引用本文： 林敏杰, 張英為, 陳露露, 劉小琴, 王艷泓, 邱玉英. 肺纖維化合并肺氣腫與特發性肺纖維化臨床特點的比較. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(6): 548-553. doi: 10.7507/1671-6205.201911017 復制
肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）是一種不同于肺纖維化和肺氣腫的綜合征，由 Cottin 等[1]于 2005 年首次提出，肺部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）表現為上肺的肺氣腫以及下肺的肺纖維化，肺功能特征為第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）和肺總量（total lung capacity，TLC）基本正常，而一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）往往表現為顯著下降。特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）為原因不明、出現在成人、局限于肺、進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[2-3]。CPFE 作為一種疾病實體被提出后，對其臨床特點、診斷、預后等的研究日益增多，但仍未形成共識，其與 IPF 在臨床特點上存在諸多差異[4]，臨床醫生在診斷 IPF 時容易忽視肺氣腫的存在，導致誤診。本研究回顧性分析了南京鼓樓醫院 2014 年 6 月至 2018 年 7 月的 CPFE 患者以及同期的 IPF 患者，探討兩種疾病的差異，以期提高臨床醫師對 CPFE 的診療水平。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
回顧性分析南京鼓樓醫院 2014 年 6 月至 2018 年 7 月住院診斷為 CPFE 的患者 47 例（CPFE 組），均為男性，<60 歲 7 例，60～75 歲 35 例，>75 歲 5 例。選取同期住院診斷為 IPF 的患者 36 例作為對照組（IPF 組），其中男 34 例（94.5%），女 2 例（5.5%），<60 歲 2 例，60～75 歲 28 例，>75 歲 6 例。兩組性別年齡均未見差異，具有可比性。
診斷及排除標準：CPFE 組納入標準參照 Cottin 等[1]的 CPFE 診斷標準，需符合以下四條：① 存在與正常組織分界清楚的透亮區，氣腫壁<1 mm 或不存在壁，伴或不伴有上肺直徑>1 cm 的肺大皰；② 兩下肺和胸膜下為主的纖維化病灶，伴或不伴牽拉性支氣管擴張；③ 磨玻璃區域和肺實變區域較少；④ 除外具有結締組織病相關性間質性肺疾病、藥物性肺病、塵肺、結節病、外源性過敏性肺炎、壞死性肉芽腫性血管炎、肺泡蛋白沉積癥、肺出血– 腎炎綜合征、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、淋巴管血管平滑肌瘤病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞型肺炎。IPF 的診斷標準參照 2011 年美國胸科協會的 IPF 診斷標準[5]，具體如下：① 排除其他已知病因的間質性肺疾病；② 非肺活檢患者，HRCT 呈 UIP 型表現；③ 肺活檢患者，HRCT 和肺活檢病理類型符合特定 UIP 型組合。肺 HRCT 呈典型的 UIP，又有符合 CFPE 的特征時，當肺氣腫的面積在上肺區域大于 25% 時，則診斷為 CPFE，否則診斷為 IPF[6]。典型的 IPF 影像學表現包括雙下肺基底部分布為主、存在異常網格影以及伴或不伴有牽拉性支氣管擴張的蜂窩樣改變。
排除標準：嚴重呼吸衰竭或合并氣胸、大量胸腔積液及嚴重心、肝、腎疾病，重復入院，基本資料缺失過多或肺功能資料不全。
1.2 方法
采集兩組患者的住院病歷資料，統計人口學特征、肺功能、心臟彩超、血氣分析資料。肺功能主要采集指標：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC 占預計值百分比（FVC%pred）、FEV1、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）、FEV1/FVC 比值占預計值百分比（FEV1/FVC%pred）、肺活量（vital capacity，VC）、VC 占預計值百分比（VC%pred）、殘氣量（residual volume，RV）占預計值百分比（RV%pred）、RV 與 TLC 比值占預計值的百分比（RV/TLC%pred）、DLCO 占預計值百分比（DLCO%pred）、DLCO 與肺泡通氣量（alveolar ventilation volume，VA）比值占預計值百分比（DLCO/VA%pred）。血氣分析結果采用患者入院時初次測定的血氣分析指標。肺動脈壓力通過超聲心動圖無創測量。
所有患者隨訪至 2019 年 8 月7 日，生存時間為患者確診至死亡或截止時間，確診時間定為零點，截尾時間包括死亡、失訪以及隨訪結束后患者仍然存活。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗。非正態資料或樣本量過小的正態資料，組間比較使用秩和檢驗，其中非正態資料使用四分位數法表示。計數資料采用 χ2 檢驗，檢驗標準為 α=0.05。生存時間采用 Kaplan-Meier 法。
2 結果
2.1 人口學和臨床特征
CPFE 吸煙比例多于 IPF 組（P<0.001），CPFE 組出現呼吸困難癥狀的頻率少于 IPF 組（P=0.035），兩組入院動脈血氧分壓和肺動脈壓差異無統計學意義，詳見表 1。
表1
CPFE 組與 IPF 組人口學及臨床特征比較［例（%）/（
）］
2.2 肺功能比較
CPFE 組的 FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred 和 VC% 高于 IPF 組（P<0.05），IPF 組的 FEV1/FVC%pred 高于 CPFE 組（P<0.05），余項差異均無統計學意義，具體見表 2。
表2
CPFE 組和 IPF 組肺功能比較（
）
2.3 肺功能年變化的比較
將存在肺功能隨訪數據的患者進行統計，其中 CPFE 組 14 例，IPF 組 7 例，考慮到該部分患者樣本量較小，將肺功能年變化值進行秩和分析。CPFE 組的 DLCO/VA%pred 年下降速度快于 IPF 組（P=0.03）；CPFE 組的 RV/TLC%pred 逐年上升，IPF 組的逐年下降（P=0.009）；CPFE 的 RV%pred 逐年上升，而 IPF 組則逐年下降（P=0.014）；余項差異均無統計學意義。詳見表 3 和圖 1a、b。
圖1
兩組 DLCO/VA%pred 年變化和生存曲線比較
a. CPFE 組 DLCO/VA%pred 年變化折線圖；b. IPF 組 DLCO/VA%pred 年變化折線圖；c. 兩組生存曲線比較
表3
CPFE 組和 IPF 組肺功能年變化比較［中位數（四分位數間距）］
2.4 實驗室檢查的比較
CPFE 組細胞角蛋白 19 片段于高于 IPF 組（P=0.014），而兩組間癌胚抗原和神經元特異性烯醇化酶未見統計學差異，詳見表 4。
表4
CPFE 組和 IPF 組實驗室檢查比較［（
）/中位數（四分位數間距）］
2.5 預后
截至 2019 年 8 月 7 日，CPFE 平均隨訪時間為（31.5±15.1）個月，IPF 平均隨訪時間為（23.8±13.2）個月。CPFE 組死亡 11 例，IPF 死亡 7 例，總失訪 24 例，CPFE 組 1 年生存率為 87.9%，3 年生存率為 73.8%，IPF 組 1 年生存率為 84.1%，3 年生存率為 65.8%，對兩組生存時間進行 Log-Rank 分析后無明顯差異（P=0.95），見圖 1c。
3 討論
CPFE 是否作為一種疾病實體尚存在一定爭議，2005 年，Cottin 等[1]首次提出 CPFE 作為一種疾病實體，其定義為影像學上表現為上肺中央型或周圍型的肺氣腫和下肺的肺纖維化。而 Ryerson 等[7]認為 CPFE 為 IPF 的一種表型。事實上 CPFE 和 IPF 的臨床特點存在諸多差異，越來越多的學者意識到 CPFE 作為一種疾病實體，有別于肺氣腫或肺纖維化。其中 IPF 的發病率為（14～42.7）/100000，CPFE 目前尚未有確切的流行病學數據，但在 IPF 患者中，有 8%～51% 最終被診斷為 CPFE[8]。
吸煙是肺氣腫和 IPF 共同的危險因素，且幾乎所有的 CPFE 患者都有吸煙史[9-10]，在 IPF 患者中其吸煙比例在 41%～83%[11]，研究發現吸煙的 CPFE 患者的肺氣腫和肺纖維化的發生發展過程中，其 DNA 在表觀遺傳學層面均發生了大量甲基化。此外，氧化應激所造成的細胞損傷和凋亡促進了肺氣腫的發生發展，同時會導致肺纖維細胞損傷從而激活肺成纖維細胞并使肺肌成纖維細胞在細胞外基質沉積最終發現肺纖維化，而 IPF 在肺纖維化的發生過程中與 CPFE 相似[12]。本研究中 CPFE 組吸煙人群比例較 IPF 組高，且存在統計學差異（89.4% 比 50.0%，P<0.001），考慮患者更高吸煙比例使肺氣腫出現的比例更高，從而更易發生 CPFE。
臨床癥狀方面，咳嗽和呼吸困難是 CPFE 的最主要癥狀，此外，咳痰、胸痛、乏力等癥狀也常常出現[1, 13]，查體上 87% 的患者存在肺基底部的爆裂音，43% 存在杵狀指[1]。在本研究中，咳嗽、咳痰、胸痛、爆裂音、杵狀指的發生率在 CPFE 和 IPF 之間未觀察到顯著性差異，但 IPF 患者的呼吸困難癥狀較 CPFE 患者更加頻繁，且存在顯著性差異，考慮與兩組之間肺纖維化面積存在差異，肺氣腫緩和了一部分肺纖維化對通氣功能的影響有關。
肺功能方面，在 CPFE 的患者中，肺纖維化和肺氣腫同時存在，肺纖維化往往產生限制性通氣功能障礙，但肺氣腫會使殘氣量增加，因此與容積相關的肺功能指標往往得以保留。而肺氣腫常存在小氣道塌陷，因此 IPF 的 FEV1/FVC%pred 一般較 CPFE 高。存在一定肺氣腫表現的 IPF 的患者不足以診斷 CPFE 時，其通氣功能可下降，可表現為混合型通氣功能障礙[14]。此外，CPFE 的 DLCO%pred 往往會出現更為顯著的下降[8]。?iftci 等[15]將 77 例 CPFE 和 33 例 IPF 的肺功能進行對照研究時發現，CPFE 組的 FVC、VC 和 VC%pred 較 IPF 組高，而 FEV1/FVC%pred 較低，差異均有統計學意義。Ryerson 等[7]分析 29 例 CPFE 和 336 例 IPF 的資料發現，兩者的 DLCO%pred 之間存在差異，CPFE 患者較 IPF 患者有著更低的 DLCO%pred。本研究發現 CPFE 組的 FVC、FVC%pred、FEV1、FVC1%pred、VC 和 VC%pred 高于 IPF 組，IPF 組的 FEV1/FVC%pred 高于 CPFE 組，與 ?iftci 等[15]的研究相符。本研究中兩組 DLCO%pred 未見顯著性差異，但 CPFE 組的 DLCO/VA%pred 年下降速度顯著快于 IPF 組，CPFE 組的 RV/TLC%pred 逐年上升，IPF 組的逐年下降。CPFE 的 RV%pred 逐年上升，而 IPF 組則逐年下降。DLCO%pred 未見顯著性差異考慮與入組患者均為初診患者，病程較短，DLCO%pred 區別尚未出現有關，因此 DLCO/VA%pred 的下降速度可能可以作為監測 CPFE 患者早期肺功能受損的敏感指標進行進一步的研究。
1988 年 Pecchio 等[16]報道了細胞角蛋白 19 片段的升高對于肺癌具有重要的診斷價值。細胞角蛋白是細胞體的中間絲，根據其分子量和雙向二維電泳中等電點的不同，可分為 20 種不同類型。其中細胞角蛋白 19 片段是一種酸性蛋白，分子量約為 40～69 kD，主要存在于肺癌、食管癌等上皮起源腫瘤細胞的胞漿中[17-18]。對于肺癌，常用的檢測方法為電化學發光法和 ELISA 法，其檢測閾值為 3.3 ng/mL 時，電化學發光法其敏感性和特異性分別為 83.6% 和 76.8%，ELISA 法的敏感性和特異性分別為 27.1% 和 97.8%[19]。本研究者中 CPFE 的細胞角蛋白 19 片段較 IPF 高，這種差異在剔除了兩組懷疑或確診合并肺癌的患者后依然存在（P=0.044）。因此細胞角蛋白 19 可能可以作為鑒別診斷 CPFE 和 IPF 的一項參考指標，但仍需進一步研究。
CPFE 患者初診時肺動脈壓力往往正常或輕度升高，在疾病發展過程中顯著增高。?iftci 等[15]的研究中 CPFE 和 IPF 患者的平均動脈壓分別為（62.31±25.50） 和（41.96±15.56） mm Hg，兩者之間存在統計學差異。Sugino 等[6]發現診斷之初，CPFE 組的肺功能壓（30.8±10.7） mm Hg，IPF 組的肺動脈壓為（30.9±8.8） mm Hg，兩者的肺動脈壓沒有統計學差異，但 12 個月后 CPFE 組的肺動脈壓改變量為（11.3±11.8） mm Hg，IPF 組為（2.4±6.9） mm Hg，CPFE 肺動脈壓的年升高程度顯著高于 IPF 組（P<0.001）。本研究中 CPFE 和 IPF 患者的肺動脈壓未見顯著性差異。考慮本研究主要為初診患者，診斷初的肺動脈壓相對偏低，后期病程發展中兩組的肺動脈壓可能會出現統計學差異。
預后方面，CPFE 的預后較差，其中位生存期為 2.1～8.5 年[20]。但到目前為止，CPFE 與 IPF 的預后是否存在差異尚存在爭議。Ryerson 等[7]發現 CPFE 的中位生存期為 2.8 年（95%CI 1.3～5.0 年），IPF 的中位生存率也為 2.8 年（95%CI 2.5～3.6 年），兩組生存期未見統計學差異（P>0.05）。?iftci 等[15]發現 CPFE 的中位生存期為（17.68±12.30）個月，IPF 的中位生存期為（24.88±16.97）個月，兩組的生存期也未見統計學差異（P>0.05）。Kohashi 等[21]分析 8 例 CPFE 和 39 例 IPF 患者后發現，與 IPF 相比，CPFE 患者的中位生存期顯著縮短，IPF 組與 CPFE 組的中位生存期分別為 1734 和 2229 d（P=0.007）。Zhang 等[22]分析 87 例 CPFE 和 105 例 IPF 患者后發現，CPFE 和 IPF 患者的 5 年生存率分別為 43.42% 和 65.56%，兩者之間存在統計學差異（P<0.05）。本研究 CPFE 組 1 年生存率為 87.9%，3 年生存率為 73.8%，IPF 組 1 年生存率為 84.1%，3 年生存率為 65.8%，兩組生存期比較，差異無統計學意義（P>0.05）。導致以上情況的原因可能與各研究的入組標準存在差異，組間混雜了其他類型的間質性肺疾病，部分研究樣本量較小以及部分患者出現并發癥有關，未來需要擴大樣本量并控制偏倚后行進一步研究。
總之，與 IPF 組相比，CPFE 組患者的吸煙比例更多，呼吸困難比例相對較低，肺容積偏于正常，DLCO/VA%pred 年下降速度更快，細胞角蛋白 19 片段較高，疾病發展過程中更容易發生肺動脈高壓，兩組預后無顯著性差異。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）是一種不同于肺纖維化和肺氣腫的綜合征，由 Cottin 等[1]于 2005 年首次提出，肺部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）表現為上肺的肺氣腫以及下肺的肺纖維化，肺功能特征為第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）和肺總量（total lung capacity，TLC）基本正常，而一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）往往表現為顯著下降。特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）為原因不明、出現在成人、局限于肺、進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[2-3]。CPFE 作為一種疾病實體被提出后，對其臨床特點、診斷、預后等的研究日益增多，但仍未形成共識，其與 IPF 在臨床特點上存在諸多差異[4]，臨床醫生在診斷 IPF 時容易忽視肺氣腫的存在，導致誤診。本研究回顧性分析了南京鼓樓醫院 2014 年 6 月至 2018 年 7 月的 CPFE 患者以及同期的 IPF 患者，探討兩種疾病的差異，以期提高臨床醫師對 CPFE 的診療水平。
1 資料和方法
1.1 臨床資料
回顧性分析南京鼓樓醫院 2014 年 6 月至 2018 年 7 月住院診斷為 CPFE 的患者 47 例（CPFE 組），均為男性，<60 歲 7 例，60～75 歲 35 例，>75 歲 5 例。選取同期住院診斷為 IPF 的患者 36 例作為對照組（IPF 組），其中男 34 例（94.5%），女 2 例（5.5%），<60 歲 2 例，60～75 歲 28 例，>75 歲 6 例。兩組性別年齡均未見差異，具有可比性。
診斷及排除標準：CPFE 組納入標準參照 Cottin 等[1]的 CPFE 診斷標準，需符合以下四條：① 存在與正常組織分界清楚的透亮區，氣腫壁<1 mm 或不存在壁，伴或不伴有上肺直徑>1 cm 的肺大皰；② 兩下肺和胸膜下為主的纖維化病灶，伴或不伴牽拉性支氣管擴張；③ 磨玻璃區域和肺實變區域較少；④ 除外具有結締組織病相關性間質性肺疾病、藥物性肺病、塵肺、結節病、外源性過敏性肺炎、壞死性肉芽腫性血管炎、肺泡蛋白沉積癥、肺出血– 腎炎綜合征、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、淋巴管血管平滑肌瘤病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、慢性嗜酸性粒細胞型肺炎。IPF 的診斷標準參照 2011 年美國胸科協會的 IPF 診斷標準[5]，具體如下：① 排除其他已知病因的間質性肺疾病；② 非肺活檢患者，HRCT 呈 UIP 型表現；③ 肺活檢患者，HRCT 和肺活檢病理類型符合特定 UIP 型組合。肺 HRCT 呈典型的 UIP，又有符合 CFPE 的特征時，當肺氣腫的面積在上肺區域大于 25% 時，則診斷為 CPFE，否則診斷為 IPF[6]。典型的 IPF 影像學表現包括雙下肺基底部分布為主、存在異常網格影以及伴或不伴有牽拉性支氣管擴張的蜂窩樣改變。
排除標準：嚴重呼吸衰竭或合并氣胸、大量胸腔積液及嚴重心、肝、腎疾病，重復入院，基本資料缺失過多或肺功能資料不全。
1.2 方法
采集兩組患者的住院病歷資料，統計人口學特征、肺功能、心臟彩超、血氣分析資料。肺功能主要采集指標：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC 占預計值百分比（FVC%pred）、FEV1、FEV1占預計值百分比（FEV1%pred）、FEV1/FVC 比值占預計值百分比（FEV1/FVC%pred）、肺活量（vital capacity，VC）、VC 占預計值百分比（VC%pred）、殘氣量（residual volume，RV）占預計值百分比（RV%pred）、RV 與 TLC 比值占預計值的百分比（RV/TLC%pred）、DLCO 占預計值百分比（DLCO%pred）、DLCO 與肺泡通氣量（alveolar ventilation volume，VA）比值占預計值百分比（DLCO/VA%pred）。血氣分析結果采用患者入院時初次測定的血氣分析指標。肺動脈壓力通過超聲心動圖無創測量。
所有患者隨訪至 2019 年 8 月7 日，生存時間為患者確診至死亡或截止時間，確診時間定為零點，截尾時間包括死亡、失訪以及隨訪結束后患者仍然存活。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗。非正態資料或樣本量過小的正態資料，組間比較使用秩和檢驗，其中非正態資料使用四分位數法表示。計數資料采用 χ2 檢驗，檢驗標準為 α=0.05。生存時間采用 Kaplan-Meier 法。
2 結果
2.1 人口學和臨床特征
CPFE 吸煙比例多于 IPF 組（P<0.001），CPFE 組出現呼吸困難癥狀的頻率少于 IPF 組（P=0.035），兩組入院動脈血氧分壓和肺動脈壓差異無統計學意義，詳見表 1。
表1
CPFE 組與 IPF 組人口學及臨床特征比較［例（%）/（）］
2.2 肺功能比較
CPFE 組的 FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred 和 VC% 高于 IPF 組（P<0.05），IPF 組的 FEV1/FVC%pred 高于 CPFE 組（P<0.05），余項差異均無統計學意義，具體見表 2。
表2
CPFE 組和 IPF 組肺功能比較（）
2.3 肺功能年變化的比較
將存在肺功能隨訪數據的患者進行統計，其中 CPFE 組 14 例，IPF 組 7 例，考慮到該部分患者樣本量較小，將肺功能年變化值進行秩和分析。CPFE 組的 DLCO/VA%pred 年下降速度快于 IPF 組（P=0.03）；CPFE 組的 RV/TLC%pred 逐年上升，IPF 組的逐年下降（P=0.009）；CPFE 的 RV%pred 逐年上升，而 IPF 組則逐年下降（P=0.014）；余項差異均無統計學意義。詳見表 3 和圖 1a、b。
圖1
兩組 DLCO/VA%pred 年變化和生存曲線比較
a. CPFE 組 DLCO/VA%pred 年變化折線圖；b. IPF 組 DLCO/VA%pred 年變化折線圖；c. 兩組生存曲線比較
表3
CPFE 組和 IPF 組肺功能年變化比較［中位數（四分位數間距）］
2.4 實驗室檢查的比較
CPFE 組細胞角蛋白 19 片段于高于 IPF 組（P=0.014），而兩組間癌胚抗原和神經元特異性烯醇化酶未見統計學差異，詳見表 4。
表4
CPFE 組和 IPF 組實驗室檢查比較［（）/中位數（四分位數間距）］
2.5 預后
截至 2019 年 8 月 7 日，CPFE 平均隨訪時間為（31.5±15.1）個月，IPF 平均隨訪時間為（23.8±13.2）個月。CPFE 組死亡 11 例，IPF 死亡 7 例，總失訪 24 例，CPFE 組 1 年生存率為 87.9%，3 年生存率為 73.8%，IPF 組 1 年生存率為 84.1%，3 年生存率為 65.8%，對兩組生存時間進行 Log-Rank 分析后無明顯差異（P=0.95），見圖 1c。
3 討論
CPFE 是否作為一種疾病實體尚存在一定爭議，2005 年，Cottin 等[1]首次提出 CPFE 作為一種疾病實體，其定義為影像學上表現為上肺中央型或周圍型的肺氣腫和下肺的肺纖維化。而 Ryerson 等[7]認為 CPFE 為 IPF 的一種表型。事實上 CPFE 和 IPF 的臨床特點存在諸多差異，越來越多的學者意識到 CPFE 作為一種疾病實體，有別于肺氣腫或肺纖維化。其中 IPF 的發病率為（14～42.7）/100000，CPFE 目前尚未有確切的流行病學數據，但在 IPF 患者中，有 8%～51% 最終被診斷為 CPFE[8]。
吸煙是肺氣腫和 IPF 共同的危險因素，且幾乎所有的 CPFE 患者都有吸煙史[9-10]，在 IPF 患者中其吸煙比例在 41%～83%[11]，研究發現吸煙的 CPFE 患者的肺氣腫和肺纖維化的發生發展過程中，其 DNA 在表觀遺傳學層面均發生了大量甲基化。此外，氧化應激所造成的細胞損傷和凋亡促進了肺氣腫的發生發展，同時會導致肺纖維細胞損傷從而激活肺成纖維細胞并使肺肌成纖維細胞在細胞外基質沉積最終發現肺纖維化，而 IPF 在肺纖維化的發生過程中與 CPFE 相似[12]。本研究中 CPFE 組吸煙人群比例較 IPF 組高，且存在統計學差異（89.4% 比 50.0%，P<0.001），考慮患者更高吸煙比例使肺氣腫出現的比例更高，從而更易發生 CPFE。
臨床癥狀方面，咳嗽和呼吸困難是 CPFE 的最主要癥狀，此外，咳痰、胸痛、乏力等癥狀也常常出現[1, 13]，查體上 87% 的患者存在肺基底部的爆裂音，43% 存在杵狀指[1]。在本研究中，咳嗽、咳痰、胸痛、爆裂音、杵狀指的發生率在 CPFE 和 IPF 之間未觀察到顯著性差異，但 IPF 患者的呼吸困難癥狀較 CPFE 患者更加頻繁，且存在顯著性差異，考慮與兩組之間肺纖維化面積存在差異，肺氣腫緩和了一部分肺纖維化對通氣功能的影響有關。
肺功能方面，在 CPFE 的患者中，肺纖維化和肺氣腫同時存在，肺纖維化往往產生限制性通氣功能障礙，但肺氣腫會使殘氣量增加，因此與容積相關的肺功能指標往往得以保留。而肺氣腫常存在小氣道塌陷，因此 IPF 的 FEV1/FVC%pred 一般較 CPFE 高。存在一定肺氣腫表現的 IPF 的患者不足以診斷 CPFE 時，其通氣功能可下降，可表現為混合型通氣功能障礙[14]。此外，CPFE 的 DLCO%pred 往往會出現更為顯著的下降[8]。?iftci 等[15]將 77 例 CPFE 和 33 例 IPF 的肺功能進行對照研究時發現，CPFE 組的 FVC、VC 和 VC%pred 較 IPF 組高，而 FEV1/FVC%pred 較低，差異均有統計學意義。Ryerson 等[7]分析 29 例 CPFE 和 336 例 IPF 的資料發現，兩者的 DLCO%pred 之間存在差異，CPFE 患者較 IPF 患者有著更低的 DLCO%pred。本研究發現 CPFE 組的 FVC、FVC%pred、FEV1、FVC1%pred、VC 和 VC%pred 高于 IPF 組，IPF 組的 FEV1/FVC%pred 高于 CPFE 組，與 ?iftci 等[15]的研究相符。本研究中兩組 DLCO%pred 未見顯著性差異，但 CPFE 組的 DLCO/VA%pred 年下降速度顯著快于 IPF 組，CPFE 組的 RV/TLC%pred 逐年上升，IPF 組的逐年下降。CPFE 的 RV%pred 逐年上升，而 IPF 組則逐年下降。DLCO%pred 未見顯著性差異考慮與入組患者均為初診患者，病程較短，DLCO%pred 區別尚未出現有關，因此 DLCO/VA%pred 的下降速度可能可以作為監測 CPFE 患者早期肺功能受損的敏感指標進行進一步的研究。
1988 年 Pecchio 等[16]報道了細胞角蛋白 19 片段的升高對于肺癌具有重要的診斷價值。細胞角蛋白是細胞體的中間絲，根據其分子量和雙向二維電泳中等電點的不同，可分為 20 種不同類型。其中細胞角蛋白 19 片段是一種酸性蛋白，分子量約為 40～69 kD，主要存在于肺癌、食管癌等上皮起源腫瘤細胞的胞漿中[17-18]。對于肺癌，常用的檢測方法為電化學發光法和 ELISA 法，其檢測閾值為 3.3 ng/mL 時，電化學發光法其敏感性和特異性分別為 83.6% 和 76.8%，ELISA 法的敏感性和特異性分別為 27.1% 和 97.8%[19]。本研究者中 CPFE 的細胞角蛋白 19 片段較 IPF 高，這種差異在剔除了兩組懷疑或確診合并肺癌的患者后依然存在（P=0.044）。因此細胞角蛋白 19 可能可以作為鑒別診斷 CPFE 和 IPF 的一項參考指標，但仍需進一步研究。
CPFE 患者初診時肺動脈壓力往往正常或輕度升高，在疾病發展過程中顯著增高。?iftci 等[15]的研究中 CPFE 和 IPF 患者的平均動脈壓分別為（62.31±25.50） 和（41.96±15.56） mm Hg，兩者之間存在統計學差異。Sugino 等[6]發現診斷之初，CPFE 組的肺功能壓（30.8±10.7） mm Hg，IPF 組的肺動脈壓為（30.9±8.8） mm Hg，兩者的肺動脈壓沒有統計學差異，但 12 個月后 CPFE 組的肺動脈壓改變量為（11.3±11.8） mm Hg，IPF 組為（2.4±6.9） mm Hg，CPFE 肺動脈壓的年升高程度顯著高于 IPF 組（P<0.001）。本研究中 CPFE 和 IPF 患者的肺動脈壓未見顯著性差異。考慮本研究主要為初診患者，診斷初的肺動脈壓相對偏低，后期病程發展中兩組的肺動脈壓可能會出現統計學差異。
預后方面，CPFE 的預后較差，其中位生存期為 2.1～8.5 年[20]。但到目前為止，CPFE 與 IPF 的預后是否存在差異尚存在爭議。Ryerson 等[7]發現 CPFE 的中位生存期為 2.8 年（95%CI 1.3～5.0 年），IPF 的中位生存率也為 2.8 年（95%CI 2.5～3.6 年），兩組生存期未見統計學差異（P>0.05）。?iftci 等[15]發現 CPFE 的中位生存期為（17.68±12.30）個月，IPF 的中位生存期為（24.88±16.97）個月，兩組的生存期也未見統計學差異（P>0.05）。Kohashi 等[21]分析 8 例 CPFE 和 39 例 IPF 患者后發現，與 IPF 相比，CPFE 患者的中位生存期顯著縮短，IPF 組與 CPFE 組的中位生存期分別為 1734 和 2229 d（P=0.007）。Zhang 等[22]分析 87 例 CPFE 和 105 例 IPF 患者后發現，CPFE 和 IPF 患者的 5 年生存率分別為 43.42% 和 65.56%，兩者之間存在統計學差異（P<0.05）。本研究 CPFE 組 1 年生存率為 87.9%，3 年生存率為 73.8%，IPF 組 1 年生存率為 84.1%，3 年生存率為 65.8%，兩組生存期比較，差異無統計學意義（P>0.05）。導致以上情況的原因可能與各研究的入組標準存在差異，組間混雜了其他類型的間質性肺疾病，部分研究樣本量較小以及部分患者出現并發癥有關，未來需要擴大樣本量并控制偏倚后行進一步研究。
總之，與 IPF 組相比，CPFE 組患者的吸煙比例更多，呼吸困難比例相對較低，肺容積偏于正常，DLCO/VA%pred 年下降速度更快，細胞角蛋白 19 片段較高，疾病發展過程中更容易發生肺動脈高壓，兩組預后無顯著性差異。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
