引用本文： 王長征. 2019GINA 更新：輕度哮喘治療的重要改變. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(6): 509-510. doi: 10.7507/1671-6205.201909060 復制
2019GINA 更新版已經發布，雖然這次只是一次版本更新，不是版本修訂的大改變，但是這次更新對哮喘階梯治療方案中間歇性哮喘和輕度哮喘的第一、二級治療做出了重要的修改。大家都知道，在過去的 GINA 推薦的階梯治療方案中，針對輕度哮喘的第二級治療，推薦優先使用低劑量吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）維持治療。緩解藥物則是按需使用短效 β2 激動劑（short-acting β2 agonist，SABA）。這種治療方案在過去 10 多年里都沒有大的改變。
2019GINA 的更新將這長期不變的方案進行了修改。新的推薦是在保留以前優先使用低劑量 ICS 的同時，增加了低劑量 ICS+福莫特羅的按需使用，并將其同樣列入優先選擇。在緩解藥物的使用上，將使用 SABA 改為優先使用低劑量 ICS+福莫特羅，SABA 列入次選。
在過去間隙性哮喘的第一級治療中，沒有優先選擇的控制藥物。ICS 只是作為可以考慮的次選推薦。對此，2019GINA 也做了更新，將優先選擇按需使用低劑量 ICS+福莫特羅作為控制藥物使用。次選方案是，如果要使用 SABA 時，應該同時吸入低劑量 ICS。緩解藥物也從過去使用 SABA 改為優先使用低劑量 ICS+福莫特羅使用。按需使用 SABA 變為次選方案。
2019GINA 更新輕度哮喘和間歇性哮喘治療方案的依據是什么？過去對 GINA 第一、二級治療方案合理性的研究很少。重要原因之一是招募輕度和間隙性哮喘參加臨床研究很困難。此外，解決輕度哮喘治療問題的迫切性也不是那么重要。2018 年和 2019 年在新英格蘭醫學雜志陸續發表 SYGMA 1、SYGMA 2 和 Novel START 等 3 項針對輕度哮喘治療的研究結果[1-3]，增加了對輕度哮喘治療的認識，為 2019GINA 的哮喘階梯治療方案修訂提供了重要的循證醫學證據。
“信必可按需使用治療輕度哮喘（Symbicort Given as Needed in Mild Asthma）1 和 2”的研究被簡稱為“SYGMA 1”和“SYGMA 2”[1-2]。在 SYGMA 1 研究中，采用隨機雙盲的方法。研究目的是，比較福莫特羅/布地奈德按需使用，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用和 SABA 按需使用三種治療方法對哮喘控制的作用。主要觀察指標是患者使用電子日記記錄的哮喘控制情況。結果顯示，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組的哮喘控制率顯著優于其他兩組。次要指標中的哮喘急性加重率比較結果顯示，福莫特羅/布地奈德按需使用和布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組沒有顯著差別，而且兩組均顯著優于 SABA 組。
在 SYGMA 2 研究中，試驗分組和研究對象都與 SYGMA 1 相同。主要終點指標改為哮喘急性加重率。結果顯示，福莫特羅/布地奈德按需使用組不劣效于布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組。而且，兩組都優于 SABA 治療組。但是，次要指標中的哮喘癥狀評分比較結果顯示，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組顯著優于其他兩組。
這兩項研究的一個重要結論是，低劑量 ICS+福莫特羅按需使用與低劑量 ICS 維持治療，對減少哮喘急性加重沒有顯著差異，都優于單獨使用 SABA。
2019 年發表的 Novel START 研究，采用了隨機、開放標簽、平行對照的方法[3]。同樣采用福莫特羅/布地奈德按需使用，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用和 SABA 按需使用三種治療方法，比較對年急性加重率等指標的作用差別。結果顯示，福莫特羅/布地奈德組的年急性加重率顯著低于 SABA 組，與布地奈德組無顯著差異。但是，福莫特羅/布地奈德組的嚴重急性加重次數顯著低于 SABA 組（9 比 23；RR∶0.40；95% CI，0.18～0.86）和布地奈德加 SABA 按需使用組（9 比 21；RR∶0.44；95% CI，0.20～0.96）。
這項研究再次證明，低劑量 ICS+福莫特羅按需使用與低劑量 ICS 維持治療對哮喘急性加重的作用沒有顯著差異，并且對降低嚴重的急性加重甚至比低劑量 ICS 維持治療更好。當然這項研究為非盲法研究，而且嚴重急性加重患者的總例數很少。其結果的可靠性仍存質疑。不過，正是這些研究，為 GINA 對輕度哮喘治療方案的修訂提供了重要的依據。
實際上，對 GINA 第二級治療方案的修訂還基于其他的考慮。許多調查都發現，輕度哮喘使用 ICS 維持治療的依從性很差，往往將 SABA 作為主要的治療藥物。不少患者也都誤認為 SABA 比 ICS 效果好，因而長期單獨使用 SABA。哮喘專科醫師都知道長期單獨使用 SABA 的危害性，會增加嚴重急性加重風險，甚至導致致命的急性加重。然而，過去的 GINA 方案的確給輕度患者提供了長期單獨使用 SABA 的“機會”。因此，在 2019GINA 更新版中，特別強調對所有哮喘患者都不推薦在沒有使用 ICS 的情況下僅僅單獨使用 SABA 治療哮喘，從而杜絕了過去方案中留下的單獨使用 SABA 的“機會”。
2019 版 GINA 對間隙性哮喘的第一級治療方案也進行了修改。但這個修改并沒有直接的循證醫學證據，而是引用了在輕度哮喘研究中得到的研究證據和經驗。推薦優先選擇低劑量 ICS+福莫特羅按需使用，將控制和緩解治療合二為一。其宗旨同樣是減少單獨使用 SABA。
2019GINA 的治療方案修改是對輕度和間隙性哮喘治療的重要改變。首先，這種改變是否完全合理也還需要更多的臨床實踐來檢驗，尤其是目前 GINA 治療方案中仍沒有哮喘炎癥表型治療的差異性選擇。因為最近的研究顯示，氣道內非嗜酸性粒細胞性炎癥的輕度患者似乎并不能從使用 ICS 治療中獲益[4]。其次，輕度和間隙性哮喘使用低劑量 ICS+福莫特羅按需使用治療，還應該寫入藥品的使用說明書，從而避免超說明書使用的尷尬。
此外，更新的治療法方案也將增加部分患者的經濟負擔。對經濟不發達地區，不能獲得 ICS+福莫特羅或不能承受其經濟負擔的患者，仍可以采用按需使用 SABA+低劑量 ICS 維持治療的方法，獲得與低劑量 ICS+福莫特羅按需使用相同的療效。
最后，在推廣輕度患者按需使用低劑量 ICS+福莫特羅時，許多呼吸專科醫師還有一種擔憂，那就是在臨床實踐中需要特別注意，避免濫用按需使用的原則。哮喘是一種癥狀多變的疾病，病情的嚴重程度也經常都可能轉變。許多患者并不能準確的判斷自己病情的嚴重程度。推薦 ICS+福莫特羅按需使用，將有可能影響那些需要維持規范治療患者用藥的依從性，從而最終影響哮喘的控制，這應該值得重視。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
2019GINA 更新版已經發布，雖然這次只是一次版本更新，不是版本修訂的大改變，但是這次更新對哮喘階梯治療方案中間歇性哮喘和輕度哮喘的第一、二級治療做出了重要的修改。大家都知道，在過去的 GINA 推薦的階梯治療方案中，針對輕度哮喘的第二級治療，推薦優先使用低劑量吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）維持治療。緩解藥物則是按需使用短效 β2 激動劑（short-acting β2 agonist，SABA）。這種治療方案在過去 10 多年里都沒有大的改變。
2019GINA 的更新將這長期不變的方案進行了修改。新的推薦是在保留以前優先使用低劑量 ICS 的同時，增加了低劑量 ICS+福莫特羅的按需使用，并將其同樣列入優先選擇。在緩解藥物的使用上，將使用 SABA 改為優先使用低劑量 ICS+福莫特羅，SABA 列入次選。
在過去間隙性哮喘的第一級治療中，沒有優先選擇的控制藥物。ICS 只是作為可以考慮的次選推薦。對此，2019GINA 也做了更新，將優先選擇按需使用低劑量 ICS+福莫特羅作為控制藥物使用。次選方案是，如果要使用 SABA 時，應該同時吸入低劑量 ICS。緩解藥物也從過去使用 SABA 改為優先使用低劑量 ICS+福莫特羅使用。按需使用 SABA 變為次選方案。
2019GINA 更新輕度哮喘和間歇性哮喘治療方案的依據是什么？過去對 GINA 第一、二級治療方案合理性的研究很少。重要原因之一是招募輕度和間隙性哮喘參加臨床研究很困難。此外，解決輕度哮喘治療問題的迫切性也不是那么重要。2018 年和 2019 年在新英格蘭醫學雜志陸續發表 SYGMA 1、SYGMA 2 和 Novel START 等 3 項針對輕度哮喘治療的研究結果[1-3]，增加了對輕度哮喘治療的認識，為 2019GINA 的哮喘階梯治療方案修訂提供了重要的循證醫學證據。
“信必可按需使用治療輕度哮喘（Symbicort Given as Needed in Mild Asthma）1 和 2”的研究被簡稱為“SYGMA 1”和“SYGMA 2”[1-2]。在 SYGMA 1 研究中，采用隨機雙盲的方法。研究目的是，比較福莫特羅/布地奈德按需使用，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用和 SABA 按需使用三種治療方法對哮喘控制的作用。主要觀察指標是患者使用電子日記記錄的哮喘控制情況。結果顯示，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組的哮喘控制率顯著優于其他兩組。次要指標中的哮喘急性加重率比較結果顯示，福莫特羅/布地奈德按需使用和布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組沒有顯著差別，而且兩組均顯著優于 SABA 組。
在 SYGMA 2 研究中，試驗分組和研究對象都與 SYGMA 1 相同。主要終點指標改為哮喘急性加重率。結果顯示，福莫特羅/布地奈德按需使用組不劣效于布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組。而且，兩組都優于 SABA 治療組。但是，次要指標中的哮喘癥狀評分比較結果顯示，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用組顯著優于其他兩組。
這兩項研究的一個重要結論是，低劑量 ICS+福莫特羅按需使用與低劑量 ICS 維持治療，對減少哮喘急性加重沒有顯著差異，都優于單獨使用 SABA。
2019 年發表的 Novel START 研究，采用了隨機、開放標簽、平行對照的方法[3]。同樣采用福莫特羅/布地奈德按需使用，布地奈德維持治療加 SABA 按需使用和 SABA 按需使用三種治療方法，比較對年急性加重率等指標的作用差別。結果顯示，福莫特羅/布地奈德組的年急性加重率顯著低于 SABA 組，與布地奈德組無顯著差異。但是，福莫特羅/布地奈德組的嚴重急性加重次數顯著低于 SABA 組（9 比 23；RR∶0.40；95% CI，0.18～0.86）和布地奈德加 SABA 按需使用組（9 比 21；RR∶0.44；95% CI，0.20～0.96）。
這項研究再次證明，低劑量 ICS+福莫特羅按需使用與低劑量 ICS 維持治療對哮喘急性加重的作用沒有顯著差異，并且對降低嚴重的急性加重甚至比低劑量 ICS 維持治療更好。當然這項研究為非盲法研究，而且嚴重急性加重患者的總例數很少。其結果的可靠性仍存質疑。不過，正是這些研究，為 GINA 對輕度哮喘治療方案的修訂提供了重要的依據。
實際上，對 GINA 第二級治療方案的修訂還基于其他的考慮。許多調查都發現，輕度哮喘使用 ICS 維持治療的依從性很差，往往將 SABA 作為主要的治療藥物。不少患者也都誤認為 SABA 比 ICS 效果好，因而長期單獨使用 SABA。哮喘專科醫師都知道長期單獨使用 SABA 的危害性，會增加嚴重急性加重風險，甚至導致致命的急性加重。然而，過去的 GINA 方案的確給輕度患者提供了長期單獨使用 SABA 的“機會”。因此，在 2019GINA 更新版中，特別強調對所有哮喘患者都不推薦在沒有使用 ICS 的情況下僅僅單獨使用 SABA 治療哮喘，從而杜絕了過去方案中留下的單獨使用 SABA 的“機會”。
2019 版 GINA 對間隙性哮喘的第一級治療方案也進行了修改。但這個修改并沒有直接的循證醫學證據，而是引用了在輕度哮喘研究中得到的研究證據和經驗。推薦優先選擇低劑量 ICS+福莫特羅按需使用，將控制和緩解治療合二為一。其宗旨同樣是減少單獨使用 SABA。
2019GINA 的治療方案修改是對輕度和間隙性哮喘治療的重要改變。首先，這種改變是否完全合理也還需要更多的臨床實踐來檢驗，尤其是目前 GINA 治療方案中仍沒有哮喘炎癥表型治療的差異性選擇。因為最近的研究顯示，氣道內非嗜酸性粒細胞性炎癥的輕度患者似乎并不能從使用 ICS 治療中獲益[4]。其次，輕度和間隙性哮喘使用低劑量 ICS+福莫特羅按需使用治療，還應該寫入藥品的使用說明書，從而避免超說明書使用的尷尬。
此外，更新的治療法方案也將增加部分患者的經濟負擔。對經濟不發達地區，不能獲得 ICS+福莫特羅或不能承受其經濟負擔的患者，仍可以采用按需使用 SABA+低劑量 ICS 維持治療的方法，獲得與低劑量 ICS+福莫特羅按需使用相同的療效。
最后，在推廣輕度患者按需使用低劑量 ICS+福莫特羅時，許多呼吸專科醫師還有一種擔憂，那就是在臨床實踐中需要特別注意，避免濫用按需使用的原則。哮喘是一種癥狀多變的疾病，病情的嚴重程度也經常都可能轉變。許多患者并不能準確的判斷自己病情的嚴重程度。推薦 ICS+福莫特羅按需使用，將有可能影響那些需要維持規范治療患者用藥的依從性，從而最終影響哮喘的控制，這應該值得重視。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。