引用本文: 李麗娟, 劉思危, 孫凌霄, 王一民, 劉穎梅, 王金祥, 任亞莉, 劉波, 潘建亮, 劉菲菲, 宋麗斯, 王傳, 曹彬. 成人鼻病毒肺炎臨床特征和混合感染病原學特點分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(5): 451-456. doi: 10.7507/1671-6205.201909035 復制
人類鼻病毒(rhinovirus)可導致成人社區獲得性肺炎已經成為共識,病毒感染占社區獲得性肺炎的 29%~55%,其中鼻病毒占 4.9%~30.6%,且可以導致重癥肺炎[1-5];Katsurada 等[6]研究 2617 例肺炎患者,其中病毒感染占 23.1%,而鼻病毒占 9.8%,是最常見的病毒感染類型。國內研究 20 例鼻病毒重癥社區獲得性肺炎患者中發現 60% 合并基礎疾病,發熱、咳嗽、呼吸困難是最常見的癥狀,其次是咽痛、頭痛、關節痛等癥狀;鼻病毒肺炎可以出現呼吸衰竭且大多需要機械通氣,住院病死率高達 20%,若合并細菌感染,可以出現膿毒性休克,延長入住重癥加強治療病房時間和平均住院日[7]。在造血干細胞移植術后合并鼻病毒肺炎中發現 60% 的患者合并細菌、真菌或其他病毒感染,病死率高達 38%[8]。成人鼻病毒肺炎已成為病毒性肺炎中的常見類型,但目前其臨床特征、繼發感染和預后情況研究較少,需要進一步探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為下呼吸道感染患者支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)病原學檢查標準化多中心、隨機、前瞻、對照研究(BALFinder 研究)的一部分。BALFinder 研究對象為 2016 年 8 月至 2018 年 8 月期間北京、河北、山東、天津的 26 家醫院所有住院成人患者中行 BALF 檢查的下呼吸道感染患者。本研究納入標準:① 年齡≥18 歲;② 符合 2006 年的中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南[9];③ BALF 鼻病毒核酸陽性。排除標準:① 年齡<18 歲;② 無感染癥狀;③ 上呼吸道感染;④ 醫院獲得性肺炎。免疫功能低下患者的診斷標準[10-12]:① 實體器官移植術后;② 造血干細胞或骨髓移植術后;③ 6 個月內的腫瘤化療史或粒細胞缺乏(粒細胞<500 個/μL);④ 1 個月內的腫瘤放療病史;⑤ 接受免疫抑制劑或糖皮質激素治療(口服潑尼松龍≥10 mg/d,大于 3 周,或 3 個月內有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑或英利昔單抗和依那西普等生物制劑應用史。
BALFinder 研究經過 Clinical Trials.gov 注冊(注冊號:NCT02852070),同時獲得所有患者或家屬知情同意,且通過中日友好醫院倫理委員會批準(批準文號:2016-34)。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者年齡、性別、病例號、入院日期、基礎疾病病史;臨床資料:包括癥狀學,如是否咳嗽、咳痰,胸痛、呼吸困難、呼吸衰竭、咯血,以及生命體征和肺部查體陽性發現,肺部影像學(包括胸部 X 線、CT 像),咽拭子/痰/ BALF 的病原學結果,住院原因,住院天數,住監護病房天數;治療情況:是否機械通氣、是否應用血管活性藥物、抗菌藥物應用情況、住院病死率等。分析患者合并腦血管病和意識障礙的比例,行肺炎嚴重程度評分,包括 PSI 評分和 CURB-65 評分。根據有無繼發感染分為單純鼻病毒肺炎組(未發現繼發感染的微生物學依據)和混合感染組(合并其他呼吸道病毒或細菌或真菌感染),分析兩組患者主要臨床癥狀特點、疾病嚴重程度、實驗室指標和影像學的變化、并發癥及住院病死率情況。
1.2.2 病原學檢查方法
患者均行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗檢查,BALF 置于 4 ℃ 保存,48 h 內送至中日友好醫院進行細菌、真菌和病毒核酸檢測;培養標本均按照標準操作流程進行分離、鑒定及藥敏試驗。細菌在 35 ℃、5%~10% CO2 條件下培養 24 h,真菌培養分別置于 27 ℃ 和(或)35 ℃,空氣條件下培養 5 d,根據菌落形態進行初步鑒定,隨后擴增真菌內源轉錄間隔區序列,擴增后測序,序列上網比對后將真菌鑒定到種。草綠色鏈球菌、念珠菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌認為是定植菌或污染菌。采用基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜(德國布魯克公司)分析法鑒定到種,或者采用美國 BD 公司 BACTEC9102 培養儀鑒定到種。采用上海之江生物科技公司的多重實時逆轉錄聚合酶鏈反應檢測試劑盒進行呼吸道病毒(包括鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、巨細胞病毒、偏肺病毒)、非典型病原體及肺孢子菌的病原體核酸檢測。均行外周血半乳甘露聚糖抗原(galactomannan antigen,GM)試驗(北京金山川發展有限公司)和 BALF 的 GM 試驗(美國 bio-rad 公司),以曲霉培養陽性或外周血 GM≥0.5 或 BALF 的 GM≥0.8 為侵襲性曲霉病診斷的標準[13-14]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。所有連續變量均通過正態性檢驗,符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示,兩組間比較采用 t 檢驗; 非正態分布的計量資料用 M(Q1,Q3)表示,組間比較采用秩和檢驗。分類資料以比例數表示,組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 單純鼻病毒肺炎組與混合感染組資料對比
26 家所有行 BALF 檢查的肺炎患者共 694 例,其中鼻病毒核酸陽性共 49 例,主要分布于 8 家醫院(中日友好醫院、北京潞河醫院、河北醫科大學第二醫院、山東淄博市臨淄區人民醫院、濰坊市第二人民醫院、秦皇島市第一醫院、北京市石景山醫院和石家莊市第一醫院)。13 例鼻病毒肺炎患者沒有任何基礎疾病,8 例合并慢性基礎肺疾病,6 例合并糖尿病,7 例合并腦血管病,10 例合并免疫功能低下。24 例(49.0%)為單純鼻病毒肺炎,25 例(51.0%)合并混合感染。混合感染組患者合并腦血管病和意識障礙的比例、PSI 評分、CURB-65 評分>1 分的比例、呼吸衰竭的比例和住院病死率明顯高于單純鼻病毒肺炎組(P<0.05)。結果見表 1。

2.2 鼻病毒肺炎合并混合感染的病原學特點
混合感染患者中,細菌檢出 18 株(36.7%),其他病毒 12 株(24.5%),真菌(肺孢子菌、曲霉)12 株(24.5%)。細菌感染中以腸桿菌屬和銅綠假單胞菌為主。4 例(8.2%)患者住院期間死亡,死亡患者均為混合感染。結果見表 2。

2.3 鼻病毒肺炎的發病季節分析
4~5 月份和 7~11 月份是發病高峰,占所有鼻病毒肺炎例數的 83.7%(41/49)。具體見圖 1。

2.4 死亡病例病因分析
本組患者的住院病死率為 8.2%。死亡患者均患有基礎疾病并接受了有創機械通氣,病原學為混合感染,死亡原因為呼吸衰竭或多器官功能衰竭。

3 討論
鼻病毒是小 RNA 病毒,無包膜,屬于小核糖核酸病毒科家族,包括 A、B、C 三種,多引起兒童或伴有免疫力低下的下呼吸道感染[15-16]。近年來發現鼻病毒逐漸成為成人慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要病因[17-18]。本研究表明鼻病毒肺炎還可發生于無基礎疾病的成年人(26.5%)。人鼻病毒感染范圍廣,且全年均可發病,但其感染有明顯的季節分布,每年 9 月份是發病高峰期,第二個高峰期在春末,不同的病毒流行季節不同,C 群主要在秋季流行,A 群在春季流行[7]。在本研究中 4~5 月份和 7~11 月份是發病高峰,占所有鼻病毒肺炎例數的 83.7%,與文獻報道大致相同。
病毒感染后可導致細菌感染,在有鼻病毒存在的情況下,肺炎鏈球菌對人氣管上皮細胞的粘附性較高[19]。Jennings 等[3]發現 31 例鼻病毒肺炎中合并肺炎鏈球菌高達 11 例,流感嗜血桿菌 2 例。國內研究顯示,在 41 例鼻病毒肺炎中,27 例患者為單純鼻病毒感染,10 例合并細菌感染,4 例合并其他病毒感染[20]。亦有文獻指出鼻病毒感染后合并細菌感染的比例可高達 41.9%~57.1%[21-22]。Hung 等[23]發現成人鼻病毒感染相對于兒童鼻病毒感染,更容易合并基礎疾病、混合感染和不良預后,細菌感染中以銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和鮑曼不動桿菌為主。在本研究中發現合并細菌感染的比例為 36.7%,細菌感染中以腸桿菌屬和銅綠假單胞菌為主。甲型流感病毒可導致繼發曲霉感染已為共識,Schauwvlieghe 等[24]報道在重癥甲型流感病毒感染后曲霉感染的比例為 19%,但鼻病毒感染后繼發曲霉感染報道較少,本研究進行了血清和 BALF 的 GM 試驗,結合痰或 BALF 真菌培養,發現鼻病毒合并曲霉感染的比例為 20.4%,表明鼻病毒感染后需密切警惕繼發曲霉感染。
Ivan 等[25]研究了 728 例鼻病毒呼吸道感染患者,發現鼻病毒感染患者相較于甲型流感病毒更容易合并肺炎(32.6% 比 28%,P=0.03),吸氧比例更高(33.1% 比 25.4%,P<0.001),30 天病死率高達 9.6%。Hung 等[23]發現成人鼻病毒肺炎的住院病死率為 37.5%。Wang 等[7]發現 30% 的鼻病毒重癥肺炎患者需要有創機械通氣,而住院病死率為 25%。Choi 等[26]研究了成人重癥鼻病毒和甲型流感病毒導致的肺炎,發現鼻病毒的 28 天死亡率跟甲型流感病毒無統計學差異(29.6% 比 35.3%,P=0.61),再次說明成人重癥鼻病毒肺炎的嚴重性和不良預后。本研究發現 32.7% 的鼻病毒肺炎患者合并呼吸衰竭,18.4% 合并有創機械通氣,住院病死率為 8.2%,低于文獻報道,考慮與納入重癥肺炎患者偏少有關。Jennings 等[3]指出鼻病毒混合肺炎鏈球菌感染跟不良預后相關。合并細菌感染是重癥肺炎的獨立危險因素[21-23]。本研究的 4 例死亡患者均為混合感染,單因素分析提示鼻病毒混合細菌感染或曲霉感染的患者死亡率高于單純鼻病毒感染,因病例數偏少,未能做回歸分析。
鼻病毒尚無特效藥,藥物研究方向主要集中在病毒的吸附、脫殼、核酸復制及蛋白合成等過程[27-28]。相信隨著研究的深入,終將能夠開發出可大范圍應用于抗人鼻病毒預防及治療的藥物。因存在多種血清型,目前尚無良好的鼻病毒疫苗。
本研究局限性主要為未做鼻病毒分型和病例數過少,且未進一步行死亡風險分析,需要進一步擴大樣本量研究。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
致謝:秦皇島市第一醫院(劉菲菲);北京世紀壇醫院(張捷);邢臺市人民醫院(寧學聰);日照市中醫醫院(孫中美);天津市第一中心醫院(劉江波);北京空軍總醫院(劉穎);天津武警后勤醫院(劉慧敏);長治市人民醫院(唐振芳);火箭軍總醫院(焦俊);北京海軍總醫院(張春陽);北京清華長庚醫院(郭軍);大連醫科大學附屬第一醫院(鄧秋明);吉林大學第二醫院(尹金植);大連中心醫院(江玲);北京航天總醫院(趙秋紅);濱州醫學院附屬醫院(王濤);天津市第三中心醫院(張志勇);山西醫科大學第一附屬醫院(曹大偉)
人類鼻病毒(rhinovirus)可導致成人社區獲得性肺炎已經成為共識,病毒感染占社區獲得性肺炎的 29%~55%,其中鼻病毒占 4.9%~30.6%,且可以導致重癥肺炎[1-5];Katsurada 等[6]研究 2617 例肺炎患者,其中病毒感染占 23.1%,而鼻病毒占 9.8%,是最常見的病毒感染類型。國內研究 20 例鼻病毒重癥社區獲得性肺炎患者中發現 60% 合并基礎疾病,發熱、咳嗽、呼吸困難是最常見的癥狀,其次是咽痛、頭痛、關節痛等癥狀;鼻病毒肺炎可以出現呼吸衰竭且大多需要機械通氣,住院病死率高達 20%,若合并細菌感染,可以出現膿毒性休克,延長入住重癥加強治療病房時間和平均住院日[7]。在造血干細胞移植術后合并鼻病毒肺炎中發現 60% 的患者合并細菌、真菌或其他病毒感染,病死率高達 38%[8]。成人鼻病毒肺炎已成為病毒性肺炎中的常見類型,但目前其臨床特征、繼發感染和預后情況研究較少,需要進一步探討。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為下呼吸道感染患者支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)病原學檢查標準化多中心、隨機、前瞻、對照研究(BALFinder 研究)的一部分。BALFinder 研究對象為 2016 年 8 月至 2018 年 8 月期間北京、河北、山東、天津的 26 家醫院所有住院成人患者中行 BALF 檢查的下呼吸道感染患者。本研究納入標準:① 年齡≥18 歲;② 符合 2006 年的中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南[9];③ BALF 鼻病毒核酸陽性。排除標準:① 年齡<18 歲;② 無感染癥狀;③ 上呼吸道感染;④ 醫院獲得性肺炎。免疫功能低下患者的診斷標準[10-12]:① 實體器官移植術后;② 造血干細胞或骨髓移植術后;③ 6 個月內的腫瘤化療史或粒細胞缺乏(粒細胞<500 個/μL);④ 1 個月內的腫瘤放療病史;⑤ 接受免疫抑制劑或糖皮質激素治療(口服潑尼松龍≥10 mg/d,大于 3 周,或 3 個月內有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑或英利昔單抗和依那西普等生物制劑應用史。
BALFinder 研究經過 Clinical Trials.gov 注冊(注冊號:NCT02852070),同時獲得所有患者或家屬知情同意,且通過中日友好醫院倫理委員會批準(批準文號:2016-34)。
1.2 方法
1.2.1 資料收集
收集患者年齡、性別、病例號、入院日期、基礎疾病病史;臨床資料:包括癥狀學,如是否咳嗽、咳痰,胸痛、呼吸困難、呼吸衰竭、咯血,以及生命體征和肺部查體陽性發現,肺部影像學(包括胸部 X 線、CT 像),咽拭子/痰/ BALF 的病原學結果,住院原因,住院天數,住監護病房天數;治療情況:是否機械通氣、是否應用血管活性藥物、抗菌藥物應用情況、住院病死率等。分析患者合并腦血管病和意識障礙的比例,行肺炎嚴重程度評分,包括 PSI 評分和 CURB-65 評分。根據有無繼發感染分為單純鼻病毒肺炎組(未發現繼發感染的微生物學依據)和混合感染組(合并其他呼吸道病毒或細菌或真菌感染),分析兩組患者主要臨床癥狀特點、疾病嚴重程度、實驗室指標和影像學的變化、并發癥及住院病死率情況。
1.2.2 病原學檢查方法
患者均行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗檢查,BALF 置于 4 ℃ 保存,48 h 內送至中日友好醫院進行細菌、真菌和病毒核酸檢測;培養標本均按照標準操作流程進行分離、鑒定及藥敏試驗。細菌在 35 ℃、5%~10% CO2 條件下培養 24 h,真菌培養分別置于 27 ℃ 和(或)35 ℃,空氣條件下培養 5 d,根據菌落形態進行初步鑒定,隨后擴增真菌內源轉錄間隔區序列,擴增后測序,序列上網比對后將真菌鑒定到種。草綠色鏈球菌、念珠菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌認為是定植菌或污染菌。采用基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜(德國布魯克公司)分析法鑒定到種,或者采用美國 BD 公司 BACTEC9102 培養儀鑒定到種。采用上海之江生物科技公司的多重實時逆轉錄聚合酶鏈反應檢測試劑盒進行呼吸道病毒(包括鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、巨細胞病毒、偏肺病毒)、非典型病原體及肺孢子菌的病原體核酸檢測。均行外周血半乳甘露聚糖抗原(galactomannan antigen,GM)試驗(北京金山川發展有限公司)和 BALF 的 GM 試驗(美國 bio-rad 公司),以曲霉培養陽性或外周血 GM≥0.5 或 BALF 的 GM≥0.8 為侵襲性曲霉病診斷的標準[13-14]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。所有連續變量均通過正態性檢驗,符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示,兩組間比較采用 t 檢驗; 非正態分布的計量資料用 M(Q1,Q3)表示,組間比較采用秩和檢驗。分類資料以比例數表示,組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 單純鼻病毒肺炎組與混合感染組資料對比
26 家所有行 BALF 檢查的肺炎患者共 694 例,其中鼻病毒核酸陽性共 49 例,主要分布于 8 家醫院(中日友好醫院、北京潞河醫院、河北醫科大學第二醫院、山東淄博市臨淄區人民醫院、濰坊市第二人民醫院、秦皇島市第一醫院、北京市石景山醫院和石家莊市第一醫院)。13 例鼻病毒肺炎患者沒有任何基礎疾病,8 例合并慢性基礎肺疾病,6 例合并糖尿病,7 例合并腦血管病,10 例合并免疫功能低下。24 例(49.0%)為單純鼻病毒肺炎,25 例(51.0%)合并混合感染。混合感染組患者合并腦血管病和意識障礙的比例、PSI 評分、CURB-65 評分>1 分的比例、呼吸衰竭的比例和住院病死率明顯高于單純鼻病毒肺炎組(P<0.05)。結果見表 1。

2.2 鼻病毒肺炎合并混合感染的病原學特點
混合感染患者中,細菌檢出 18 株(36.7%),其他病毒 12 株(24.5%),真菌(肺孢子菌、曲霉)12 株(24.5%)。細菌感染中以腸桿菌屬和銅綠假單胞菌為主。4 例(8.2%)患者住院期間死亡,死亡患者均為混合感染。結果見表 2。

2.3 鼻病毒肺炎的發病季節分析
4~5 月份和 7~11 月份是發病高峰,占所有鼻病毒肺炎例數的 83.7%(41/49)。具體見圖 1。

2.4 死亡病例病因分析
本組患者的住院病死率為 8.2%。死亡患者均患有基礎疾病并接受了有創機械通氣,病原學為混合感染,死亡原因為呼吸衰竭或多器官功能衰竭。

3 討論
鼻病毒是小 RNA 病毒,無包膜,屬于小核糖核酸病毒科家族,包括 A、B、C 三種,多引起兒童或伴有免疫力低下的下呼吸道感染[15-16]。近年來發現鼻病毒逐漸成為成人慢性阻塞性肺疾病急性加重的主要病因[17-18]。本研究表明鼻病毒肺炎還可發生于無基礎疾病的成年人(26.5%)。人鼻病毒感染范圍廣,且全年均可發病,但其感染有明顯的季節分布,每年 9 月份是發病高峰期,第二個高峰期在春末,不同的病毒流行季節不同,C 群主要在秋季流行,A 群在春季流行[7]。在本研究中 4~5 月份和 7~11 月份是發病高峰,占所有鼻病毒肺炎例數的 83.7%,與文獻報道大致相同。
病毒感染后可導致細菌感染,在有鼻病毒存在的情況下,肺炎鏈球菌對人氣管上皮細胞的粘附性較高[19]。Jennings 等[3]發現 31 例鼻病毒肺炎中合并肺炎鏈球菌高達 11 例,流感嗜血桿菌 2 例。國內研究顯示,在 41 例鼻病毒肺炎中,27 例患者為單純鼻病毒感染,10 例合并細菌感染,4 例合并其他病毒感染[20]。亦有文獻指出鼻病毒感染后合并細菌感染的比例可高達 41.9%~57.1%[21-22]。Hung 等[23]發現成人鼻病毒感染相對于兒童鼻病毒感染,更容易合并基礎疾病、混合感染和不良預后,細菌感染中以銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和鮑曼不動桿菌為主。在本研究中發現合并細菌感染的比例為 36.7%,細菌感染中以腸桿菌屬和銅綠假單胞菌為主。甲型流感病毒可導致繼發曲霉感染已為共識,Schauwvlieghe 等[24]報道在重癥甲型流感病毒感染后曲霉感染的比例為 19%,但鼻病毒感染后繼發曲霉感染報道較少,本研究進行了血清和 BALF 的 GM 試驗,結合痰或 BALF 真菌培養,發現鼻病毒合并曲霉感染的比例為 20.4%,表明鼻病毒感染后需密切警惕繼發曲霉感染。
Ivan 等[25]研究了 728 例鼻病毒呼吸道感染患者,發現鼻病毒感染患者相較于甲型流感病毒更容易合并肺炎(32.6% 比 28%,P=0.03),吸氧比例更高(33.1% 比 25.4%,P<0.001),30 天病死率高達 9.6%。Hung 等[23]發現成人鼻病毒肺炎的住院病死率為 37.5%。Wang 等[7]發現 30% 的鼻病毒重癥肺炎患者需要有創機械通氣,而住院病死率為 25%。Choi 等[26]研究了成人重癥鼻病毒和甲型流感病毒導致的肺炎,發現鼻病毒的 28 天死亡率跟甲型流感病毒無統計學差異(29.6% 比 35.3%,P=0.61),再次說明成人重癥鼻病毒肺炎的嚴重性和不良預后。本研究發現 32.7% 的鼻病毒肺炎患者合并呼吸衰竭,18.4% 合并有創機械通氣,住院病死率為 8.2%,低于文獻報道,考慮與納入重癥肺炎患者偏少有關。Jennings 等[3]指出鼻病毒混合肺炎鏈球菌感染跟不良預后相關。合并細菌感染是重癥肺炎的獨立危險因素[21-23]。本研究的 4 例死亡患者均為混合感染,單因素分析提示鼻病毒混合細菌感染或曲霉感染的患者死亡率高于單純鼻病毒感染,因病例數偏少,未能做回歸分析。
鼻病毒尚無特效藥,藥物研究方向主要集中在病毒的吸附、脫殼、核酸復制及蛋白合成等過程[27-28]。相信隨著研究的深入,終將能夠開發出可大范圍應用于抗人鼻病毒預防及治療的藥物。因存在多種血清型,目前尚無良好的鼻病毒疫苗。
本研究局限性主要為未做鼻病毒分型和病例數過少,且未進一步行死亡風險分析,需要進一步擴大樣本量研究。
利益沖突:本研究不涉及任何利益沖突。
致謝:秦皇島市第一醫院(劉菲菲);北京世紀壇醫院(張捷);邢臺市人民醫院(寧學聰);日照市中醫醫院(孫中美);天津市第一中心醫院(劉江波);北京空軍總醫院(劉穎);天津武警后勤醫院(劉慧敏);長治市人民醫院(唐振芳);火箭軍總醫院(焦俊);北京海軍總醫院(張春陽);北京清華長庚醫院(郭軍);大連醫科大學附屬第一醫院(鄧秋明);吉林大學第二醫院(尹金植);大連中心醫院(江玲);北京航天總醫院(趙秋紅);濱州醫學院附屬醫院(王濤);天津市第三中心醫院(張志勇);山西醫科大學第一附屬醫院(曹大偉)