引用本文： 顧彧, 王玉, 沈焜路, 蘇欣. 難治性慢性阻塞性肺疾病頻繁急性加重二例報道—都是曲霉惹的禍？. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(5): 305-309. doi: 10.7507/1671-6205.201907034 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是發病率非常高的氣道慢性病，死亡率位居全球第四[1]。我國最新流調顯示目前有近 1 億慢阻肺患者，而慢阻肺患者每年急性發作約 0.5～3.5 次[2-3]。Denning 等[4]提出，某些嚴重哮喘患者雖然達不到變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）診斷標準，但與曲霉等真菌致敏相關，因此提出了真菌致敏嚴重哮喘的概念。近年來，不僅是真菌致敏，關于真菌定植及慢性感染導致的重度頻繁慢阻肺急性加重都成為臨床醫生關注的熱點。現對 2 例疑似曲霉相關的重度慢阻肺頻繁急性加重病例的臨床表現及診治過程進行分析并進行相關文獻復習，以提高臨床醫生對此類疾病的重視和思考。
1 臨床資料
1.1 病例 1
患者男，72 歲，退休工人，因“反復咳嗽、喘息 10 年余，加重 1 d”于 2018 年 4 月 1 日入院。患者自 2008 年起出現咳喘，著涼、天氣變化時易加重，2015 年外院查肺功能示極重度肺通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。診斷慢阻肺，規律吸入沙美特羅替卡松（50 μg/500 μg）1 吸 1 次/d（bid），仍舊氣喘癥狀嚴重，遂間斷口服強的松 10 mg 1 次/d（qd）。近 1 年因急性加重住院治療 5 次。此次患者于 1 d 前受涼后出現咳嗽、喘息加重，靜坐時氣促明顯，無發熱。至外院抗感染治療后無好轉，收入我科。既往診斷“高血壓病”，長期服用“厄貝沙坦氫氯噻嗪”，血壓控制尚可；“2 型糖尿病”，飲食控制。吸煙 40 包年，飲酒 40 年，戒煙酒 10 年。入院查體：體溫 37.3 ℃，脈搏 88 次/min，呼吸 22 次/min，血壓：125/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，端坐體位，輪椅推入病房。查體合作。淺表淋巴結未及腫大。桶狀胸，呼吸動度減小。叩診過清音，聽診右下肺呼吸音低，雙下肺可及濕啰音，雙上肺可及哮鳴音。雙下肢無水腫。實驗室檢查：血白細胞計數 11.2×109/L，中性粒細胞計數 0.727×109/L，嗜酸性粒細胞計數 0.013×109/L，C 反應蛋白 96.7 mg/L，降鈣素原 0.246 μg/L，白細胞介素–6 39.07 ng/L。動脈血氣分析：FiO2 25%，pH 7.427，PaCO2 40.5 mm Hg，PaO2 65.8 mm Hg，SaO2 93.5%，PaO2/FiO2 263 mm Hg。痰培養：無菌生長；血真菌 β-D-葡聚糖試驗（G 試驗）9.9 pg/mL，血真菌半乳甘露聚糖試驗（GM 試驗）0.13；血結核 T 細胞檢測：<2 pg/mL。心電圖：竇性心動過速，電軸右偏。超聲心動圖：右心房（52 mm×50 mm）和右心室（直徑 34 mm）擴大，肺動脈高壓（肺動脈壓 46 mm Hg）。外院胸部 CT（2018-04-01）示：右肺支氣管擴張，兩肺肺氣腫（圖 1）。入院診斷：① 慢阻肺急性加重；② Ⅱ型呼吸衰竭；③ 慢性肺源性心臟病；④ 高血壓病（2 級，很高危）；⑤ 2 型糖尿病。入院后多次調整抗細菌感染治療方案，咳嗽氣喘未見改善。查血清總 IgE 最高至 17960 IU/mL，曲霉特異性 IgE 正常（0.21 kU/L，參考值<0.35 kU/L 為陰性）。患者加用強的松每天 30 mg 治療 5 d，癥狀改善不滿意。實驗室查血曲霉特異性 IgG 抗體弱陽性（102 AU/mL，參考值<80 AU/mL 為陰性，80～120 AU/mL 為弱陽性，≥120 AU/mL 為陽性），血清吸入及食物過敏原檢測均為陰性，過敏原皮膚點刺試驗陰性（含曲霉過敏原），多次檢測嗜酸粒細胞計數，最高 0.04×109/L。臨床考慮曲霉慢性感染及致敏導致的慢阻肺頻繁急性加重，加用伏立康唑 0.2 g q12 h 抗真菌治療第 2 天，患者氣喘癥狀明顯改善。繼續治療 2 周患者出院，出院后自行停用抗真菌治療。4 個月后再次因慢阻肺急性加重入院，血 IgE 指標>1000 IU/mL，痰培養陰性，再次予伏立康唑口服后氣喘好轉。出院后繼續口服伏立康唑治療并隨訪 4 個月（口服伏立康唑 0.2 g bid+強的松 15 mg qd），吸入噻托溴銨噴霧劑 2 吸 qd+沙美特羅替卡松（50 μg/500 μg）1 吸 bid。隨訪半年余，復查血總 IgE 下降至 300 IU/mL，血曲霉特異性 IgG 抗體陽性（較前略升高，140 AU/mL），患者癥狀穩定，未再因慢阻肺急性加重而住院。伏立康唑治療后患者改善情況見表 1。
圖1
病例 1 胸部 CT 檢查像
兩肺明顯肺氣腫，局部見細小結節影和樹芽征。
表1
慢阻肺患者應用伏立康唑后評分量表前后對比
1.2 病例 2
患者男，64 歲，務農，因“反復咳嗽、咳痰、氣喘 10 年余，加重 1 個月”于 2018 年 10 月 29 日入院。患者于 2008 年起反復咳嗽、咳痰伴活動后氣喘，多于秋冬季節交替或天氣變化時發作，經肺功能檢查確診為慢阻肺，2016 年起規律霧化吸入布地奈德福莫特羅 1 吸 bid，噻托溴銨 2 吸 qd，口服強的松 20 mg bid，阿奇霉素 0.25 g qd，氨茶堿 0.3 g 3 次/d（tid），班布特羅 10 mg bid，茶新那敏 45 mg tid。每次發作時當地醫院就診予抗感染、糖皮質激素抗炎、霧化平喘等處理，患者氣喘癥狀改善不明顯。2018 年 9 月出現咳嗽、咳膿痰，氣喘加重，無發熱，外院予阿莫西林克拉維酸鉀抗感染、強的松抗炎、霧化平喘治療，咳嗽、咳痰有所緩解，但胸悶、氣喘無改善，不能下床行走。既往吸煙 20 包年，戒煙 2 年，無食物及藥物過敏史。入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 108 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 132/70 mm Hg。呼吸稍急促，兩肺呼吸音粗，兩肺遍布哮鳴音，未聞及濕啰音。實驗室檢查：血白細胞計數 7.7×109/L，中性粒細胞計數 5.84×109/L，嗜聚糖酸性粒細胞計數 0.04×109/L，C 反應蛋白 4.9 mg/L，血真菌 G 試驗 9.9 pg/mL，血真菌 GM 試驗 0.16，血結核 T 細胞檢測<2.0 pg/mL，血總 IgE 21.4 IU/mL，血曲霉特異性 IgG 抗體弱陽性（82.5 AU/mL）；痰培養（–）。胸部高分辨率 CT 提示肺氣腫伴肺大皰形成，兩側胸腔少量積液，無肺部浸潤影（圖 2）。入院后予頭孢噻利 1 g tid 聯合莫西沙星 0.4 g qd 抗感染，繼續霧化吸入，但胸悶、氣喘未見改善。加用伏立康唑 0.2 g bid 口服 1 d 后自覺胸悶、氣喘好轉，3 d 后明顯改善，可正常下床自由活動。由原來的糖皮質激素依賴轉為主動要求將糖皮質激素減量，5 d 后主動要求出院。出院后自行停服伏立康唑，糖皮質激素逐漸減量至停服。4 個月后再次因氣喘急性加重入住我院，復查血曲霉特異性 IgG 抗體陽性（593.7 AU/mL），再次予伏立康唑 0.2 g bid 規律治療后氣喘改善，出院后繼續口服伏立康唑 0.2 g bid，霧化吸入布地奈德福莫特羅 1 吸 bid 和噻托溴銨 2 吸 qd。伏立康唑治療后患者改善情況見表 1。
圖2
病例 2 胸部 CT 檢查像
兩肺明顯肺氣腫，見多發肺大皰，少量胸腔積液。
2 文獻復習
以“慢性阻塞性肺疾病”+“曲霉”為關鍵詞檢索萬方和中國知網數據庫，檢索時間截止至 2019 年 5 月，共檢索到 80 篇中文文獻。以“COPD” and “Aspergillus”為檢索詞在 Pubmed 數據庫共檢索到 270 篇英文文獻。在 300 余篇文獻中，多為慢阻肺合并肺曲霉病的病例報道和臨床研究。曲霉在慢阻肺人群中的致病形式有急性侵襲感染、慢性感染、變態反應疾病等[5]。慢阻肺是曲霉感染的易感因素[6]，系統性或高劑量的吸入性糖皮質激素、反復應用抗菌藥物是慢阻肺患者曲霉感染的危險因素[7-8]。除曲霉感染外，慢阻肺患者中曲霉定植、致敏也有相關研究。一些研究發現，慢阻肺患者曲霉致敏比例可達 13%～18.3%[9-11]。由于慢阻肺急性加重患者臨床癥狀和影像學缺乏特異性，不少曲霉相關的慢阻肺頻繁急性加重被忽視。
3 討論
在哮喘相關的指南[12-13]中，將 5%～10% 經規范治療后癥狀難以控制的哮喘稱為“難治性哮喘”。而頻繁急性加重的重度慢阻肺通過充分的治療（包括糖皮質激素、抗生素）后，咳嗽、咳痰、氣喘等臨床癥狀不能有效改善，我們暫且將這稱為“難治性慢阻肺頻繁急性加重”。慢阻肺急性加重的常見原因有病毒、細菌感染等。值得注意的是，有 10%～20% 的慢阻肺急性加重患者對初始經驗治療反應不佳可能是真菌導致的[3, 14-17]。真菌定植、致敏和感染在慢阻肺急性加重發病機制中的作用引起越來越多的關注。肺部真菌病中，臨床最常見的真菌為曲霉。本組的 2 例患者在充分抗菌抗炎后，呼吸道癥狀無明顯改善，結合曲霉特異性 IgG 抗體陽性，給與伏立康唑抗曲霉治療療效顯著。因此，我們根據難治性慢阻肺頻繁急性加重患者的臨床表現及診治過程，對其可能存在曲霉感染、致敏、定植的危險因素、診斷、鑒別診斷進一步分析。
曲霉廣泛存在于自然界中，曲霉分生孢子通過空氣傳播在氣道中定植、致敏甚至感染[18-19]，進而引起不同類型肺曲霉病。嚴重慢阻肺患者因反復急性加重導致纖毛功能障礙，氣道對曲霉孢子的清除能力下降。有研究表明，慢阻肺患者下呼吸道標本分離出曲霉菌株的陽性率近 29%[20]，而急性加重慢阻肺患者往往只能獲取痰液進行病原學檢測，另一項研究表明慢阻肺患者痰標本曲霉檢出率僅為 4.5%[21]。長期應用廣譜抗生素、口服或吸入糖皮質激素是慢阻肺患者發生曲霉定植的重要危險因素[6, 21]。本組的 2 例患者，因氣喘嚴重，不能耐受氣管鏡檢查，無法獲得肺泡灌洗液標本，而多次痰培養未發現曲霉，沒有曲霉定植的直接證據。但他們存在以下共同特征：極重度肺通氣功能障礙，長期口服及吸入糖皮質激素，頻繁急性加重，近期靜脈應用抗生素及霧化治療后，咳嗽氣喘癥狀無好轉。目前臨床曲霉痰培養陽性率低，需要新型檢測技術來提高不同類型呼吸道標本中曲霉檢出的陽性率[22]。
過敏原致敏定義為過敏原特異性 IgE 抗體或皮膚點刺試驗陽性，兩種檢測方法具有很好的一致性，臨床將其作為真菌致敏的嚴重哮喘、變應性支氣管肺曲霉病的診斷標準之一[4, 23]。研究表明，13% 慢阻肺患者存在煙曲霉致敏[11]。曲霉致敏的慢阻肺患者往往下呼吸道氣喘癥狀嚴重，急性發作的風險也會增高[24]。基于本組 2 例難治性慢阻肺患者頻繁急性加重的病情，我們考慮是否存在曲霉致敏，但 2 例患者均不具備 ABPA 診斷的核心指標之一，即曲霉特異性 IgE 升高，也不具備其他條件（嗜酸性粒細胞增高或影像學符合 ABPA）。2 例患者的曲霉特異性 IgG 抗體均弱陽性，這能否作為曲霉致敏的證據還沒有定論。因為曲霉特異性 IgG 抗體升高不僅見于 ABPA，更多見于慢性肺曲霉病（CPA）[25]。CPA 患者的曲霉特異性 IgG 抗體明顯高于曲霉定植組[26]，揭示了 IgG 抗體在區別感染和定植的價值。本組 2 例患者的血 GM 試驗均陰性，曲霉 IgG 抗體均弱陽性，但不具備 CPA 典型影像學特征（空洞、結節、浸潤或纖維化），尚不能診斷 CPA。如何下結論，是臨床醫生面臨的難題。
盡管本組 2 例患者曲霉定植、致敏和感染的診斷依據均不足，但在充分的抗感染和糖皮質激素治療后，患者氣喘的急性癥狀均未見改善。根據曲霉特異性 IgG 抗體弱陽性結果，加用伏立康唑抗曲霉治療后，氣喘癥狀明顯緩解。病例 1 患者在抗真菌治療病情穩定后，復查血總 IgE 下降，血曲霉特異性 IgG 抗體卻未下降，具體原因不明。指南及專家共識推薦 CPA、ABPA 的抗真菌治療療程至少需要 4～6 個月[25, 27]，有學者建議真菌致敏性哮喘需 8 個月以上[28]。也有研究發現，37% 的 ABPA 患者在規范化糖皮質激素治療后血曲霉特異性 IgG 抗體反而升高[29]。119 例 CPA 患者在接受唑類抗真菌治療 6 個月過程中，30% 的患者血曲霉特異性 IgG 抗體較基線升高[30]。提示曲霉特異性 IgG 抗體對于 ABPA、CPA 療效評估的價值仍待商榷。本組 2 例患者出院后由于癥狀緩解，自行停藥，短期內再次發生慢阻肺急性加重，再次抗真菌治療后癥狀緩解。堅持伏立康唑治療 4 個月后，在隨訪的半年內，未發生慢阻肺急性加重。
眾多研究表明，曲霉定植、致敏或感染對慢阻肺的癥狀和急性加重有重要影響。但目前臨床上明確診斷困難重重。這需要臨床、影像和檢驗等醫生深入研究掌握這類患者的臨床特征，開發和應用多種新的診斷方法，并制定合理的診斷標準來幫助臨床處理此類情況。在當下，臨床醫生處理難治性慢阻肺急性加重時，要考慮有無曲霉感染、定植或致敏的可能，并立足現有條件進行診斷和鑒別診斷。在高度懷疑曲霉相關慢阻肺頻繁急性加重，而又無法確診時，經驗治療是一種臨床選擇。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是發病率非常高的氣道慢性病，死亡率位居全球第四[1]。我國最新流調顯示目前有近 1 億慢阻肺患者，而慢阻肺患者每年急性發作約 0.5～3.5 次[2-3]。Denning 等[4]提出，某些嚴重哮喘患者雖然達不到變應性支氣管肺曲霉病（ABPA）診斷標準，但與曲霉等真菌致敏相關，因此提出了真菌致敏嚴重哮喘的概念。近年來，不僅是真菌致敏，關于真菌定植及慢性感染導致的重度頻繁慢阻肺急性加重都成為臨床醫生關注的熱點。現對 2 例疑似曲霉相關的重度慢阻肺頻繁急性加重病例的臨床表現及診治過程進行分析并進行相關文獻復習，以提高臨床醫生對此類疾病的重視和思考。
1 臨床資料
1.1 病例 1
患者男，72 歲，退休工人，因“反復咳嗽、喘息 10 年余，加重 1 d”于 2018 年 4 月 1 日入院。患者自 2008 年起出現咳喘，著涼、天氣變化時易加重，2015 年外院查肺功能示極重度肺通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。診斷慢阻肺，規律吸入沙美特羅替卡松（50 μg/500 μg）1 吸 1 次/d（bid），仍舊氣喘癥狀嚴重，遂間斷口服強的松 10 mg 1 次/d（qd）。近 1 年因急性加重住院治療 5 次。此次患者于 1 d 前受涼后出現咳嗽、喘息加重，靜坐時氣促明顯，無發熱。至外院抗感染治療后無好轉，收入我科。既往診斷“高血壓病”，長期服用“厄貝沙坦氫氯噻嗪”，血壓控制尚可；“2 型糖尿病”，飲食控制。吸煙 40 包年，飲酒 40 年，戒煙酒 10 年。入院查體：體溫 37.3 ℃，脈搏 88 次/min，呼吸 22 次/min，血壓：125/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，端坐體位，輪椅推入病房。查體合作。淺表淋巴結未及腫大。桶狀胸，呼吸動度減小。叩診過清音，聽診右下肺呼吸音低，雙下肺可及濕啰音，雙上肺可及哮鳴音。雙下肢無水腫。實驗室檢查：血白細胞計數 11.2×109/L，中性粒細胞計數 0.727×109/L，嗜酸性粒細胞計數 0.013×109/L，C 反應蛋白 96.7 mg/L，降鈣素原 0.246 μg/L，白細胞介素–6 39.07 ng/L。動脈血氣分析：FiO2 25%，pH 7.427，PaCO2 40.5 mm Hg，PaO2 65.8 mm Hg，SaO2 93.5%，PaO2/FiO2 263 mm Hg。痰培養：無菌生長；血真菌 β-D-葡聚糖試驗（G 試驗）9.9 pg/mL，血真菌半乳甘露聚糖試驗（GM 試驗）0.13；血結核 T 細胞檢測：<2 pg/mL。心電圖：竇性心動過速，電軸右偏。超聲心動圖：右心房（52 mm×50 mm）和右心室（直徑 34 mm）擴大，肺動脈高壓（肺動脈壓 46 mm Hg）。外院胸部 CT（2018-04-01）示：右肺支氣管擴張，兩肺肺氣腫（圖 1）。入院診斷：① 慢阻肺急性加重；② Ⅱ型呼吸衰竭；③ 慢性肺源性心臟病；④ 高血壓病（2 級，很高危）；⑤ 2 型糖尿病。入院后多次調整抗細菌感染治療方案，咳嗽氣喘未見改善。查血清總 IgE 最高至 17960 IU/mL，曲霉特異性 IgE 正常（0.21 kU/L，參考值<0.35 kU/L 為陰性）。患者加用強的松每天 30 mg 治療 5 d，癥狀改善不滿意。實驗室查血曲霉特異性 IgG 抗體弱陽性（102 AU/mL，參考值<80 AU/mL 為陰性，80～120 AU/mL 為弱陽性，≥120 AU/mL 為陽性），血清吸入及食物過敏原檢測均為陰性，過敏原皮膚點刺試驗陰性（含曲霉過敏原），多次檢測嗜酸粒細胞計數，最高 0.04×109/L。臨床考慮曲霉慢性感染及致敏導致的慢阻肺頻繁急性加重，加用伏立康唑 0.2 g q12 h 抗真菌治療第 2 天，患者氣喘癥狀明顯改善。繼續治療 2 周患者出院，出院后自行停用抗真菌治療。4 個月后再次因慢阻肺急性加重入院，血 IgE 指標>1000 IU/mL，痰培養陰性，再次予伏立康唑口服后氣喘好轉。出院后繼續口服伏立康唑治療并隨訪 4 個月（口服伏立康唑 0.2 g bid+強的松 15 mg qd），吸入噻托溴銨噴霧劑 2 吸 qd+沙美特羅替卡松（50 μg/500 μg）1 吸 bid。隨訪半年余，復查血總 IgE 下降至 300 IU/mL，血曲霉特異性 IgG 抗體陽性（較前略升高，140 AU/mL），患者癥狀穩定，未再因慢阻肺急性加重而住院。伏立康唑治療后患者改善情況見表 1。
圖1
病例 1 胸部 CT 檢查像
兩肺明顯肺氣腫，局部見細小結節影和樹芽征。
表1
慢阻肺患者應用伏立康唑后評分量表前后對比
1.2 病例 2
患者男，64 歲，務農，因“反復咳嗽、咳痰、氣喘 10 年余，加重 1 個月”于 2018 年 10 月 29 日入院。患者于 2008 年起反復咳嗽、咳痰伴活動后氣喘，多于秋冬季節交替或天氣變化時發作，經肺功能檢查確診為慢阻肺，2016 年起規律霧化吸入布地奈德福莫特羅 1 吸 bid，噻托溴銨 2 吸 qd，口服強的松 20 mg bid，阿奇霉素 0.25 g qd，氨茶堿 0.3 g 3 次/d（tid），班布特羅 10 mg bid，茶新那敏 45 mg tid。每次發作時當地醫院就診予抗感染、糖皮質激素抗炎、霧化平喘等處理，患者氣喘癥狀改善不明顯。2018 年 9 月出現咳嗽、咳膿痰，氣喘加重，無發熱，外院予阿莫西林克拉維酸鉀抗感染、強的松抗炎、霧化平喘治療，咳嗽、咳痰有所緩解，但胸悶、氣喘無改善，不能下床行走。既往吸煙 20 包年，戒煙 2 年，無食物及藥物過敏史。入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 108 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 132/70 mm Hg。呼吸稍急促，兩肺呼吸音粗，兩肺遍布哮鳴音，未聞及濕啰音。實驗室檢查：血白細胞計數 7.7×109/L，中性粒細胞計數 5.84×109/L，嗜聚糖酸性粒細胞計數 0.04×109/L，C 反應蛋白 4.9 mg/L，血真菌 G 試驗 9.9 pg/mL，血真菌 GM 試驗 0.16，血結核 T 細胞檢測<2.0 pg/mL，血總 IgE 21.4 IU/mL，血曲霉特異性 IgG 抗體弱陽性（82.5 AU/mL）；痰培養（–）。胸部高分辨率 CT 提示肺氣腫伴肺大皰形成，兩側胸腔少量積液，無肺部浸潤影（圖 2）。入院后予頭孢噻利 1 g tid 聯合莫西沙星 0.4 g qd 抗感染，繼續霧化吸入，但胸悶、氣喘未見改善。加用伏立康唑 0.2 g bid 口服 1 d 后自覺胸悶、氣喘好轉，3 d 后明顯改善，可正常下床自由活動。由原來的糖皮質激素依賴轉為主動要求將糖皮質激素減量，5 d 后主動要求出院。出院后自行停服伏立康唑，糖皮質激素逐漸減量至停服。4 個月后再次因氣喘急性加重入住我院，復查血曲霉特異性 IgG 抗體陽性（593.7 AU/mL），再次予伏立康唑 0.2 g bid 規律治療后氣喘改善，出院后繼續口服伏立康唑 0.2 g bid，霧化吸入布地奈德福莫特羅 1 吸 bid 和噻托溴銨 2 吸 qd。伏立康唑治療后患者改善情況見表 1。
圖2
病例 2 胸部 CT 檢查像
兩肺明顯肺氣腫，見多發肺大皰，少量胸腔積液。
2 文獻復習
以“慢性阻塞性肺疾病”+“曲霉”為關鍵詞檢索萬方和中國知網數據庫，檢索時間截止至 2019 年 5 月，共檢索到 80 篇中文文獻。以“COPD” and “Aspergillus”為檢索詞在 Pubmed 數據庫共檢索到 270 篇英文文獻。在 300 余篇文獻中，多為慢阻肺合并肺曲霉病的病例報道和臨床研究。曲霉在慢阻肺人群中的致病形式有急性侵襲感染、慢性感染、變態反應疾病等[5]。慢阻肺是曲霉感染的易感因素[6]，系統性或高劑量的吸入性糖皮質激素、反復應用抗菌藥物是慢阻肺患者曲霉感染的危險因素[7-8]。除曲霉感染外，慢阻肺患者中曲霉定植、致敏也有相關研究。一些研究發現，慢阻肺患者曲霉致敏比例可達 13%～18.3%[9-11]。由于慢阻肺急性加重患者臨床癥狀和影像學缺乏特異性，不少曲霉相關的慢阻肺頻繁急性加重被忽視。
3 討論
在哮喘相關的指南[12-13]中，將 5%～10% 經規范治療后癥狀難以控制的哮喘稱為“難治性哮喘”。而頻繁急性加重的重度慢阻肺通過充分的治療（包括糖皮質激素、抗生素）后，咳嗽、咳痰、氣喘等臨床癥狀不能有效改善，我們暫且將這稱為“難治性慢阻肺頻繁急性加重”。慢阻肺急性加重的常見原因有病毒、細菌感染等。值得注意的是，有 10%～20% 的慢阻肺急性加重患者對初始經驗治療反應不佳可能是真菌導致的[3, 14-17]。真菌定植、致敏和感染在慢阻肺急性加重發病機制中的作用引起越來越多的關注。肺部真菌病中，臨床最常見的真菌為曲霉。本組的 2 例患者在充分抗菌抗炎后，呼吸道癥狀無明顯改善，結合曲霉特異性 IgG 抗體陽性，給與伏立康唑抗曲霉治療療效顯著。因此，我們根據難治性慢阻肺頻繁急性加重患者的臨床表現及診治過程，對其可能存在曲霉感染、致敏、定植的危險因素、診斷、鑒別診斷進一步分析。
曲霉廣泛存在于自然界中，曲霉分生孢子通過空氣傳播在氣道中定植、致敏甚至感染[18-19]，進而引起不同類型肺曲霉病。嚴重慢阻肺患者因反復急性加重導致纖毛功能障礙，氣道對曲霉孢子的清除能力下降。有研究表明，慢阻肺患者下呼吸道標本分離出曲霉菌株的陽性率近 29%[20]，而急性加重慢阻肺患者往往只能獲取痰液進行病原學檢測，另一項研究表明慢阻肺患者痰標本曲霉檢出率僅為 4.5%[21]。長期應用廣譜抗生素、口服或吸入糖皮質激素是慢阻肺患者發生曲霉定植的重要危險因素[6, 21]。本組的 2 例患者，因氣喘嚴重，不能耐受氣管鏡檢查，無法獲得肺泡灌洗液標本，而多次痰培養未發現曲霉，沒有曲霉定植的直接證據。但他們存在以下共同特征：極重度肺通氣功能障礙，長期口服及吸入糖皮質激素，頻繁急性加重，近期靜脈應用抗生素及霧化治療后，咳嗽氣喘癥狀無好轉。目前臨床曲霉痰培養陽性率低，需要新型檢測技術來提高不同類型呼吸道標本中曲霉檢出的陽性率[22]。
過敏原致敏定義為過敏原特異性 IgE 抗體或皮膚點刺試驗陽性，兩種檢測方法具有很好的一致性，臨床將其作為真菌致敏的嚴重哮喘、變應性支氣管肺曲霉病的診斷標準之一[4, 23]。研究表明，13% 慢阻肺患者存在煙曲霉致敏[11]。曲霉致敏的慢阻肺患者往往下呼吸道氣喘癥狀嚴重，急性發作的風險也會增高[24]。基于本組 2 例難治性慢阻肺患者頻繁急性加重的病情，我們考慮是否存在曲霉致敏，但 2 例患者均不具備 ABPA 診斷的核心指標之一，即曲霉特異性 IgE 升高，也不具備其他條件（嗜酸性粒細胞增高或影像學符合 ABPA）。2 例患者的曲霉特異性 IgG 抗體均弱陽性，這能否作為曲霉致敏的證據還沒有定論。因為曲霉特異性 IgG 抗體升高不僅見于 ABPA，更多見于慢性肺曲霉病（CPA）[25]。CPA 患者的曲霉特異性 IgG 抗體明顯高于曲霉定植組[26]，揭示了 IgG 抗體在區別感染和定植的價值。本組 2 例患者的血 GM 試驗均陰性，曲霉 IgG 抗體均弱陽性，但不具備 CPA 典型影像學特征（空洞、結節、浸潤或纖維化），尚不能診斷 CPA。如何下結論，是臨床醫生面臨的難題。
盡管本組 2 例患者曲霉定植、致敏和感染的診斷依據均不足，但在充分的抗感染和糖皮質激素治療后，患者氣喘的急性癥狀均未見改善。根據曲霉特異性 IgG 抗體弱陽性結果，加用伏立康唑抗曲霉治療后，氣喘癥狀明顯緩解。病例 1 患者在抗真菌治療病情穩定后，復查血總 IgE 下降，血曲霉特異性 IgG 抗體卻未下降，具體原因不明。指南及專家共識推薦 CPA、ABPA 的抗真菌治療療程至少需要 4～6 個月[25, 27]，有學者建議真菌致敏性哮喘需 8 個月以上[28]。也有研究發現，37% 的 ABPA 患者在規范化糖皮質激素治療后血曲霉特異性 IgG 抗體反而升高[29]。119 例 CPA 患者在接受唑類抗真菌治療 6 個月過程中，30% 的患者血曲霉特異性 IgG 抗體較基線升高[30]。提示曲霉特異性 IgG 抗體對于 ABPA、CPA 療效評估的價值仍待商榷。本組 2 例患者出院后由于癥狀緩解，自行停藥，短期內再次發生慢阻肺急性加重，再次抗真菌治療后癥狀緩解。堅持伏立康唑治療 4 個月后，在隨訪的半年內，未發生慢阻肺急性加重。
眾多研究表明，曲霉定植、致敏或感染對慢阻肺的癥狀和急性加重有重要影響。但目前臨床上明確診斷困難重重。這需要臨床、影像和檢驗等醫生深入研究掌握這類患者的臨床特征，開發和應用多種新的診斷方法，并制定合理的診斷標準來幫助臨床處理此類情況。在當下，臨床醫生處理難治性慢阻肺急性加重時，要考慮有無曲霉感染、定植或致敏的可能，并立足現有條件進行診斷和鑒別診斷。在高度懷疑曲霉相關慢阻肺頻繁急性加重，而又無法確診時，經驗治療是一種臨床選擇。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
