引用本文： 許飛, 陳群慧, 李鋒. 肺纖維化合并肺氣腫的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(6): 587-590. doi: 10.7507/1671-6205.201903075 復制
在既往的臨床工作中，肺氣腫與肺纖維化被認為是兩個不同的個體，在病理上有各自的病理特征，引起不同的病理生理過程。隨著高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）掃描的普及，人們逐漸認識到少數情況下，肺纖維化和肺氣腫可以同存一體。1990 年 Wiggins 報道肺氣腫合并隱源性纖維化性肺泡炎，2005 年 Cottin 等[1]正式命名此種疾病為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。CPFE 具備獨特的癥狀、體征、臨床表現、影像和組織病理特征及預后，因而可能是一種綜合征[2-3]。本綜述總結近十年來 CPFE 的研究進展，包括病因、發病機制、臨床表現、胸部影像、肺功能、診斷、治療、合并癥及預后。
1 流行病學
在一般人群中，肺氣腫的發生率為每千人中 21.5 例，特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的發生率變化差異較大，每 10 萬人中 14～42.7 例[4]。Fujimoto 等[5]針對 180 例慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者的胸部 HRCT 分型研究，141 例肺氣腫患者中 8 例具有肺纖維化，CPFE 的診斷率為 5.6%。在 COPDGene 研究中，胸部 HRCT 顯示，2 416 名吸煙者中有 8% 出現肺間質性改變[6]。Ryerson 等[7]將肺纖維化患者的胸部 HRCT 顯示肺氣腫區域/肺總體積>10%（肺氣腫區域定義為肺部過度透亮區或異常低密度區，僅有薄壁或者無壁，CT 值<–910HU）界定為 CPFE，則 CPFE 的診斷率為 8%。Mejía 等[8]也以此為標準，肺氣腫在 IPF 中的發生率為 28%。最近，Yoon 等[9]認為 IPF 患者的肺氣腫區域/肺總體積≥10% 會影響肺功能［用力肺活量（forced vital capacity，FVC）］的年下降速率和預后，因此推薦這個截點用于 CPFE 的診斷，以此為標準，209 例 IPF 患者中 CPFE 的診斷率為 11%。參照 Cottin 等[1]的診斷標準，即上肺區域為主的肺氣腫和（或）多發肺大皰（直徑>1 cm），胸膜下、下肺分布的肺纖維化改變（包括網格影、蜂窩肺及牽張性支氣管擴張等），Chae 等[10]發現，在 2 016 名 40 歲以上韓國男性無癥狀的吸煙者中，CPFE 的診斷率為 3.1%，平均肺氣腫區域/肺總體積為 8.2%。
2 發病機制
吸煙既是慢阻肺的重要病因，也是導致 CPFE 的重要病因，98% 的 CPFE 患者為吸煙者或既往吸煙者[2, 11]。煙草含有大量的顆粒物質和化學物質，介導支氣管–肺相關結構細胞（如 2 型肺泡上皮細胞）的炎癥反應、基因毒性、增殖效應等。吸煙導致呼吸道反復的慢性炎癥、免疫復合物在肺間質的沉積以及機體對炎癥的修復導致肺纖維化，同時吸煙損傷小氣道及肺泡上皮細胞，引發肺氣腫，進而導致肺纖維化與肺氣腫的并存。因此，CPFE 好發于男性，尤其好發于 60～70 歲的老年男性，其發病的男女比例為 9∶1[1]，但這并不意味著性別是 CPFE 的獨立危險因素，仍需要進一步研究來解釋 CPFE 綜合征的性別差異。長期的職業暴露者（如接觸石棉、煤炭粉塵、滑石粉、農藥、電焊）易患 CPFE，有結締組織病的患者易患 CPFE[12]。
CPFE 的發病機制目前尚未完全闡明。肺纖維化和肺氣腫這兩種病變究竟是獨立進展還是相互作用，還不清楚。轉化生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在肺氣腫/肺纖維化中起到了重要作用[13]。骨橋蛋白[11]、血小板源性生長因子[11]、血管內皮生長因子 [14]等在肺氣腫/肺纖維化形成過程中扮演著重要的作用。血清涎液化糖鏈抗原-6（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）可能在肺纖維化形成機制中發揮作用[15]。血清細胞角質蛋白 19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA211）水平與肺對一氧化碳和動脈氧的擴散能力呈反比，與肺泡–動脈氧分壓差呈正相關，因此，CYFRA211 也可能參與肺氣腫/肺纖維化的發生[16]。
近年提出的遺傳易感性可以解釋并非所有的大量吸煙者均患 CPFE，CPFE 的發生可能與個體的肺纖維化、肺氣腫相關的基因表達存在差異有關。端粒酶的基因突變，如端粒酶逆轉錄酶、角化不良假尿嘧啶核苷合成酶 1、多聚特異性核糖核酸酶、核糖核蛋白核聚合因子 1 等突變既與家族性肺纖維化相關，也與家族性肺氣腫相關[17-19]。攜帶這些端粒基因突變的先證者，如果是非吸煙者，以肺纖維化為主，如果是吸煙者，尤其是女性吸煙者，發展為肺氣腫或者 CPFE[17]。此外，肺表面活性蛋白 C 突變[20]、三磷酸腺苷結合盒 A 家族成分 3 突變[21]等也與 CPFE 的發生發展有關。更有研究指出，與免疫系統相關的基因在肺纖維化高度表達，而與細胞組分、膜生物學、血管生物學相關基因則在肺氣腫高度表達。通過這些不同的基因表達模式，導致 CPFE 中肺氣腫和肺纖維化的同時發生發展[22]。
3 臨床表現及胸部影像特征
CPFE 的臨床表現缺乏特異性，涵蓋了肺氣腫和肺纖維化的臨床表現，即咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、氣促、呼吸困難、食欲減退、體重下降、上腹飽滿等，有發紺、桶狀胸、呼吸音運動減退、語音震顫減弱、叩診過清音、肺底聞及 Velcro 啰音、杵狀指等[1]，最突出癥狀為氣促與呼吸困難，其嚴重程度多數在美國紐約心臟病學會心功能分級 2 級以上。
CPFE 的典型肺部 CT 表現為上肺野為主的肺氣腫和下肺野為主的肺纖維化。CPFE 的肺氣腫包括小葉中央型肺氣腫、大皰型肺氣腫和間隔旁型肺氣腫，以間隔旁型肺氣腫最為常見[23]，所以有學者提出間隔旁型肺氣腫為 CPFE 的特征性影像表現[12]。肺纖維化的形態主要是普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP。影像表現為不規則的肺泡間隔增厚，蜂窩肺，可伴牽拉性支氣管擴張，以下肺、胸膜下、外周分布為主），其他還包括非特異性間質性肺炎（non specific interstitial pneumonia，NSIP。影像表現為雙側磨玻璃影，不規則網狀影，伴牽拉性支氣管/細支氣管擴張）、肺泡擴大伴纖維化（airspace enlargement with fibrosis，AEF。影像表現為厚壁且大的囊泡，呈網格狀，以下肺為主，伴肺氣腫）、伴肺泡間隔纖維化的呼吸性細支氣管炎相關的間質性肺病（respiratory bronchitis associated interstitial lung disease，RB-ILD。影像表現為小葉中央型磨玻璃影、片狀磨玻璃影，支氣管壁增厚，以上肺葉為主，伴小葉中央型肺氣腫）、伴廣泛纖維化的脫屑性間質性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP。影像表現為雙肺片狀磨玻璃影，網狀影，以胸膜下、肺底為主，伴小葉中央型肺氣腫）、不可分類的吸煙相關間質性纖維化（unclassifiable smoking-related interstitial fibrosis，SRIF。影像表現為不規則的肺泡間隔增厚，伴肺氣腫和呼吸性細支氣管炎）[23]。
4 肺功能和血氣分析
CPFE 具有不同于肺氣腫和 IPF 的肺功能特征，即通氣功能指標如 FVC、第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）和肺總量指標在正常范圍內或有輕度異常，其原因可能是由于肺纖維化的限制性通氣與肺氣腫過度充氣相互抵消，同時肺纖維化使肺組織牽張力增加，小氣道周圍纖維化可增加對小氣道的支持，防止或減少呼氣時氣體陷閉，使 FEV1/FVC 保持不變；但是彌散功能嚴重降低，原因是肺纖維化和肺氣腫均有肺泡結構破壞、相應的肺毛細血管床受損和氣體交換面積減少[3]。肺纖維化導致氣體彌散功能降低，肺氣腫導致通氣血流比值失調，上述病理生理變化疊加，導致患者靜息和活動時均有嚴重的低氧血癥[12]。血氣分析結果常提示低氧血癥，但很少合并高碳酸血癥。靜息狀態下低氧血癥常為中度或以上，運動時低氧血癥會進一步加重。Cottin 等[1]對 CPFE 患者的血氣分析進行研究：在靜息狀態下 CPFE 患者的動脈血氧分壓維持在（8.4±1.9）kPa，動脈血二氧化碳分壓維持在（4.9±0.7）kPa，在運動時動脈血氧分壓明顯下降。最近有研究表明，在重度慢阻肺（GOLD 3～4 級）患者，CT 顯示肺氣腫改變與 FEV1 占預計值的百分比（FEV1%pred）負相關，而肺纖維化改變與肺功能無相關性。肺氣腫與肺纖維化均與彌散功能即一氧化氮彌散功能（carbon monoxide diffusion function，DLCO）占預計值百分比（DLCO%pred）下降相關[24]。另外一項研究表明，與 IPF 患者相比，CPFE 患者的彌散功能降低，氣體陷閉增加，運動后氧飽和度降低[25]。
5 診斷
目前，對于 CPFE 的診斷缺乏統一和明確的標準，主要依據胸部 HRCT 的影像學表現，借鑒 Cottin 等[1]的診斷標準，結合患者肺功能和肺部體征進行診斷。盡管多數患者胸部 HRCT 顯示的肺纖維化表現符合 IPF，也可以符合 NSIP、AEF、RB-ILD、DIP、SRIF 等。建議具有下列情況之一者應考慮 CPFE：① 男性、有吸煙史、有嚴重的呼吸困難，肺通氣和肺容量無明顯異常，彌散功能明顯降低，尤其是 DLCO%pred <40%；② 肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）伴有混合性通氣功能障礙患者；③ 嚴重呼吸困難，肺通氣功能和肺容量正常或接近正常，患者對氧氣的需求與肺通氣功能和肺容量的異常程度不相符。應對可疑患者進行胸部 HRCT 檢查，并進行肺通氣功能、肺容量和彌散功能綜合檢測，以避免漏診或誤診。
6 治療
CPFE 的治療缺乏明確有效的治療措施。最基礎的措施是對吸煙患者建議戒煙，對有環境暴露史的患者建議避免接觸污染的環境。氧療目前是被認為有效的治療方法之一，改善 CPFE 患者的低氧血癥和延緩 PAH。N-乙酰半胱氨酸、糖皮質激素和免疫抑制劑也用于治療 CPFE，療效均不明確。吡非尼酮抑制纖維化關鍵分子通路 TGF-β，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化的特性，已被批準用于輕中度 IPF 的治療，可以提高患者的生存率和降低全因死亡率[26]。但是，吡非尼酮對于 CPFE 的療效評定不一致。有學者使用超聲學評價肺裂紋來評估吡非尼酮的療效，結果顯示吡非尼酮對 CPFE 的治療效果欠佳[27]。雖然吡非尼酮在輕中度 IPF 患者具有良好的療效，對 CPFE 患者也會有一定的療效，但由此帶來高額的醫療費用等問題[28]。尼達尼布是小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用于多種生長因子如成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子、血管內皮細胞生長因子的受體，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化，發揮抗纖維化作用。與安慰劑相比，尼達尼布能顯著延緩 IPF 患者的肺活量降低，且不良反應輕[29]，可能也適于 CPFE 患者的治療。肺移植是嚴重 CPFE 患者最終有效的治療方法，延長患者的生存時間[12]。
7 并發癥及處理
7.1 PAH
PAH 是 CPFE 最常見及最重要的并發癥，也是影響其進展和預后的重要因素。Cottin 等[30]使用右心導管檢測 CPFE 患者的肺動脈壓，結果證實，PAH 是 CPFE 患者最常見的并發癥，且出現于 CPFE 診斷后 16 個月以內，預后較差，1 年生存率僅為 60%。Sugino 等[31]采用超聲心動圖測定預計的收縮期肺動脈壓發現，與 IPF 患者相比，CPFE 患者的年度肺動脈壓增加幅度高，且預后較差。最近 Jacob 等[32]也采用超聲心動圖測定肺動脈壓，但是，其研究表明，與 IPF 相比，CPFE 與 PAH 的發生沒有相關性。這種研究結果的差異可能與患者人群、PAH 判定閾值等的差別有關。一項回顧性隊列研究報道，磷酸二酯酶抑制劑能夠明顯提高 CPFE 合并 PAH 患者的生存率[33]。肺移植是當前 CPFE 合并 PAH 的最有效的治療手段。
7.2 肺癌
CPFE 患者是肺癌的高發群體。CPFE 合并肺癌多位于下肺，以角化性鱗癌為主，預后與非 CPFE 無區別[34]。兩項 Meta 分析均表明，CPFE 合并肺癌的患者特征為老年、重度吸煙者和男性，常見的病理類型為鱗癌，其次為腺癌，預后差，生存期短 [35-36]。因此，對于此類患者，早期診斷、早期治療非常重要。
8 預后
CPFE 的總體預后較差，其中位生存時間為 2.1～8.5 年，如果合并 PAH、肺癌等并發癥，預后會更差。目前廣泛被接受的預測因素包括胸部 HRCT 的影像學表現、KL-6 及 PAH 等。肺功能參數與綜合生理指數（composite physiologic index，CPI）是預測 CPFE 預后的重要因子，CPI 是 2003 年由 Wells 等[37]首次提出，其根據 DLCO、FVC、FEV1 計算，簡單且比單個肺功能指標更能預測 CPFE 的死亡率。Zhang 等[38]采用 HRCT 和 CPI 評分對 CPFE 患者的預后進行評估，CPFE 患者 HRCT 評分和 CPI 升幅更大，提示這兩個指標與 CPFE 病情惡化存在相關性。當 CPI 每年上升>5%，可用于 CPFE 患者的死亡率預測（風險比 21.6，95% 可信區間 CI 7.28～64.16）。與已戒煙的患者相比，吸煙的患者肺功能下降的速度更快，預后更加不良。
9 結語
當前，對于 CPFE 的病因、機制、診斷、治療和預后仍有很多未知，且 CPFE 是只被少數臨床醫生認識的臨床疾病。呼吸內科的專業醫師應當意識到，對于有吸煙史、肺功能提示彌散能力受損與肺容積不成比例的患者，或合并限制性肺功能異常的 PAH 患者，需要考慮到 CPFE 的可能。應當建立 CPFE 具體臨床診斷和分類標準，開展更多的前瞻性的隊列研究，以用于制定有效的診治策略。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
在既往的臨床工作中，肺氣腫與肺纖維化被認為是兩個不同的個體，在病理上有各自的病理特征，引起不同的病理生理過程。隨著高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）掃描的普及，人們逐漸認識到少數情況下，肺纖維化和肺氣腫可以同存一體。1990 年 Wiggins 報道肺氣腫合并隱源性纖維化性肺泡炎，2005 年 Cottin 等[1]正式命名此種疾病為肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）。CPFE 具備獨特的癥狀、體征、臨床表現、影像和組織病理特征及預后，因而可能是一種綜合征[2-3]。本綜述總結近十年來 CPFE 的研究進展，包括病因、發病機制、臨床表現、胸部影像、肺功能、診斷、治療、合并癥及預后。
1 流行病學
在一般人群中，肺氣腫的發生率為每千人中 21.5 例，特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的發生率變化差異較大，每 10 萬人中 14～42.7 例[4]。Fujimoto 等[5]針對 180 例慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者的胸部 HRCT 分型研究，141 例肺氣腫患者中 8 例具有肺纖維化，CPFE 的診斷率為 5.6%。在 COPDGene 研究中，胸部 HRCT 顯示，2 416 名吸煙者中有 8% 出現肺間質性改變[6]。Ryerson 等[7]將肺纖維化患者的胸部 HRCT 顯示肺氣腫區域/肺總體積>10%（肺氣腫區域定義為肺部過度透亮區或異常低密度區，僅有薄壁或者無壁，CT 值<–910HU）界定為 CPFE，則 CPFE 的診斷率為 8%。Mejía 等[8]也以此為標準，肺氣腫在 IPF 中的發生率為 28%。最近，Yoon 等[9]認為 IPF 患者的肺氣腫區域/肺總體積≥10% 會影響肺功能［用力肺活量（forced vital capacity，FVC）］的年下降速率和預后，因此推薦這個截點用于 CPFE 的診斷，以此為標準，209 例 IPF 患者中 CPFE 的診斷率為 11%。參照 Cottin 等[1]的診斷標準，即上肺區域為主的肺氣腫和（或）多發肺大皰（直徑>1 cm），胸膜下、下肺分布的肺纖維化改變（包括網格影、蜂窩肺及牽張性支氣管擴張等），Chae 等[10]發現，在 2 016 名 40 歲以上韓國男性無癥狀的吸煙者中，CPFE 的診斷率為 3.1%，平均肺氣腫區域/肺總體積為 8.2%。
2 發病機制
吸煙既是慢阻肺的重要病因，也是導致 CPFE 的重要病因，98% 的 CPFE 患者為吸煙者或既往吸煙者[2, 11]。煙草含有大量的顆粒物質和化學物質，介導支氣管–肺相關結構細胞（如 2 型肺泡上皮細胞）的炎癥反應、基因毒性、增殖效應等。吸煙導致呼吸道反復的慢性炎癥、免疫復合物在肺間質的沉積以及機體對炎癥的修復導致肺纖維化，同時吸煙損傷小氣道及肺泡上皮細胞，引發肺氣腫，進而導致肺纖維化與肺氣腫的并存。因此，CPFE 好發于男性，尤其好發于 60～70 歲的老年男性，其發病的男女比例為 9∶1[1]，但這并不意味著性別是 CPFE 的獨立危險因素，仍需要進一步研究來解釋 CPFE 綜合征的性別差異。長期的職業暴露者（如接觸石棉、煤炭粉塵、滑石粉、農藥、電焊）易患 CPFE，有結締組織病的患者易患 CPFE[12]。
CPFE 的發病機制目前尚未完全闡明。肺纖維化和肺氣腫這兩種病變究竟是獨立進展還是相互作用，還不清楚。轉化生長因子（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在肺氣腫/肺纖維化中起到了重要作用[13]。骨橋蛋白[11]、血小板源性生長因子[11]、血管內皮生長因子 [14]等在肺氣腫/肺纖維化形成過程中扮演著重要的作用。血清涎液化糖鏈抗原-6（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）可能在肺纖維化形成機制中發揮作用[15]。血清細胞角質蛋白 19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA211）水平與肺對一氧化碳和動脈氧的擴散能力呈反比，與肺泡–動脈氧分壓差呈正相關，因此，CYFRA211 也可能參與肺氣腫/肺纖維化的發生[16]。
近年提出的遺傳易感性可以解釋并非所有的大量吸煙者均患 CPFE，CPFE 的發生可能與個體的肺纖維化、肺氣腫相關的基因表達存在差異有關。端粒酶的基因突變，如端粒酶逆轉錄酶、角化不良假尿嘧啶核苷合成酶 1、多聚特異性核糖核酸酶、核糖核蛋白核聚合因子 1 等突變既與家族性肺纖維化相關，也與家族性肺氣腫相關[17-19]。攜帶這些端粒基因突變的先證者，如果是非吸煙者，以肺纖維化為主，如果是吸煙者，尤其是女性吸煙者，發展為肺氣腫或者 CPFE[17]。此外，肺表面活性蛋白 C 突變[20]、三磷酸腺苷結合盒 A 家族成分 3 突變[21]等也與 CPFE 的發生發展有關。更有研究指出，與免疫系統相關的基因在肺纖維化高度表達，而與細胞組分、膜生物學、血管生物學相關基因則在肺氣腫高度表達。通過這些不同的基因表達模式，導致 CPFE 中肺氣腫和肺纖維化的同時發生發展[22]。
3 臨床表現及胸部影像特征
CPFE 的臨床表現缺乏特異性，涵蓋了肺氣腫和肺纖維化的臨床表現，即咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、氣促、呼吸困難、食欲減退、體重下降、上腹飽滿等，有發紺、桶狀胸、呼吸音運動減退、語音震顫減弱、叩診過清音、肺底聞及 Velcro 啰音、杵狀指等[1]，最突出癥狀為氣促與呼吸困難，其嚴重程度多數在美國紐約心臟病學會心功能分級 2 級以上。
CPFE 的典型肺部 CT 表現為上肺野為主的肺氣腫和下肺野為主的肺纖維化。CPFE 的肺氣腫包括小葉中央型肺氣腫、大皰型肺氣腫和間隔旁型肺氣腫，以間隔旁型肺氣腫最為常見[23]，所以有學者提出間隔旁型肺氣腫為 CPFE 的特征性影像表現[12]。肺纖維化的形態主要是普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP。影像表現為不規則的肺泡間隔增厚，蜂窩肺，可伴牽拉性支氣管擴張，以下肺、胸膜下、外周分布為主），其他還包括非特異性間質性肺炎（non specific interstitial pneumonia，NSIP。影像表現為雙側磨玻璃影，不規則網狀影，伴牽拉性支氣管/細支氣管擴張）、肺泡擴大伴纖維化（airspace enlargement with fibrosis，AEF。影像表現為厚壁且大的囊泡，呈網格狀，以下肺為主，伴肺氣腫）、伴肺泡間隔纖維化的呼吸性細支氣管炎相關的間質性肺病（respiratory bronchitis associated interstitial lung disease，RB-ILD。影像表現為小葉中央型磨玻璃影、片狀磨玻璃影，支氣管壁增厚，以上肺葉為主，伴小葉中央型肺氣腫）、伴廣泛纖維化的脫屑性間質性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP。影像表現為雙肺片狀磨玻璃影，網狀影，以胸膜下、肺底為主，伴小葉中央型肺氣腫）、不可分類的吸煙相關間質性纖維化（unclassifiable smoking-related interstitial fibrosis，SRIF。影像表現為不規則的肺泡間隔增厚，伴肺氣腫和呼吸性細支氣管炎）[23]。
4 肺功能和血氣分析
CPFE 具有不同于肺氣腫和 IPF 的肺功能特征，即通氣功能指標如 FVC、第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）和肺總量指標在正常范圍內或有輕度異常，其原因可能是由于肺纖維化的限制性通氣與肺氣腫過度充氣相互抵消，同時肺纖維化使肺組織牽張力增加，小氣道周圍纖維化可增加對小氣道的支持，防止或減少呼氣時氣體陷閉，使 FEV1/FVC 保持不變；但是彌散功能嚴重降低，原因是肺纖維化和肺氣腫均有肺泡結構破壞、相應的肺毛細血管床受損和氣體交換面積減少[3]。肺纖維化導致氣體彌散功能降低，肺氣腫導致通氣血流比值失調，上述病理生理變化疊加，導致患者靜息和活動時均有嚴重的低氧血癥[12]。血氣分析結果常提示低氧血癥，但很少合并高碳酸血癥。靜息狀態下低氧血癥常為中度或以上，運動時低氧血癥會進一步加重。Cottin 等[1]對 CPFE 患者的血氣分析進行研究：在靜息狀態下 CPFE 患者的動脈血氧分壓維持在（8.4±1.9）kPa，動脈血二氧化碳分壓維持在（4.9±0.7）kPa，在運動時動脈血氧分壓明顯下降。最近有研究表明，在重度慢阻肺（GOLD 3～4 級）患者，CT 顯示肺氣腫改變與 FEV1 占預計值的百分比（FEV1%pred）負相關，而肺纖維化改變與肺功能無相關性。肺氣腫與肺纖維化均與彌散功能即一氧化氮彌散功能（carbon monoxide diffusion function，DLCO）占預計值百分比（DLCO%pred）下降相關[24]。另外一項研究表明，與 IPF 患者相比，CPFE 患者的彌散功能降低，氣體陷閉增加，運動后氧飽和度降低[25]。
5 診斷
目前，對于 CPFE 的診斷缺乏統一和明確的標準，主要依據胸部 HRCT 的影像學表現，借鑒 Cottin 等[1]的診斷標準，結合患者肺功能和肺部體征進行診斷。盡管多數患者胸部 HRCT 顯示的肺纖維化表現符合 IPF，也可以符合 NSIP、AEF、RB-ILD、DIP、SRIF 等。建議具有下列情況之一者應考慮 CPFE：① 男性、有吸煙史、有嚴重的呼吸困難，肺通氣和肺容量無明顯異常，彌散功能明顯降低，尤其是 DLCO%pred <40%；② 肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）伴有混合性通氣功能障礙患者；③ 嚴重呼吸困難，肺通氣功能和肺容量正常或接近正常，患者對氧氣的需求與肺通氣功能和肺容量的異常程度不相符。應對可疑患者進行胸部 HRCT 檢查，并進行肺通氣功能、肺容量和彌散功能綜合檢測，以避免漏診或誤診。
6 治療
CPFE 的治療缺乏明確有效的治療措施。最基礎的措施是對吸煙患者建議戒煙，對有環境暴露史的患者建議避免接觸污染的環境。氧療目前是被認為有效的治療方法之一，改善 CPFE 患者的低氧血癥和延緩 PAH。N-乙酰半胱氨酸、糖皮質激素和免疫抑制劑也用于治療 CPFE，療效均不明確。吡非尼酮抑制纖維化關鍵分子通路 TGF-β，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化的特性，已被批準用于輕中度 IPF 的治療，可以提高患者的生存率和降低全因死亡率[26]。但是，吡非尼酮對于 CPFE 的療效評定不一致。有學者使用超聲學評價肺裂紋來評估吡非尼酮的療效，結果顯示吡非尼酮對 CPFE 的治療效果欠佳[27]。雖然吡非尼酮在輕中度 IPF 患者具有良好的療效，對 CPFE 患者也會有一定的療效，但由此帶來高額的醫療費用等問題[28]。尼達尼布是小分子酪氨酸激酶抑制劑，靶向作用于多種生長因子如成纖維細胞生長因子、血小板源性生長因子、血管內皮細胞生長因子的受體，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化，發揮抗纖維化作用。與安慰劑相比，尼達尼布能顯著延緩 IPF 患者的肺活量降低，且不良反應輕[29]，可能也適于 CPFE 患者的治療。肺移植是嚴重 CPFE 患者最終有效的治療方法，延長患者的生存時間[12]。
7 并發癥及處理
7.1 PAH
PAH 是 CPFE 最常見及最重要的并發癥，也是影響其進展和預后的重要因素。Cottin 等[30]使用右心導管檢測 CPFE 患者的肺動脈壓，結果證實，PAH 是 CPFE 患者最常見的并發癥，且出現于 CPFE 診斷后 16 個月以內，預后較差，1 年生存率僅為 60%。Sugino 等[31]采用超聲心動圖測定預計的收縮期肺動脈壓發現，與 IPF 患者相比，CPFE 患者的年度肺動脈壓增加幅度高，且預后較差。最近 Jacob 等[32]也采用超聲心動圖測定肺動脈壓，但是，其研究表明，與 IPF 相比，CPFE 與 PAH 的發生沒有相關性。這種研究結果的差異可能與患者人群、PAH 判定閾值等的差別有關。一項回顧性隊列研究報道，磷酸二酯酶抑制劑能夠明顯提高 CPFE 合并 PAH 患者的生存率[33]。肺移植是當前 CPFE 合并 PAH 的最有效的治療手段。
7.2 肺癌
CPFE 患者是肺癌的高發群體。CPFE 合并肺癌多位于下肺，以角化性鱗癌為主，預后與非 CPFE 無區別[34]。兩項 Meta 分析均表明，CPFE 合并肺癌的患者特征為老年、重度吸煙者和男性，常見的病理類型為鱗癌，其次為腺癌，預后差，生存期短 [35-36]。因此，對于此類患者，早期診斷、早期治療非常重要。
8 預后
CPFE 的總體預后較差，其中位生存時間為 2.1～8.5 年，如果合并 PAH、肺癌等并發癥，預后會更差。目前廣泛被接受的預測因素包括胸部 HRCT 的影像學表現、KL-6 及 PAH 等。肺功能參數與綜合生理指數（composite physiologic index，CPI）是預測 CPFE 預后的重要因子，CPI 是 2003 年由 Wells 等[37]首次提出，其根據 DLCO、FVC、FEV1 計算，簡單且比單個肺功能指標更能預測 CPFE 的死亡率。Zhang 等[38]采用 HRCT 和 CPI 評分對 CPFE 患者的預后進行評估，CPFE 患者 HRCT 評分和 CPI 升幅更大，提示這兩個指標與 CPFE 病情惡化存在相關性。當 CPI 每年上升>5%，可用于 CPFE 患者的死亡率預測（風險比 21.6，95% 可信區間 CI 7.28～64.16）。與已戒煙的患者相比，吸煙的患者肺功能下降的速度更快，預后更加不良。
9 結語
當前，對于 CPFE 的病因、機制、診斷、治療和預后仍有很多未知，且 CPFE 是只被少數臨床醫生認識的臨床疾病。呼吸內科的專業醫師應當意識到，對于有吸煙史、肺功能提示彌散能力受損與肺容積不成比例的患者，或合并限制性肺功能異常的 PAH 患者，需要考慮到 CPFE 的可能。應當建立 CPFE 具體臨床診斷和分類標準，開展更多的前瞻性的隊列研究，以用于制定有效的診治策略。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。