臨床資料　患者女性，54 歲。因“胸悶、氣短半年，加重 20 d”于 2018 年 5 月 2 日收入青島大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科。半年前無明顯誘因出現胸悶、氣短，可耐受一般體力活動，無咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、發熱、乏力、消瘦，無皮疹、眼干、口干、關節肌肉痛等癥狀。20 d 前胸悶、氣短進行性加重，無其他明顯不適。遂就診于當地醫院，胸部 CT 示雙肺間質性改變，胸膜增厚粘連并少量胸腔積液。予氫化可的松 200 mg 1 次/d 靜脈滴注 2 周抗炎，乙酰半胱氨酸抗氧化及其他對癥支持治療，胸悶、氣短癥狀較前無明顯緩解。為進一步診治收入我院。

既往體健，否認結核病和其他肺部疾病，否認高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、肝病及自身免疫性疾病等慢性病史，無食物、藥物過敏史，無煙酒嗜好，曾于水泥廠工作 11 年，否認放射性物質密切接觸史，無疫區接觸史，無特殊藥物服用史。體格檢查：體溫 36.1 ℃，脈搏 100 次/min，呼吸頻率 23 次/min，血壓 135/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，全身淺表淋巴結未觸及腫大，口唇無紫紺，雙肺叩診清音，呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫，無杵狀指（趾）。

入院后完善相關檢查。血、尿、大便常規、生化全套及動脈血氣、肺癌相關腫瘤標記物均未見明顯異常，風濕四項、抗核抗體及滴度測定、ENA 譜、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。真菌 G 試驗、曲霉 GM 試驗、結核 T-SPOT 檢測、痰培養、痰查抗酸桿菌均為陰性。肺功能呈輕度限制性通氣功能障礙，6 分鐘步行距離 471 m，在正常范圍內。胸部高分辨率 CT（high-resolution CT，HRCT）示雙肺間質性改變，胸膜增厚、鈣化（圖 1）。腹部及顱腦 CT、心臟、消化、泌尿系統及甲狀腺超聲均未見明顯異常。2018 年 5 月 9 日行經氣管鏡肺活檢術，氣管鏡下可見主氣管及各級支氣管管腔通暢，黏膜光滑萎縮，未見新生物、出血，灌洗并盲檢右上葉肺組織 7 塊。支氣管肺泡灌洗液涂片未見惡性腫瘤細胞，右上葉盲檢組織查見少許支氣管黏膜及肺組織呈慢性炎性，間質纖維組織中度增生，灶狀伴骨化及鈣化（圖 2）。結合臨床、影像學表現和病理診斷，最終診斷為彌漫性肺骨化癥（diffuse pulmonary ossification，DPO）。給予對癥支持治療，囑低鈣飲食，隨訪至今患者癥狀穩定，影像學無變化。

圖1 2018 年 5 月 3 日胸部 HRCT 檢查像　

a～d. 雙肺多發索條、斑片、結節影，局部呈網格狀改變，以雙上肺為著；e～h. 胸膜明顯增厚伴鈣化，縱隔及肺門淋巴結未見腫大

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圖2 右肺上葉組織活檢組織病理檢查像（蘇木精–伊紅）　

a. ×40；b. ×100。肺組織內見多灶狀成熟骨及骨髓組織，間質纖維組織中度增生

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討論　DPO 是一種肺實質內的骨化生形成的罕見病。其發病機制不清，目前認為可能由多種因素相互作用，包括骨形態發生蛋白、轉化生長因子-β、細胞和組織損傷、肺血流速度減慢、膠原纖維沉積及促纖維化細胞因子激活等^[1]，促進成纖維細胞轉化為成軟骨細胞，繼而轉化為成骨細胞，促進骨組織形成^[2]。根據病因，分為繼發性和特發性，繼發性 DPO 多與肺部疾病（如特發性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等）、心血管疾病（如二尖瓣狹窄、慢性左心衰所致的肺淤血）及其他疾病（如黑素素瘤、甲狀旁腺功能亢進、維生素 D 過多癥等）有關^[3-5]。不能明確病因的為特發性 DPO。

DPO 主要表現為活動性呼吸困難，漸進性加重。有時以自發性氣胸為最初表現^[6]，可能與骨性突起破壞臟層胸膜的彈力纖維層并插入肺泡腔有關。本例患者僅感胸悶、氣短，無咳嗽、咳痰等其他不適，無自發性氣胸，胸部查體未見明顯異常。結合 HRCT 表現，提示間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），且肺功能呈輕度限制性通氣功能障礙，符合 ILD 肺功能特征。其次通過檢查自身免疫血清學指標排除結締組織病相關性間質性肺疾病（connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD），且患者炎癥指標無明顯異常，無發熱等表現，排除感染引起的間質性改變。后經支氣管鏡肺活檢，病理下可見成熟骨化灶及骨髓組織，間質纖維組織中度增生，確診為 DPO。

根據骨質在肺實質內的分布，DPO 可分為結節型和樹枝型。DPO 均由成熟板層骨構成，骨化灶一般<1 cm，骨小梁周邊伴或不伴骨母細胞或破骨細胞。結節型 DPO 表現為周圍肺組織或胸膜下形成邊界較為清楚的結節，骨化灶位于肺泡內，大多不含脂肪及骨髓組織；其通常與慢性肺淤血有關，導致紅細胞滲入肺泡腔，含鐵血黃素沉積引起鈣鹽和巨噬細胞聚集在肺泡壁^[7]。樹枝型 DPO 比較少見，骨化灶沿終末氣道呈樹枝狀分布，偶爾可突入肺泡腔，骨化灶內多可見脂肪及骨髓組織；其可能與組織內鈣離子濃度升高，磷脂酶激活，使磷脂降解為脂肪酸和成骨細胞激活等有關^[8]。本例病理切片肺組織內可見成熟骨及骨髓組織，樹枝型 DPO 可能性大。值得一提的是，通常情況下，結節型 DPO 的胸部 HRCT 主要表現為<5 mm 的高密度結節影，可融合或呈分葉狀，而樹枝型 DPO 的胸部 HRCT 主要表現為分枝清楚的線性非透亮區及“珊瑚礁狀”影。本例胸部 HRCT 表現為雙上肺為主的斑片影、網格影，縱隔窗可見胸膜下區域有鈣化的線狀網狀結構，其影像學表現符合樹枝型，與病理結果一致。患者既往無心肺疾病及其他慢性病史，曾接觸水泥多年，因輔助檢查手段有限，其職業與 DPO 關聯性無法證實，是否存在其他潛在疾病所致尚不能定論，因此不能除外繼發性可能。另外，DPO 還需與多種疾病鑒別^[9]。其中，肺泡微石癥與 DPO 難以區分，但病理特征完全不同，肺泡微石癥可見多數鈣化小體形成，無成熟骨組織形成；骨化性氣管支氣管病氣管鏡下可見彌漫性結節主要發生在氣管前、側壁，后壁一般不累及，該病主要與樹枝型 DPO 鑒別，經支氣管鏡肺活檢術有重要鑒別意義；最后，需注意與塵肺、粟粒型肺結核、癌性淋巴管炎、非特異性間質性肺炎等區分。

DPO 尚無有效的治療方法^[10]，繼發性 DPO 可積極治療原發病。建議減少化學物質接觸，囑低鈣飲食，防止感染，定期隨訪胸部影像檢查和肺功能等。國外報道隨訪樹枝型 DPO 患者發現 10 年期間肺總量和肺一氧化碳彌散量輕度下降，肺功能無明顯惡化^[11]，提示樹枝型 DPO 可能處于惰性狀態。迄今僅有 1 例報道樹枝型 DPO 患者行雙側肺移植，但預后尚不清楚^[12]。目前本例肺功能呈輕度限制性通氣功能障礙，我們將定期隨訪肺功能以填補國內文獻空白。該病大多進展緩慢，預后主要取決于患者的年齡、身體條件和自身基礎疾病情況等。

在臨床工作中，應詳細詢問患者職業、環境暴露史及基礎疾病史等，胸部 HRCT（薄層 1～2 mm）對診斷彌漫性 ILD 必不可少。6 分鐘步行距離、血氧飽和度下降分數與肺通氣功能指標用力肺活量、肺總量、肺一氧化碳彌散量存在良好的相關性，在一定程度上能較真實地反映患者的肺功能，反映 ILD 患者的疾病進展或預后^[13]。因此 6 分鐘步行試驗、血氣分析和肺功能對評估病情有重要意義。病理特征是確診金標準，因此在彌漫性肺疾病經氣管鏡活檢對診斷尤為重要，可使部分患者避免外科手術或胸腔鏡下活檢^[14]。

臨床資料　患者女性，54 歲。因“胸悶、氣短半年，加重 20 d”于 2018 年 5 月 2 日收入青島大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科。半年前無明顯誘因出現胸悶、氣短，可耐受一般體力活動，無咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、發熱、乏力、消瘦，無皮疹、眼干、口干、關節肌肉痛等癥狀。20 d 前胸悶、氣短進行性加重，無其他明顯不適。遂就診于當地醫院，胸部 CT 示雙肺間質性改變，胸膜增厚粘連并少量胸腔積液。予氫化可的松 200 mg 1 次/d 靜脈滴注 2 周抗炎，乙酰半胱氨酸抗氧化及其他對癥支持治療，胸悶、氣短癥狀較前無明顯緩解。為進一步診治收入我院。

既往體健，否認結核病和其他肺部疾病，否認高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、肝病及自身免疫性疾病等慢性病史，無食物、藥物過敏史，無煙酒嗜好，曾于水泥廠工作 11 年，否認放射性物質密切接觸史，無疫區接觸史，無特殊藥物服用史。體格檢查：體溫 36.1 ℃，脈搏 100 次/min，呼吸頻率 23 次/min，血壓 135/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清，全身淺表淋巴結未觸及腫大，口唇無紫紺，雙肺叩診清音，呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫，無杵狀指（趾）。

入院后完善相關檢查。血、尿、大便常規、生化全套及動脈血氣、肺癌相關腫瘤標記物均未見明顯異常，風濕四項、抗核抗體及滴度測定、ENA 譜、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性。真菌 G 試驗、曲霉 GM 試驗、結核 T-SPOT 檢測、痰培養、痰查抗酸桿菌均為陰性。肺功能呈輕度限制性通氣功能障礙，6 分鐘步行距離 471 m，在正常范圍內。胸部高分辨率 CT（high-resolution CT，HRCT）示雙肺間質性改變，胸膜增厚、鈣化（圖 1）。腹部及顱腦 CT、心臟、消化、泌尿系統及甲狀腺超聲均未見明顯異常。2018 年 5 月 9 日行經氣管鏡肺活檢術，氣管鏡下可見主氣管及各級支氣管管腔通暢，黏膜光滑萎縮，未見新生物、出血，灌洗并盲檢右上葉肺組織 7 塊。支氣管肺泡灌洗液涂片未見惡性腫瘤細胞，右上葉盲檢組織查見少許支氣管黏膜及肺組織呈慢性炎性，間質纖維組織中度增生，灶狀伴骨化及鈣化（圖 2）。結合臨床、影像學表現和病理診斷，最終診斷為彌漫性肺骨化癥（diffuse pulmonary ossification，DPO）。給予對癥支持治療，囑低鈣飲食，隨訪至今患者癥狀穩定，影像學無變化。

圖1 2018 年 5 月 3 日胸部 HRCT 檢查像　

a～d. 雙肺多發索條、斑片、結節影，局部呈網格狀改變，以雙上肺為著；e～h. 胸膜明顯增厚伴鈣化，縱隔及肺門淋巴結未見腫大

圖選項

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圖2 右肺上葉組織活檢組織病理檢查像（蘇木精–伊紅）　

a. ×40；b. ×100。肺組織內見多灶狀成熟骨及骨髓組織，間質纖維組織中度增生

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討論　DPO 是一種肺實質內的骨化生形成的罕見病。其發病機制不清，目前認為可能由多種因素相互作用，包括骨形態發生蛋白、轉化生長因子-β、細胞和組織損傷、肺血流速度減慢、膠原纖維沉積及促纖維化細胞因子激活等^[1]，促進成纖維細胞轉化為成軟骨細胞，繼而轉化為成骨細胞，促進骨組織形成^[2]。根據病因，分為繼發性和特發性，繼發性 DPO 多與肺部疾病（如特發性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、慢性阻塞性肺疾病等）、心血管疾病（如二尖瓣狹窄、慢性左心衰所致的肺淤血）及其他疾病（如黑素素瘤、甲狀旁腺功能亢進、維生素 D 過多癥等）有關^[3-5]。不能明確病因的為特發性 DPO。

DPO 主要表現為活動性呼吸困難，漸進性加重。有時以自發性氣胸為最初表現^[6]，可能與骨性突起破壞臟層胸膜的彈力纖維層并插入肺泡腔有關。本例患者僅感胸悶、氣短，無咳嗽、咳痰等其他不適，無自發性氣胸，胸部查體未見明顯異常。結合 HRCT 表現，提示間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），且肺功能呈輕度限制性通氣功能障礙，符合 ILD 肺功能特征。其次通過檢查自身免疫血清學指標排除結締組織病相關性間質性肺疾病（connective tissue disease-interstitial lung disease，CTD-ILD），且患者炎癥指標無明顯異常，無發熱等表現，排除感染引起的間質性改變。后經支氣管鏡肺活檢，病理下可見成熟骨化灶及骨髓組織，間質纖維組織中度增生，確診為 DPO。

根據骨質在肺實質內的分布，DPO 可分為結節型和樹枝型。DPO 均由成熟板層骨構成，骨化灶一般<1 cm，骨小梁周邊伴或不伴骨母細胞或破骨細胞。結節型 DPO 表現為周圍肺組織或胸膜下形成邊界較為清楚的結節，骨化灶位于肺泡內，大多不含脂肪及骨髓組織；其通常與慢性肺淤血有關，導致紅細胞滲入肺泡腔，含鐵血黃素沉積引起鈣鹽和巨噬細胞聚集在肺泡壁^[7]。樹枝型 DPO 比較少見，骨化灶沿終末氣道呈樹枝狀分布，偶爾可突入肺泡腔，骨化灶內多可見脂肪及骨髓組織；其可能與組織內鈣離子濃度升高，磷脂酶激活，使磷脂降解為脂肪酸和成骨細胞激活等有關^[8]。本例病理切片肺組織內可見成熟骨及骨髓組織，樹枝型 DPO 可能性大。值得一提的是，通常情況下，結節型 DPO 的胸部 HRCT 主要表現為<5 mm 的高密度結節影，可融合或呈分葉狀，而樹枝型 DPO 的胸部 HRCT 主要表現為分枝清楚的線性非透亮區及“珊瑚礁狀”影。本例胸部 HRCT 表現為雙上肺為主的斑片影、網格影，縱隔窗可見胸膜下區域有鈣化的線狀網狀結構，其影像學表現符合樹枝型，與病理結果一致。患者既往無心肺疾病及其他慢性病史，曾接觸水泥多年，因輔助檢查手段有限，其職業與 DPO 關聯性無法證實，是否存在其他潛在疾病所致尚不能定論，因此不能除外繼發性可能。另外，DPO 還需與多種疾病鑒別^[9]。其中，肺泡微石癥與 DPO 難以區分，但病理特征完全不同，肺泡微石癥可見多數鈣化小體形成，無成熟骨組織形成；骨化性氣管支氣管病氣管鏡下可見彌漫性結節主要發生在氣管前、側壁，后壁一般不累及，該病主要與樹枝型 DPO 鑒別，經支氣管鏡肺活檢術有重要鑒別意義；最后，需注意與塵肺、粟粒型肺結核、癌性淋巴管炎、非特異性間質性肺炎等區分。

DPO 尚無有效的治療方法^[10]，繼發性 DPO 可積極治療原發病。建議減少化學物質接觸，囑低鈣飲食，防止感染，定期隨訪胸部影像檢查和肺功能等。國外報道隨訪樹枝型 DPO 患者發現 10 年期間肺總量和肺一氧化碳彌散量輕度下降，肺功能無明顯惡化^[11]，提示樹枝型 DPO 可能處于惰性狀態。迄今僅有 1 例報道樹枝型 DPO 患者行雙側肺移植，但預后尚不清楚^[12]。目前本例肺功能呈輕度限制性通氣功能障礙，我們將定期隨訪肺功能以填補國內文獻空白。該病大多進展緩慢，預后主要取決于患者的年齡、身體條件和自身基礎疾病情況等。

在臨床工作中，應詳細詢問患者職業、環境暴露史及基礎疾病史等，胸部 HRCT（薄層 1～2 mm）對診斷彌漫性 ILD 必不可少。6 分鐘步行距離、血氧飽和度下降分數與肺通氣功能指標用力肺活量、肺總量、肺一氧化碳彌散量存在良好的相關性，在一定程度上能較真實地反映患者的肺功能，反映 ILD 患者的疾病進展或預后^[13]。因此 6 分鐘步行試驗、血氣分析和肺功能對評估病情有重要意義。病理特征是確診金標準，因此在彌漫性肺疾病經氣管鏡活檢對診斷尤為重要，可使部分患者避免外科手術或胸腔鏡下活檢^[14]。