引用本文： 陳露露, 張英為, 趙琪, 劉寅, 李慧, 丁晶晶, 蔡后榮, 肖永龍. 三例肺結核誤診為肺泡蛋白沉積癥的診治分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(8): 578-582. doi: 10.7507/1671-6205.201902028 復制
肺結核（pulmonary tuberculosis）是我國常見的肺部感染性疾病，近年不典型肺結核的發病率日益增多，誤診隨之增多，這部分患者多被誤診為“間質性肺炎”、“過敏性肺炎”、“彌漫性泛細支氣管炎”等[1]。現將近年于外院誤診為“肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）”于我院確診為肺結核的3例臨床病例資料進行總結、分析，并復習相關文獻，以期提高臨床醫師對不典型肺結核的認識、診治水平。
1 臨床資料
病例1 患者男，24歲，因“間斷咳嗽咳痰1年余”于2012年9月入院，患者1年余前開始間斷咳嗽，咳少許白痰，秋冬季節明顯，病程中無發熱，無盜汗，無體重減輕。2012年8月招工體檢時行胸部CT：雙肺彌漫性密度增高影，伴小葉間隔增厚，呈“鋪路石樣”改變（圖1），就診于外院，行支氣管鏡檢查，鏡下見各管腔無異常，肺泡灌洗液細胞病理學結果：重度慢性炎伴少量變性物，PAS染色（+），擬診“PAP”入我院繼續診治。既往體健，無特殊病史。入院查體：體溫（T）36.8 ℃，脈搏（P）100次/min，呼吸頻率（R）20次/min，血壓（BP）135/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SaO2 99%（未吸氧），神清，精神佳，雙肺未及干濕羅音，心腹查體無特殊。結合患者的臨床表現及CT影像學特點，考慮PAP的診斷需要進一步確診，故入我科后即動員患者行開胸肺活檢，術后病理：壞死性上皮樣肉芽腫性病變，抗酸染色（+），PAS（–），確診肺結核，予正規抗結核治療。
圖1
病例1患者胸部CT檢查像
a、b：肺窗；c、d：縱隔窗。雙肺彌漫性微小結節影，融合成片，形成類似“鋪路石征”表現，呈地圖樣分布，鈣化不明顯。
病例2 患者男，67歲，因“間斷胸悶氣促3個月余”于2017年10月入院，活動后氣促胸悶，爬三樓即感氣促，至外院予“抗感染”等治療后癥狀無緩解，考慮PAP可能而轉診至我院。既往有吸煙史>400支年，已戒2年，有“高血壓病，慢性乙型、丙型肝炎”病史，其兄有“肺結核”病史。入院查體：T 36.0 ℃，P 70次/min，R 20次/min，BP 140/75 mm Hg，SaO2 91%（未吸氧），神清，精神佳，雙下肺聞及少許細濕羅音，腹軟，無壓痛、反跳痛，未及包塊。入院胸部CT：兩肺彌漫分布斑片狀、片絮狀、結節狀高密度影，病變與正常肺實質分界尚清，其內可見輕度牽拉擴張支氣管，縱膈內多發輕度腫大淋巴結，部分鈣化（圖2）。入院診斷：兩肺彌漫性病變——PAP待排。行支氣管鏡檢查，鏡下未見異常，肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片：陽性（9條/HP），PAS（–），診斷肺結核明確。住院期間突發腹痛，查腹部CT提示腸梗阻，考慮可能合并腸結核，轉至傳染病醫院繼續治療。
圖2
病例2患者胸部CT檢查像
a、b：肺窗；c、d：縱隔窗。兩肺彌漫微小結節融合成斑片狀、結節狀高密度影，地圖樣分布，縱隔內可見鈣化淋巴結。
病例3 患者男，63歲，因“咳嗽咳痰伴胸痛胸悶5個月余”于2015年12月入院，咳白痰，偶有黃痰，偶發胸痛胸悶，發作時伴背部放射痛，至當地醫院就診，胸部CT示雙肺多發病變，左側少量胸腔積液，予支氣管鏡肺泡灌洗，灌洗液見較多中性粒細胞、少量吞噬細胞、纖毛柱狀細胞及鱗狀細胞，予“喹諾酮”類抗生素抗感染治療（具體不詳），療效不佳，考慮PAP合并感染可能，故至我院就診。既往有“股骨頭壞死”病史30年，病因不明，可正常行走；有吸煙史>400支年。入院查體：T 36.2 ℃，P 79次/min，R 21次/min，BP 127/88 mm Hg，SaO2 96%（未吸氧），神志清楚，精神佳，雙肺未及明顯干濕啰音，左下肺呼吸音低，叩診濁音，心腹（–）。入院查胸部CT：雙肺散在斑片狀、條索狀及網格狀密度影，小葉間隔增厚，兩側胸膜明顯增厚，左側胸腔積液（圖3）。入院后行胸腔積液檢查，提示滲出液，胸腔積液γ干擾素395.2 pg/mL（參考值0～100 pg/mL），ADA 35.4 U/L，行電子支氣管鏡檢查，經支氣管鏡右肺活檢病理示肉芽腫性病變，抗酸染色（–），綜合考慮，診斷為肺結核、結核性胸膜炎，予正規抗結核治療。
圖3
病例3患者胸部CT檢查像
a：肺窗；b：縱隔窗。雙肺散在斑片狀、結節狀高密度影，部分呈“反暈輪征”，左側胸腔積液。
2 文獻復習
在萬方、維普、中國知網等數據庫以“肺結核”“肺泡蛋白沉積癥”為檢索詞進行檢索，檢索到2例肺結核誤診為PAP的報道，檢索到5篇文獻共14例PAP合并肺結核的病例報道，其中1例為兒童患者。擴大檢索范圍，以“結核”、“肺泡蛋白沉積癥”、“誤診”為檢索詞再次檢索，檢索到相關文獻 24 篇，但均為肺泡蛋白沉積癥誤診為肺結核案例，無本例類似誤診。再次擴大檢索范圍，以“肺結核”、“誤診”、“間質”為檢索詞再次檢索，檢索到相關文獻78 篇，篩選出3篇肺泡蛋白沉積癥誤診為肺結核的相關文獻，但有2篇文獻無患者詳細影像學資料，且未能與作者取得聯系，故僅入選1例[2]。之后以“pulmonary alveolar proteinosis”、“pulmonary tuberculosis”和“crazy-paving pattern” 為檢索詞在 PubMed 數據庫進行文獻檢索，截止2021年12月，無本文類似的誤診報道。篩選出影像學與本文案例有相似的肺泡蛋白沉積癥合并肺結核的病例3例，以及肺結核繼發肺泡蛋白沉積癥4例[3-6]。對文獻報道的共8例患者的臨床及影像學表現、實驗室檢查、治療和預后進行歸納總結，發現無論是PAP合并肺結核還是肺結核繼發PAP，患者大多有發熱、乏力等全身癥狀及咳嗽咳痰等呼吸道癥狀，CT影像以雙肺彌漫性磨玻璃影伴小葉間隔增厚為主，這點極易和PAP混淆，但大部分肺結核相關的患者影像學還是能發現PAP罕見的結節影，所以一旦擬診PAP的患者出現聚集性小結節影，要考慮其他診斷，特別是肉芽腫增殖性疾病，如肺結核。結果見表1。
表1
文獻報道患者的臨床及影像學表現、確診方式和預后
3 討論
肺結核是一種慢性壞死性肉芽腫性炎癥，近年來在臨床工作中發現，出現越來越多的不典型肺結核，不僅是臨床癥狀不典型，缺乏“午后低熱、盜汗、乏力”等癥狀，更多的是影像學表現不典型，無“結節、空洞、鈣化”并存，可能是因為大部分典型肺結核患者在定點傳染病醫院就診，所以不典型肺結核在普通醫院的發病率在上升。就我院而言，對不典型肺結核的誤診率亦不低，曾有誤診為“間質性肺炎”、“過敏性肺炎”、“彌漫性泛細支氣管炎”等[1]，但誤診為PAP的肺結核仍較少見。總結此文報道的三例誤診病例，均為CT影像學與PAP表現類似，且臨床表現相對逍遙，與影像學顯著異常不平行，此亦為PAP的一大臨床特點[7]。
PAP主要的CT表現為彌漫性磨玻璃影，伴有小葉間隔增厚，中下肺為主，典型的HRCT上可見“鋪路石征”及“地圖樣分布”，故臨床上，一旦CT表現為“鋪路石征”，往往首先考慮PAP，但要注意的是，“鋪路石征”不僅僅出現在PAP。Feng等[8]及Rossi等[9]回顧性研究了“鋪路石征”的病因，發現超過30種病種呈現鋪路石征，其中接近一半（44.2%）為肺泡蛋白沉積癥，其他常見原因有病毒性肺炎、外源性類脂性肺炎、肺泡微結石癥、細菌性肺炎、肺孢子菌肺炎、細支氣管肺泡癌、非特異性間質性肺炎、結節病、機化性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征以及彌漫性肺泡出血。但“鋪路石征”出現在肺結核中未見報道，總結本文報道3例誤診患者，初閱CT片似乎均有“鋪路石征”，但仔細分析后發現雙肺的磨玻璃影偏少，以細小結節融合成片，伴有小葉間隔增厚表現為主，分布呈“地圖樣”，與真正的“鋪路石征”仍有細微差別，故提示臨床醫師閱片時需對典型的“鋪路石征”有深刻理解才能做出正確判斷。
肺結核的影像學特點與其慢性壞死性肉芽腫性炎癥的病理基礎密不可分，所以，代表著滲出、增殖、修復的小結節影、空洞影、斑片影以及條索影、鈣化等多種表現同時出現是其典型特點，而彌漫性間質改變為主的肺結核的病理基礎可能是毒性不強的結核桿菌在疾病早期主要攻擊細支氣管及肺泡腔，產生了過敏、炎癥等反應，造成水腫、增生、機化，最終間質纖維化[10]。所以這部分患者的胸部CT亦表現多樣，Zhan等[11]曾報道17例表現為“反暈征”的肺結核，曾曉媛等[12]報道2例CT表現為“珊瑚狀”的肺結核，其他常見的“磨玻璃影”“斑片影”亦常見于關于肺結核的誤診報道中，但均與本文的CT表現不盡相似。推測出現彌漫性磨玻璃影伴小葉間隔增厚的肺結核的病理基礎是：結核桿菌在細支氣管及肺泡產生炎癥滲出，局部血管、淋巴管水腫，導致小葉間隔增厚。
本文所述3例患者雖影像學與PAP有相似之處，但病理可以很輕易將其區分。PAP的病理表現主要是肺泡腔內充滿PAS染色陽性、黏卡染色陰性、奧新藍染色陰性的嗜伊紅無定型物質，而肺結核的病理特點為以類上皮細胞及多核巨細胞為主的肉芽腫形成，有時可伴有凝固性壞死。特別要指出的是，例1患者的支氣管鏡肺泡灌洗液PAS染色（+），但最終開胸肺活檢病理為壞死性上皮樣肉芽腫，更提示臨床醫師，相對于支氣管鏡肺泡灌洗液而言，肺活檢結果更可靠。
另外，自1967年以來一直零星有PAP合并肺結核的個案報道，大部分學者認為是肺泡蛋白沉積癥患者屬于易感人群，容易合并機會感染，如奴卡菌、曲霉菌及分枝桿菌，所以一般診斷時發現PAP及結核分枝桿菌感染，均考慮為合并感染或PAP繼發結核分枝桿菌感染，但近年來亦有學者認為，結核分枝桿菌感染本身即是引起繼發性肺泡蛋白沉積癥的病因，有一些患者抗結核治療后，PAP亦有自行緩解趨勢，原因考慮可能與微生物損害巨噬細胞的功能而引起PAP[6]。結合本文中歸納的文獻，筆者也認為，在相當一部分初始診斷為PAP合并TB的患者中，可能是先發生了結核分枝桿菌感染，導致肺泡巨噬細胞功能發生異常，導致肺泡表面蛋白樣物質清除下降，過多的脂蛋白沉積于肺泡腔，造成了繼發性PAP。
綜上所述，肺結核的不典型影像學表現越來越多，易發生誤診，希望能通過本文報道的3例誤診為PAP的肺結核，提高臨床醫師對PAP以及肺結核的影像學理解和認識。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺結核（pulmonary tuberculosis）是我國常見的肺部感染性疾病，近年不典型肺結核的發病率日益增多，誤診隨之增多，這部分患者多被誤診為“間質性肺炎”、“過敏性肺炎”、“彌漫性泛細支氣管炎”等[1]。現將近年于外院誤診為“肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）”于我院確診為肺結核的3例臨床病例資料進行總結、分析，并復習相關文獻，以期提高臨床醫師對不典型肺結核的認識、診治水平。
1 臨床資料
病例1 患者男，24歲，因“間斷咳嗽咳痰1年余”于2012年9月入院，患者1年余前開始間斷咳嗽，咳少許白痰，秋冬季節明顯，病程中無發熱，無盜汗，無體重減輕。2012年8月招工體檢時行胸部CT：雙肺彌漫性密度增高影，伴小葉間隔增厚，呈“鋪路石樣”改變（圖1），就診于外院，行支氣管鏡檢查，鏡下見各管腔無異常，肺泡灌洗液細胞病理學結果：重度慢性炎伴少量變性物，PAS染色（+），擬診“PAP”入我院繼續診治。既往體健，無特殊病史。入院查體：體溫（T）36.8 ℃，脈搏（P）100次/min，呼吸頻率（R）20次/min，血壓（BP）135/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SaO2 99%（未吸氧），神清，精神佳，雙肺未及干濕羅音，心腹查體無特殊。結合患者的臨床表現及CT影像學特點，考慮PAP的診斷需要進一步確診，故入我科后即動員患者行開胸肺活檢，術后病理：壞死性上皮樣肉芽腫性病變，抗酸染色（+），PAS（–），確診肺結核，予正規抗結核治療。
圖1
病例1患者胸部CT檢查像
a、b：肺窗；c、d：縱隔窗。雙肺彌漫性微小結節影，融合成片，形成類似“鋪路石征”表現，呈地圖樣分布，鈣化不明顯。
病例2 患者男，67歲，因“間斷胸悶氣促3個月余”于2017年10月入院，活動后氣促胸悶，爬三樓即感氣促，至外院予“抗感染”等治療后癥狀無緩解，考慮PAP可能而轉診至我院。既往有吸煙史>400支年，已戒2年，有“高血壓病，慢性乙型、丙型肝炎”病史，其兄有“肺結核”病史。入院查體：T 36.0 ℃，P 70次/min，R 20次/min，BP 140/75 mm Hg，SaO2 91%（未吸氧），神清，精神佳，雙下肺聞及少許細濕羅音，腹軟，無壓痛、反跳痛，未及包塊。入院胸部CT：兩肺彌漫分布斑片狀、片絮狀、結節狀高密度影，病變與正常肺實質分界尚清，其內可見輕度牽拉擴張支氣管，縱膈內多發輕度腫大淋巴結，部分鈣化（圖2）。入院診斷：兩肺彌漫性病變——PAP待排。行支氣管鏡檢查，鏡下未見異常，肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片：陽性（9條/HP），PAS（–），診斷肺結核明確。住院期間突發腹痛，查腹部CT提示腸梗阻，考慮可能合并腸結核，轉至傳染病醫院繼續治療。
圖2
病例2患者胸部CT檢查像
a、b：肺窗；c、d：縱隔窗。兩肺彌漫微小結節融合成斑片狀、結節狀高密度影，地圖樣分布，縱隔內可見鈣化淋巴結。
病例3 患者男，63歲，因“咳嗽咳痰伴胸痛胸悶5個月余”于2015年12月入院，咳白痰，偶有黃痰，偶發胸痛胸悶，發作時伴背部放射痛，至當地醫院就診，胸部CT示雙肺多發病變，左側少量胸腔積液，予支氣管鏡肺泡灌洗，灌洗液見較多中性粒細胞、少量吞噬細胞、纖毛柱狀細胞及鱗狀細胞，予“喹諾酮”類抗生素抗感染治療（具體不詳），療效不佳，考慮PAP合并感染可能，故至我院就診。既往有“股骨頭壞死”病史30年，病因不明，可正常行走；有吸煙史>400支年。入院查體：T 36.2 ℃，P 79次/min，R 21次/min，BP 127/88 mm Hg，SaO2 96%（未吸氧），神志清楚，精神佳，雙肺未及明顯干濕啰音，左下肺呼吸音低，叩診濁音，心腹（–）。入院查胸部CT：雙肺散在斑片狀、條索狀及網格狀密度影，小葉間隔增厚，兩側胸膜明顯增厚，左側胸腔積液（圖3）。入院后行胸腔積液檢查，提示滲出液，胸腔積液γ干擾素395.2 pg/mL（參考值0～100 pg/mL），ADA 35.4 U/L，行電子支氣管鏡檢查，經支氣管鏡右肺活檢病理示肉芽腫性病變，抗酸染色（–），綜合考慮，診斷為肺結核、結核性胸膜炎，予正規抗結核治療。
圖3
病例3患者胸部CT檢查像
a：肺窗；b：縱隔窗。雙肺散在斑片狀、結節狀高密度影，部分呈“反暈輪征”，左側胸腔積液。
2 文獻復習
在萬方、維普、中國知網等數據庫以“肺結核”“肺泡蛋白沉積癥”為檢索詞進行檢索，檢索到2例肺結核誤診為PAP的報道，檢索到5篇文獻共14例PAP合并肺結核的病例報道，其中1例為兒童患者。擴大檢索范圍，以“結核”、“肺泡蛋白沉積癥”、“誤診”為檢索詞再次檢索，檢索到相關文獻 24 篇，但均為肺泡蛋白沉積癥誤診為肺結核案例，無本例類似誤診。再次擴大檢索范圍，以“肺結核”、“誤診”、“間質”為檢索詞再次檢索，檢索到相關文獻78 篇，篩選出3篇肺泡蛋白沉積癥誤診為肺結核的相關文獻，但有2篇文獻無患者詳細影像學資料，且未能與作者取得聯系，故僅入選1例[2]。之后以“pulmonary alveolar proteinosis”、“pulmonary tuberculosis”和“crazy-paving pattern” 為檢索詞在 PubMed 數據庫進行文獻檢索，截止2021年12月，無本文類似的誤診報道。篩選出影像學與本文案例有相似的肺泡蛋白沉積癥合并肺結核的病例3例，以及肺結核繼發肺泡蛋白沉積癥4例[3-6]。對文獻報道的共8例患者的臨床及影像學表現、實驗室檢查、治療和預后進行歸納總結，發現無論是PAP合并肺結核還是肺結核繼發PAP，患者大多有發熱、乏力等全身癥狀及咳嗽咳痰等呼吸道癥狀，CT影像以雙肺彌漫性磨玻璃影伴小葉間隔增厚為主，這點極易和PAP混淆，但大部分肺結核相關的患者影像學還是能發現PAP罕見的結節影，所以一旦擬診PAP的患者出現聚集性小結節影，要考慮其他診斷，特別是肉芽腫增殖性疾病，如肺結核。結果見表1。
表1
文獻報道患者的臨床及影像學表現、確診方式和預后
3 討論
肺結核是一種慢性壞死性肉芽腫性炎癥，近年來在臨床工作中發現，出現越來越多的不典型肺結核，不僅是臨床癥狀不典型，缺乏“午后低熱、盜汗、乏力”等癥狀，更多的是影像學表現不典型，無“結節、空洞、鈣化”并存，可能是因為大部分典型肺結核患者在定點傳染病醫院就診，所以不典型肺結核在普通醫院的發病率在上升。就我院而言，對不典型肺結核的誤診率亦不低，曾有誤診為“間質性肺炎”、“過敏性肺炎”、“彌漫性泛細支氣管炎”等[1]，但誤診為PAP的肺結核仍較少見。總結此文報道的三例誤診病例，均為CT影像學與PAP表現類似，且臨床表現相對逍遙，與影像學顯著異常不平行，此亦為PAP的一大臨床特點[7]。
PAP主要的CT表現為彌漫性磨玻璃影，伴有小葉間隔增厚，中下肺為主，典型的HRCT上可見“鋪路石征”及“地圖樣分布”，故臨床上，一旦CT表現為“鋪路石征”，往往首先考慮PAP，但要注意的是，“鋪路石征”不僅僅出現在PAP。Feng等[8]及Rossi等[9]回顧性研究了“鋪路石征”的病因，發現超過30種病種呈現鋪路石征，其中接近一半（44.2%）為肺泡蛋白沉積癥，其他常見原因有病毒性肺炎、外源性類脂性肺炎、肺泡微結石癥、細菌性肺炎、肺孢子菌肺炎、細支氣管肺泡癌、非特異性間質性肺炎、結節病、機化性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征以及彌漫性肺泡出血。但“鋪路石征”出現在肺結核中未見報道，總結本文報道3例誤診患者，初閱CT片似乎均有“鋪路石征”，但仔細分析后發現雙肺的磨玻璃影偏少，以細小結節融合成片，伴有小葉間隔增厚表現為主，分布呈“地圖樣”，與真正的“鋪路石征”仍有細微差別，故提示臨床醫師閱片時需對典型的“鋪路石征”有深刻理解才能做出正確判斷。
肺結核的影像學特點與其慢性壞死性肉芽腫性炎癥的病理基礎密不可分，所以，代表著滲出、增殖、修復的小結節影、空洞影、斑片影以及條索影、鈣化等多種表現同時出現是其典型特點，而彌漫性間質改變為主的肺結核的病理基礎可能是毒性不強的結核桿菌在疾病早期主要攻擊細支氣管及肺泡腔，產生了過敏、炎癥等反應，造成水腫、增生、機化，最終間質纖維化[10]。所以這部分患者的胸部CT亦表現多樣，Zhan等[11]曾報道17例表現為“反暈征”的肺結核，曾曉媛等[12]報道2例CT表現為“珊瑚狀”的肺結核，其他常見的“磨玻璃影”“斑片影”亦常見于關于肺結核的誤診報道中，但均與本文的CT表現不盡相似。推測出現彌漫性磨玻璃影伴小葉間隔增厚的肺結核的病理基礎是：結核桿菌在細支氣管及肺泡產生炎癥滲出，局部血管、淋巴管水腫，導致小葉間隔增厚。
本文所述3例患者雖影像學與PAP有相似之處，但病理可以很輕易將其區分。PAP的病理表現主要是肺泡腔內充滿PAS染色陽性、黏卡染色陰性、奧新藍染色陰性的嗜伊紅無定型物質，而肺結核的病理特點為以類上皮細胞及多核巨細胞為主的肉芽腫形成，有時可伴有凝固性壞死。特別要指出的是，例1患者的支氣管鏡肺泡灌洗液PAS染色（+），但最終開胸肺活檢病理為壞死性上皮樣肉芽腫，更提示臨床醫師，相對于支氣管鏡肺泡灌洗液而言，肺活檢結果更可靠。
另外，自1967年以來一直零星有PAP合并肺結核的個案報道，大部分學者認為是肺泡蛋白沉積癥患者屬于易感人群，容易合并機會感染，如奴卡菌、曲霉菌及分枝桿菌，所以一般診斷時發現PAP及結核分枝桿菌感染，均考慮為合并感染或PAP繼發結核分枝桿菌感染，但近年來亦有學者認為，結核分枝桿菌感染本身即是引起繼發性肺泡蛋白沉積癥的病因，有一些患者抗結核治療后，PAP亦有自行緩解趨勢，原因考慮可能與微生物損害巨噬細胞的功能而引起PAP[6]。結合本文中歸納的文獻，筆者也認為，在相當一部分初始診斷為PAP合并TB的患者中，可能是先發生了結核分枝桿菌感染，導致肺泡巨噬細胞功能發生異常，導致肺泡表面蛋白樣物質清除下降，過多的脂蛋白沉積于肺泡腔，造成了繼發性PAP。
綜上所述，肺結核的不典型影像學表現越來越多，易發生誤診，希望能通過本文報道的3例誤診為PAP的肺結核，提高臨床醫師對PAP以及肺結核的影像學理解和認識。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
