引用本文： 馬冠華, 李向陽, 周伊南, 龔瑾, 浦瑾, 朱惠莉. 連續性腎臟替代治療在治療高齡膿毒癥合并急性腎損傷患者的作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(5): 463-466. doi: 10.7507/1671-6205.201812047 復制
膿毒癥（sepsis）是宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙的疾病，病情通常危重。老年人免疫功能發生變化，對膿毒癥的易感性增加，罹患危險是年輕者的 13.1 倍，年齡是獨立的危險因素[1]。在膿毒癥引發的多器官功能障礙中，腎臟是易受累的器官之一[2]，膿毒癥并發急性腎功能衰竭病死率超過 50%[3]。持續性腎臟替代（continuous renal replacement therapy，CRRT）已發展 40 多年，主要是針對急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征等危重疾病進行救治。亦有報道應用于膿毒癥治療中可以降低炎癥反應[4-5]，但因價格昂貴、透析相關并發癥等因素在老年患者特別是高齡患者中運用較少，缺乏相關循證醫學證據。我們回顧性分析上海華東醫院老年科呼吸監護病房 2013 年 1 月至 2018 年 7 月住院膿毒癥合并 AKI 患者的臨床資料，初步探討 CRRT 在治療高齡膿毒癥合并 AKI 患者的作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇復旦大學附屬華東醫院老年科呼吸監護病房 2013 年 1 月至 2018 年 7 月膿毒癥合并 AKI 的住院患者，膿毒癥診斷標準按照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南診斷標準》[6]。AKI 診斷標準參考 2012 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）公布的臨床實踐指南[7]，選擇 AKI 分級 2、3 級的患者。排除標準：① 年齡小于 80 歲；② 診斷前合并有慢性腎臟衰竭腎小球濾過率≤30 mL/min；③ 先天性腎臟疾病或泌尿道梗阻；④ CRRT 治療或診斷后 3 d 內死亡。根據入選條件納入 41 例患者，男 38 例，女 3 例，年齡 84～102 歲。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者家屬均簽署知情同意書。
1.2 方法
采用回顧性研究的方法，收集患者的臨床資料，記錄患者年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、既往史、尿量、體溫、序貫器官衰竭評價（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）、急性生理學和慢性健康狀況評分系統 Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分等臨床資料，采集診斷 AKI 當天及 3 d 后的血常規、腎功能、胱抑素 C（Cystain C）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）等指標，住院病情轉歸情況。經綜合判斷存在腎臟替代指征，將納入患者根據是否可行 CRRT 分為兩組，兩組患者其他治療包括監測生命體征及出入液量，液體復蘇、避免腎毒性藥物使用、運用廣譜抗感染、血管活性藥物、營養支持等治療基本一致。比較兩組間的臨床資料、實驗室數據，分析 CRRT 在高齡膿毒癥合并 AKI 的治療效果。
CRRT 組采用床旁血濾機（德國 Gambro Lundia AB，型號：Prismaflex，濾器 prismaflex M100）。經患者股靜脈留置雙腔導管建立臨時血管通路，治療模式為后稀釋 CVVHDF 模式，血流量為 150～200 mL/min，治療劑量 20～30 mL/（kg·h），每天治療時間 8～10 h。采用低分子肝素抗凝，出血傾向的患者減少用量，定時生理鹽水沖洗管路。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19 統計軟件。計量資料用均數±標準差（ 
±s）表示，兩組間及組內治療前后計量資料比較采用 t 檢驗，計數資料以率（%）表示，計數資料與構成比采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組間一般臨床資料比較
納入患者共 41 例，CRRT 組 20 例，對照組 21 例。其中 35 例肺炎，2 例尿路感染，2 例膽道感染合并血型感染，2 例感染灶不明。兩組患者男女構成比、高血壓、冠心病、2 型糖尿病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病占比比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），年齡、BMI、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、外周血白細胞計數（white blood cell count，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil count，NEU）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet count，PLT）、生存時間比較，差異均無統計學意義（均 P>0.05），CRRT 組較對照組患者 28 天死亡率降低，差異有統計學意義（P=0.04）。結果見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較［（
）/例（%）］
2.2 兩組患者治療前后腎功能、炎癥指標比較
CRRT 組治療 3 d 較起病時血清 UA 及 CRP 降低，差異有統計學意義（均 P<0.05），血清 BUN、Cr、Cystain C、PCT 差異均無統計學意義（均 P>0.05）。對照組治療 3 d 較起病時血清 BUN、Cr、UA、Cystain C 均升高，差異有統計學意義（均 P<0.05），血清 CRP、PCT 差異均無統計學意義（均 P>0.05）。兩組間起病時血清 BUN、Cr、UA、Cystain C、CRP、PCT 差異均無統計學意義（均 P>0.05），治療 3 d 后對照組較 CRRT 組血清 PCT、BUN、Cr、UA 升高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
兩組患者治療前后腎功能、炎癥指標比較（
）
3 討論
10 余年來拯救膿毒癥運動指南經歷了數次更新，膿毒癥的死亡率居高不下[8]。發達國家研究發現隨著年齡增大，AKI 的發生率也明顯上升，85 歲以上的老人患病率是 66～69 歲老人的 3 倍[9]。隨著社會的老齡化，膿毒癥合并 AKI 在危重癥患者中約占 50%，其中 15%～20% 需要腎臟替代治療[10-11]。KDIGO 對早期識別 AKI 較 RIFLE、AKIN 標準更好[7]，所以我們的研究中應用的是 KDIGO 診斷標準。本研究中患者 28 天死亡率達 46.3%，與以往文獻報道相近[12-15]，高齡膿毒癥患者本身合并癥多，更易發展至需要腎臟替代的急性腎功能不全。我們的研究發現，高齡膿毒癥合并 AKI 患者經 CRRT 治療可以有效地降低血 UA 水平，并控制腎功能指標 CR、BUN 進一步惡化，利于腎功能恢復。
膿毒癥患者受到病原體的侵襲，中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內皮細胞等發生復雜的免疫反應，產生大量炎癥介質是發生 AKI 的元兇[16]。巨噬細胞移動抑制因子、多種白細胞介素及 PCT 等炎性因子可作用于腎小管周圍毛細血管內的內皮細胞，導致腎小管功能紊亂，加速細胞凋亡和衰老[17-19]。CRRT 技術治療膿毒癥得到越來越多的重視和應用，CRRT 可以緩慢清除中小分子量的炎性因子，降低炎癥反應。最新的 SCC 指南建議連續或間斷腎臟替代治療可以應用于膿毒癥合并 AKI 患者（弱推薦，中等證據質量）[8]。本研究中所有患者均按指南給予液體復蘇，運用廣譜抗感染、血管活性藥物等常規治療，兩組間基礎疾病率、SOFA、APACHEⅡ評分、血清 CRP、血清 PCT 差異均無統計學意義，提示兩組患者初始病情嚴重程度無差異。治療 3 d 后 CRRT 組較對照組血清 PCT 降低，CRRT 組治療后較初始血清 CRP 下降，28 天死亡率較對照組低，推測早期降低炎癥反應可能是影響膿毒癥短期生存率的重要因素。兩組患者治療 3 d 后炎癥指標血清 PCT 有差異，經 CRRT 治療后血清 PCT 水平較前也有下降趨勢，但可能由于樣本量偏小的關系，差異尚無統計學意義。
國外有研究采用高容量血液濾過可以增加清除炎性因子[20]，一項 Cochrane 系統評價分析的結論表明高容量血液濾過在成人膿毒癥危重癥中應用仍無充分依據[21]。對于高齡重癥患者，CRRT 治療研究更為有限，如何把控治療時機和方法更為重要。通過以上研究，我們認為高齡膿毒癥合并 AKI 起始給予 CRRT 通常基于全面臨床判斷而不是基于絕對的指征，傾向早期開展 CRRT 治療來清除炎癥介質，減少器官損傷，穩定血流動力學。本研究不足之處是高齡男性患者遠多于女性，并且在治療膿毒癥合并 AKI 同時未檢測透析液、血液中更多炎癥指標變化，仍需開展更進一步臨床研究。 利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
膿毒癥（sepsis）是宿主對感染的反應失調而導致危及生命的器官功能障礙的疾病，病情通常危重。老年人免疫功能發生變化，對膿毒癥的易感性增加，罹患危險是年輕者的 13.1 倍，年齡是獨立的危險因素[1]。在膿毒癥引發的多器官功能障礙中，腎臟是易受累的器官之一[2]，膿毒癥并發急性腎功能衰竭病死率超過 50%[3]。持續性腎臟替代（continuous renal replacement therapy，CRRT）已發展 40 多年，主要是針對急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征等危重疾病進行救治。亦有報道應用于膿毒癥治療中可以降低炎癥反應[4-5]，但因價格昂貴、透析相關并發癥等因素在老年患者特別是高齡患者中運用較少，缺乏相關循證醫學證據。我們回顧性分析上海華東醫院老年科呼吸監護病房 2013 年 1 月至 2018 年 7 月住院膿毒癥合并 AKI 患者的臨床資料，初步探討 CRRT 在治療高齡膿毒癥合并 AKI 患者的作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇復旦大學附屬華東醫院老年科呼吸監護病房 2013 年 1 月至 2018 年 7 月膿毒癥合并 AKI 的住院患者，膿毒癥診斷標準按照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南診斷標準》[6]。AKI 診斷標準參考 2012 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）公布的臨床實踐指南[7]，選擇 AKI 分級 2、3 級的患者。排除標準：① 年齡小于 80 歲；② 診斷前合并有慢性腎臟衰竭腎小球濾過率≤30 mL/min；③ 先天性腎臟疾病或泌尿道梗阻；④ CRRT 治療或診斷后 3 d 內死亡。根據入選條件納入 41 例患者，男 38 例，女 3 例，年齡 84～102 歲。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者家屬均簽署知情同意書。
1.2 方法
采用回顧性研究的方法，收集患者的臨床資料，記錄患者年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、既往史、尿量、體溫、序貫器官衰竭評價（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）、急性生理學和慢性健康狀況評分系統 Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分等臨床資料，采集診斷 AKI 當天及 3 d 后的血常規、腎功能、胱抑素 C（Cystain C）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）等指標，住院病情轉歸情況。經綜合判斷存在腎臟替代指征，將納入患者根據是否可行 CRRT 分為兩組，兩組患者其他治療包括監測生命體征及出入液量，液體復蘇、避免腎毒性藥物使用、運用廣譜抗感染、血管活性藥物、營養支持等治療基本一致。比較兩組間的臨床資料、實驗室數據，分析 CRRT 在高齡膿毒癥合并 AKI 的治療效果。
CRRT 組采用床旁血濾機（德國 Gambro Lundia AB，型號：Prismaflex，濾器 prismaflex M100）。經患者股靜脈留置雙腔導管建立臨時血管通路，治療模式為后稀釋 CVVHDF 模式，血流量為 150～200 mL/min，治療劑量 20～30 mL/（kg·h），每天治療時間 8～10 h。采用低分子肝素抗凝，出血傾向的患者減少用量，定時生理鹽水沖洗管路。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19 統計軟件。計量資料用均數±標準差（ ±s）表示，兩組間及組內治療前后計量資料比較采用 t 檢驗，計數資料以率（%）表示，計數資料與構成比采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組間一般臨床資料比較
納入患者共 41 例，CRRT 組 20 例，對照組 21 例。其中 35 例肺炎，2 例尿路感染，2 例膽道感染合并血型感染，2 例感染灶不明。兩組患者男女構成比、高血壓、冠心病、2 型糖尿病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病占比比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），年齡、BMI、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、外周血白細胞計數（white blood cell count，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil count，NEU）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet count，PLT）、生存時間比較，差異均無統計學意義（均 P>0.05），CRRT 組較對照組患者 28 天死亡率降低，差異有統計學意義（P=0.04）。結果見表 1。
表1
兩組患者臨床資料比較［（）/例（%）］
2.2 兩組患者治療前后腎功能、炎癥指標比較
CRRT 組治療 3 d 較起病時血清 UA 及 CRP 降低，差異有統計學意義（均 P<0.05），血清 BUN、Cr、Cystain C、PCT 差異均無統計學意義（均 P>0.05）。對照組治療 3 d 較起病時血清 BUN、Cr、UA、Cystain C 均升高，差異有統計學意義（均 P<0.05），血清 CRP、PCT 差異均無統計學意義（均 P>0.05）。兩組間起病時血清 BUN、Cr、UA、Cystain C、CRP、PCT 差異均無統計學意義（均 P>0.05），治療 3 d 后對照組較 CRRT 組血清 PCT、BUN、Cr、UA 升高，差異有統計學意義（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
兩組患者治療前后腎功能、炎癥指標比較（）
3 討論
10 余年來拯救膿毒癥運動指南經歷了數次更新，膿毒癥的死亡率居高不下[8]。發達國家研究發現隨著年齡增大，AKI 的發生率也明顯上升，85 歲以上的老人患病率是 66～69 歲老人的 3 倍[9]。隨著社會的老齡化，膿毒癥合并 AKI 在危重癥患者中約占 50%，其中 15%～20% 需要腎臟替代治療[10-11]。KDIGO 對早期識別 AKI 較 RIFLE、AKIN 標準更好[7]，所以我們的研究中應用的是 KDIGO 診斷標準。本研究中患者 28 天死亡率達 46.3%，與以往文獻報道相近[12-15]，高齡膿毒癥患者本身合并癥多，更易發展至需要腎臟替代的急性腎功能不全。我們的研究發現，高齡膿毒癥合并 AKI 患者經 CRRT 治療可以有效地降低血 UA 水平，并控制腎功能指標 CR、BUN 進一步惡化，利于腎功能恢復。
膿毒癥患者受到病原體的侵襲，中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內皮細胞等發生復雜的免疫反應，產生大量炎癥介質是發生 AKI 的元兇[16]。巨噬細胞移動抑制因子、多種白細胞介素及 PCT 等炎性因子可作用于腎小管周圍毛細血管內的內皮細胞，導致腎小管功能紊亂，加速細胞凋亡和衰老[17-19]。CRRT 技術治療膿毒癥得到越來越多的重視和應用，CRRT 可以緩慢清除中小分子量的炎性因子，降低炎癥反應。最新的 SCC 指南建議連續或間斷腎臟替代治療可以應用于膿毒癥合并 AKI 患者（弱推薦，中等證據質量）[8]。本研究中所有患者均按指南給予液體復蘇，運用廣譜抗感染、血管活性藥物等常規治療，兩組間基礎疾病率、SOFA、APACHEⅡ評分、血清 CRP、血清 PCT 差異均無統計學意義，提示兩組患者初始病情嚴重程度無差異。治療 3 d 后 CRRT 組較對照組血清 PCT 降低，CRRT 組治療后較初始血清 CRP 下降，28 天死亡率較對照組低，推測早期降低炎癥反應可能是影響膿毒癥短期生存率的重要因素。兩組患者治療 3 d 后炎癥指標血清 PCT 有差異，經 CRRT 治療后血清 PCT 水平較前也有下降趨勢，但可能由于樣本量偏小的關系，差異尚無統計學意義。
國外有研究采用高容量血液濾過可以增加清除炎性因子[20]，一項 Cochrane 系統評價分析的結論表明高容量血液濾過在成人膿毒癥危重癥中應用仍無充分依據[21]。對于高齡重癥患者，CRRT 治療研究更為有限，如何把控治療時機和方法更為重要。通過以上研究，我們認為高齡膿毒癥合并 AKI 起始給予 CRRT 通常基于全面臨床判斷而不是基于絕對的指征，傾向早期開展 CRRT 治療來清除炎癥介質，減少器官損傷，穩定血流動力學。本研究不足之處是高齡男性患者遠多于女性，并且在治療膿毒癥合并 AKI 同時未檢測透析液、血液中更多炎癥指標變化，仍需開展更進一步臨床研究。 利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
