引用本文： 周曉蕾, 張娟, 趙志國, 鄺紅萍, 湯兵祥, 張曼林. 持續正壓通氣治療對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清白細胞介素-23 及 C 反應蛋白的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2020, 19(1): 36-40. doi: 10.7507/1671-6205.201812006 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠障礙，其特點是睡眠中反復出現呼吸暫停和低通氣。OSAHS 影響總人口的 4% 和肥胖者的 35%～45%，持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是治療 OSAHS 和緩解患者癥狀最有效的方法[1]。許多證據表明，OSAHS 與糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病和肥胖癥有關[2-4]。反復的低氧和高碳酸血癥可導致 OSAHS 患者促炎細胞因子產生、內皮功能障礙、氧化應激、代謝失調和胰島素抵抗增加[5-7]。OSAHS 還可能增加發生自身免疫性疾病（類風濕性關節炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎和 Behcet 病）的風險[8]。白細胞介素-23（interleukin-23，IL-23）被認為是許多自身免疫性炎性疾病和癌癥發病的重要因素[9-11]。這些作用表明 IL-23 是自身免疫的主要細胞因子，是炎癥性疾病治療有前景性的治療靶點，但目前 OSAHS 患者血清 IL-23 水平的研究較少[12]。本研究旨在探討 OSAHS 患者血清 IL-23 和 C 反應蛋白（ C-reactive protein，CRP）水平變化，以及 3 個月 CPAP 治療對 IL-23 及 CRP 的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入 2016 年 1 月至 2017 年 1 月河南省胸科醫院經多導睡眠圖監測診斷為 OSAHS 的首診中重度 OSAHS 患者。納入標準：（1）多導睡眠圖監測符合 OSAHS 診斷標準的中重度 OSAHS 患者；（2）均為首診患者。排除標準：（1）有睡眠障礙或中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；（2）合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高血壓病；（3）近 2 周有感染、手術及使用藥物史者；（4）每晚應用 CPAP 時間<5 h；（5）睡眠有效率<70%。
參考文獻[1]的方法，依據睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）將患者分為中度 OSAHS 組（16 次/h≤AHI<30 次/h）和重度 OSAHS 組（AHI≥30 次/h）。選擇同期匹配 OSAHS 患者的健康體檢者為對照組。
本研究經河南省胸科醫院倫理委員會審批通過，所有受試者均簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 睡眠監測與 CPAP 治療方法
對照組及 OSAHS 組患者均接受簡單的肺活量測量和過夜睡眠呼吸監測，并形成完整的多導睡眠圖。OSAHS 組患者 CPAP 應用 FLEXO 型雙水平無創呼吸機（凱迪泰公司生產），氣道正壓通氣滴定開始壓力 4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），滴定過程中逐步增加壓力至呼吸暫停事件消失。滴定治療持續時間≥6 h，將消除呼吸暫停的最低壓力定為最佳壓力。監測患者 AHI、氧飽和度、氧減指數、總睡眠時間、睡眠有效率、第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）占預計值百分比（FEV1%pred）、FEV1 與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）等指標。睡眠有效率指睡眠時間與就寢至起床的時間的比值。CPAP 治療 3 個月后進行臨床評估和生化指標等分析。
1.2.2 血液檢測
對照組及 OSAHS 組于結束夜間睡眠監測后 1 h 內采集其空腹肘靜脈血 5 mL，離心半徑 7.7 cm，3 000 r/min 離心 10 min 分離血清，–80 ℃ 保存。應用全自動生化分析儀，采用酶法檢測血清總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和三酰甘油水平。使用酶聯免疫吸附試驗試劑盒進行免疫分析測定血清 IL-23 及 CRP 水平。
1.3 統計學方法
釆用 SPSS 21.0 統計軟件。符合正態分布數據以均數±標準差（
±s）表示，組間及組內均數比較用 t 檢驗，相關分析采用 Pearson 相關系數及逐步回歸法。檢驗顯著性水準為 0.05。
2 結果
2.1 一般情況
最終納入 58 例 OSAHS 患者（OSAHS 組），男 48 例，女 10 例，年齡 25～66 歲，中位年齡 58.3 歲；體重指數（body mass index，BMI）（28.0±3.1）kg/m2。OSAHS 中度組中男 29 例，女 6 例；年齡 25～66 歲，中位年齡 59.9 歲；重度組中男 19 例，女 4 例，年齡 26～63 歲，中位年齡 55.7 歲。對照組 57 例，其中，男 47 例，女 10 例；年齡 25～66 歲，中位年齡 54.7 歲；BMI（26.0±4.2）kg/m2。OSAHS 組與對照組年齡、性別比例、BMI 比較差異無統計學意義（P>0.05），OSAHS 中度組與重度組年齡、性別比例、BMI 比較差異也無統計學意義（P>0.05）。納入對象臨床特征見表 1。
表1
納入對象臨床特征（
）
2.2 CPAP 治療前后 OSAHS 組臨床特征的變化
OSAHS 組在應用 CPAP 治療 3 個月后 AHI、平均氧飽和度和氧減指數均明顯改善（P<0.05），總睡眠時間和睡眠有效率無明顯變化（P>0.05）。結果見表 2。
表2
OSAHS 組 CPAP 治療前及治療 3 個月后的臨床特征（n=58，
）
2.3 CPAP 治療前后 OSAHS 組血清 IL-23 與 CRP 水平及與對照組比較
OSAHS 組在給予 CPAP 治療前血清 IL-23 與 CRP 水平明顯高于對照組。應用 CPAP 治療 3 個月后，OSAHS 組血清 IL-23 及 CRP 較治療前明顯下降（P<0.05），但仍高于對照組。其中，重度組治療前 CRP 顯著高于中度組。結果見圖 1、2。
圖1
OSAHS 組 CPAP 治療前后血清 CRP 水平及與對照組比較
圖2
OSAHS 組 CPAP 治療前后血清 IL-23 水平及與對照組比較
2.4 OSAHS 患者血清 IL-23 及 CRP 與 AHI 及平均氧飽和度的相關性
OSAHS 患者血清 IL-23 及 CRP 濃度與 AHI 呈正相關（r 值分別為 0.756、0.345，均 P<0.05），與平均氧飽和度呈負相關（r 值分別為–0.715、–0.334，均 P<0.05）。結果見表 3。
表3
OSAHS 組患者血清 IL-23 及 CRP 與 AHI 及平均氧飽和度的相關性
3 討論
OSAHS 是以呼吸系統的局部紊亂為特征的系統性低度發展性的全身炎癥。研究發現 OSAHS 患者血 CRP 水平與 AHI 嚴重程度有關[13-15]。全身性炎癥反應主要是由上呼吸道阻塞引起的間歇性低氧直接激活導致的，CRP 是反映全身炎癥情況的常用指標，因此推測高水平的 CRP 可能主要是由于 OSAHS 中低氧血癥引起。
IL-23 由抗原提呈細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞分泌，是 Th17 細胞保護中的重要細胞因子[16]。IL-23 在許多炎癥性疾病中被認為是一種關鍵的促炎性細胞因子。哮喘患兒血清 IL-23 水平明顯高于健康對照組，且與 FEV1 存在明顯的負相關[17]。哮喘兒童吸入糖皮質激素治療能顯著降低血清 IL-23 水平[18]。對穩定期慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者支氣管黏膜組織進行活檢，結果發現支氣管上皮細胞 IL-23 水平增加，且 IL-23 的改變與肺功能的改善有顯著的相關性，提示血清 IL-23 可作為評價慢阻肺患者肺功能損害的有效指標[19]。慢阻肺患者急性加重期痰液中 IL-23 水平增加，但血液中 IL-23 水平無顯著差異[20]。OSAHS 患者外周血中 Th17 細胞數量、Th17 相關細胞因子（IL-17 和 IL-6）顯著增加[21]，但很少有關于睡眠呼吸障礙患者的 IL-23 水平的研究。通過本研究，我們發現與對照組相比，OSAHS 患者血清 IL-23 水平顯著增加，IL-23 水平與平均氧飽和度呈負相關，與 AHI 呈正相關，即與病情嚴重程度呈正相關。
關于 CPAP 治療對 OSAHS 患者系統性炎癥的潛在有益作用已被眾多研究所證實。在一項無對照組的 17 例中重度 OSAHS 患者研究中，OSAHS 患者在應用 CPAP 共 4 周后，血液中 IL-6 和 CRP 顯著降低[22]。對 100 例 OSAHS 患者和 50 例健康人的研究表明 CPAP 治療可顯著降低 OSAHS 患者 CRP、IL-18、腫瘤壞死因子-α 水平[23]。對 30 例 OSAHS 患者的分析結果表明 OSAHS 患者表現出較高的血清 CRP 水平，且血清 CRP 水平與 OSAHS 嚴重程度有關[24]。我們的研究結果進一步證實了 CPAP 的治療效果，在，且 AHI 和 CRP 呈正相關，表明 CPAP 對 OSAHS 患者有更大的益處；CPAP 治療 3 個月后，血清 IL-23 水平明顯下降，但仍高于對照組。應用 CPAP 前后患者的 BMI 保持穩定，因此可以排除肥胖在 CPAP 治療 OSAHS 炎癥參數改變中的作用。因此，較長的治療期可能最終也顯示出更大的益處。但 CPAP 治療對炎癥影響的機制尚不清楚，機制可能涉及通過機械作用打開上呼吸道以糾正間歇性缺氧，從而減少全身性炎癥。
本研究檢測了 CPAP 治療前后 OSAHS 患者血清 CRP 和 IL-23 水平，結果表明 OSAHS 患者在 CPAP 治療前有較高的 IL-23 和 CRP 水平，但在 CPAP 治療 3 個月后明顯降低，OSAHS重度組治療前的 CRP 顯著高于中度組。IL-23 和 CRP 水平與 AHI 呈正相關。本研究發現 OSAHS 患者的睡眠有效率與對照組比較，差異無統計學意義，這與 Can 等[12]研究一致，但與尹春麗[25]、韓鋒鋒等[26]研究中 OSAHS 患者 AHI 升高時睡眠有效率下降的結果不一致。這也可能與研究的樣本數相對較少有關，需要我們擴大樣本量進一步研究。本研究的其他局限性在于缺乏能夠幫助我們更客觀地理解 CPAP 效果的人體測量學（即腰臀比）和身體成分（即體脂肪百分比、內臟性肥胖）變化的數據。未來的研究應該包括更多的觀察指標，包括患者的飲食習慣、人體測量和身體組成的評估，以便更好地理解 CPAP 在 OSAHS 中的作用。
綜上所述，本研究證明血清 IL-23 及 CRP 水平與 OSAHS 的嚴重程度呈正相關，CPAP 治療后 OSAHS 患者血清 IL-23 及 CRP 水平下降。進一步的研究有助于更全面地了解 IL-23 及 CRP 與 OSAHS 的關系。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠障礙，其特點是睡眠中反復出現呼吸暫停和低通氣。OSAHS 影響總人口的 4% 和肥胖者的 35%～45%，持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是治療 OSAHS 和緩解患者癥狀最有效的方法[1]。許多證據表明，OSAHS 與糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病和肥胖癥有關[2-4]。反復的低氧和高碳酸血癥可導致 OSAHS 患者促炎細胞因子產生、內皮功能障礙、氧化應激、代謝失調和胰島素抵抗增加[5-7]。OSAHS 還可能增加發生自身免疫性疾病（類風濕性關節炎、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎和 Behcet 病）的風險[8]。白細胞介素-23（interleukin-23，IL-23）被認為是許多自身免疫性炎性疾病和癌癥發病的重要因素[9-11]。這些作用表明 IL-23 是自身免疫的主要細胞因子，是炎癥性疾病治療有前景性的治療靶點，但目前 OSAHS 患者血清 IL-23 水平的研究較少[12]。本研究旨在探討 OSAHS 患者血清 IL-23 和 C 反應蛋白（ C-reactive protein，CRP）水平變化，以及 3 個月 CPAP 治療對 IL-23 及 CRP 的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入 2016 年 1 月至 2017 年 1 月河南省胸科醫院經多導睡眠圖監測診斷為 OSAHS 的首診中重度 OSAHS 患者。納入標準：（1）多導睡眠圖監測符合 OSAHS 診斷標準的中重度 OSAHS 患者；（2）均為首診患者。排除標準：（1）有睡眠障礙或中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；（2）合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高血壓病；（3）近 2 周有感染、手術及使用藥物史者；（4）每晚應用 CPAP 時間<5 h；（5）睡眠有效率<70%。
參考文獻[1]的方法，依據睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）將患者分為中度 OSAHS 組（16 次/h≤AHI<30 次/h）和重度 OSAHS 組（AHI≥30 次/h）。選擇同期匹配 OSAHS 患者的健康體檢者為對照組。
本研究經河南省胸科醫院倫理委員會審批通過，所有受試者均簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 睡眠監測與 CPAP 治療方法
對照組及 OSAHS 組患者均接受簡單的肺活量測量和過夜睡眠呼吸監測，并形成完整的多導睡眠圖。OSAHS 組患者 CPAP 應用 FLEXO 型雙水平無創呼吸機（凱迪泰公司生產），氣道正壓通氣滴定開始壓力 4 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），滴定過程中逐步增加壓力至呼吸暫停事件消失。滴定治療持續時間≥6 h，將消除呼吸暫停的最低壓力定為最佳壓力。監測患者 AHI、氧飽和度、氧減指數、總睡眠時間、睡眠有效率、第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）占預計值百分比（FEV1%pred）、FEV1 與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）等指標。睡眠有效率指睡眠時間與就寢至起床的時間的比值。CPAP 治療 3 個月后進行臨床評估和生化指標等分析。
1.2.2 血液檢測
對照組及 OSAHS 組于結束夜間睡眠監測后 1 h 內采集其空腹肘靜脈血 5 mL，離心半徑 7.7 cm，3 000 r/min 離心 10 min 分離血清，–80 ℃ 保存。應用全自動生化分析儀，采用酶法檢測血清總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和三酰甘油水平。使用酶聯免疫吸附試驗試劑盒進行免疫分析測定血清 IL-23 及 CRP 水平。
1.3 統計學方法
釆用 SPSS 21.0 統計軟件。符合正態分布數據以均數±標準差（±s）表示，組間及組內均數比較用 t 檢驗，相關分析采用 Pearson 相關系數及逐步回歸法。檢驗顯著性水準為 0.05。
2 結果
2.1 一般情況
最終納入 58 例 OSAHS 患者（OSAHS 組），男 48 例，女 10 例，年齡 25～66 歲，中位年齡 58.3 歲；體重指數（body mass index，BMI）（28.0±3.1）kg/m2。OSAHS 中度組中男 29 例，女 6 例；年齡 25～66 歲，中位年齡 59.9 歲；重度組中男 19 例，女 4 例，年齡 26～63 歲，中位年齡 55.7 歲。對照組 57 例，其中，男 47 例，女 10 例；年齡 25～66 歲，中位年齡 54.7 歲；BMI（26.0±4.2）kg/m2。OSAHS 組與對照組年齡、性別比例、BMI 比較差異無統計學意義（P>0.05），OSAHS 中度組與重度組年齡、性別比例、BMI 比較差異也無統計學意義（P>0.05）。納入對象臨床特征見表 1。
表1
納入對象臨床特征（）
2.2 CPAP 治療前后 OSAHS 組臨床特征的變化
OSAHS 組在應用 CPAP 治療 3 個月后 AHI、平均氧飽和度和氧減指數均明顯改善（P<0.05），總睡眠時間和睡眠有效率無明顯變化（P>0.05）。結果見表 2。
表2
OSAHS 組 CPAP 治療前及治療 3 個月后的臨床特征（n=58，）
2.3 CPAP 治療前后 OSAHS 組血清 IL-23 與 CRP 水平及與對照組比較
OSAHS 組在給予 CPAP 治療前血清 IL-23 與 CRP 水平明顯高于對照組。應用 CPAP 治療 3 個月后，OSAHS 組血清 IL-23 及 CRP 較治療前明顯下降（P<0.05），但仍高于對照組。其中，重度組治療前 CRP 顯著高于中度組。結果見圖 1、2。
圖1
OSAHS 組 CPAP 治療前后血清 CRP 水平及與對照組比較
圖2
OSAHS 組 CPAP 治療前后血清 IL-23 水平及與對照組比較
2.4 OSAHS 患者血清 IL-23 及 CRP 與 AHI 及平均氧飽和度的相關性
OSAHS 患者血清 IL-23 及 CRP 濃度與 AHI 呈正相關（r 值分別為 0.756、0.345，均 P<0.05），與平均氧飽和度呈負相關（r 值分別為–0.715、–0.334，均 P<0.05）。結果見表 3。
表3
OSAHS 組患者血清 IL-23 及 CRP 與 AHI 及平均氧飽和度的相關性
3 討論
OSAHS 是以呼吸系統的局部紊亂為特征的系統性低度發展性的全身炎癥。研究發現 OSAHS 患者血 CRP 水平與 AHI 嚴重程度有關[13-15]。全身性炎癥反應主要是由上呼吸道阻塞引起的間歇性低氧直接激活導致的，CRP 是反映全身炎癥情況的常用指標，因此推測高水平的 CRP 可能主要是由于 OSAHS 中低氧血癥引起。
IL-23 由抗原提呈細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞分泌，是 Th17 細胞保護中的重要細胞因子[16]。IL-23 在許多炎癥性疾病中被認為是一種關鍵的促炎性細胞因子。哮喘患兒血清 IL-23 水平明顯高于健康對照組，且與 FEV1 存在明顯的負相關[17]。哮喘兒童吸入糖皮質激素治療能顯著降低血清 IL-23 水平[18]。對穩定期慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者支氣管黏膜組織進行活檢，結果發現支氣管上皮細胞 IL-23 水平增加，且 IL-23 的改變與肺功能的改善有顯著的相關性，提示血清 IL-23 可作為評價慢阻肺患者肺功能損害的有效指標[19]。慢阻肺患者急性加重期痰液中 IL-23 水平增加，但血液中 IL-23 水平無顯著差異[20]。OSAHS 患者外周血中 Th17 細胞數量、Th17 相關細胞因子（IL-17 和 IL-6）顯著增加[21]，但很少有關于睡眠呼吸障礙患者的 IL-23 水平的研究。通過本研究，我們發現與對照組相比，OSAHS 患者血清 IL-23 水平顯著增加，IL-23 水平與平均氧飽和度呈負相關，與 AHI 呈正相關，即與病情嚴重程度呈正相關。
關于 CPAP 治療對 OSAHS 患者系統性炎癥的潛在有益作用已被眾多研究所證實。在一項無對照組的 17 例中重度 OSAHS 患者研究中，OSAHS 患者在應用 CPAP 共 4 周后，血液中 IL-6 和 CRP 顯著降低[22]。對 100 例 OSAHS 患者和 50 例健康人的研究表明 CPAP 治療可顯著降低 OSAHS 患者 CRP、IL-18、腫瘤壞死因子-α 水平[23]。對 30 例 OSAHS 患者的分析結果表明 OSAHS 患者表現出較高的血清 CRP 水平，且血清 CRP 水平與 OSAHS 嚴重程度有關[24]。我們的研究結果進一步證實了 CPAP 的治療效果，在，且 AHI 和 CRP 呈正相關，表明 CPAP 對 OSAHS 患者有更大的益處；CPAP 治療 3 個月后，血清 IL-23 水平明顯下降，但仍高于對照組。應用 CPAP 前后患者的 BMI 保持穩定，因此可以排除肥胖在 CPAP 治療 OSAHS 炎癥參數改變中的作用。因此，較長的治療期可能最終也顯示出更大的益處。但 CPAP 治療對炎癥影響的機制尚不清楚，機制可能涉及通過機械作用打開上呼吸道以糾正間歇性缺氧，從而減少全身性炎癥。
本研究檢測了 CPAP 治療前后 OSAHS 患者血清 CRP 和 IL-23 水平，結果表明 OSAHS 患者在 CPAP 治療前有較高的 IL-23 和 CRP 水平，但在 CPAP 治療 3 個月后明顯降低，OSAHS重度組治療前的 CRP 顯著高于中度組。IL-23 和 CRP 水平與 AHI 呈正相關。本研究發現 OSAHS 患者的睡眠有效率與對照組比較，差異無統計學意義，這與 Can 等[12]研究一致，但與尹春麗[25]、韓鋒鋒等[26]研究中 OSAHS 患者 AHI 升高時睡眠有效率下降的結果不一致。這也可能與研究的樣本數相對較少有關，需要我們擴大樣本量進一步研究。本研究的其他局限性在于缺乏能夠幫助我們更客觀地理解 CPAP 效果的人體測量學（即腰臀比）和身體成分（即體脂肪百分比、內臟性肥胖）變化的數據。未來的研究應該包括更多的觀察指標，包括患者的飲食習慣、人體測量和身體組成的評估，以便更好地理解 CPAP 在 OSAHS 中的作用。
綜上所述，本研究證明血清 IL-23 及 CRP 水平與 OSAHS 的嚴重程度呈正相關，CPAP 治療后 OSAHS 患者血清 IL-23 及 CRP 水平下降。進一步的研究有助于更全面地了解 IL-23 及 CRP 與 OSAHS 的關系。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
