引用本文： 周小建, 洪建國. 霧化器與霧化參數. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(1): 98-102. doi: 10.7507/1671-6205.201808039 復制
在治療哮喘等慢性呼吸道疾病中，給藥途徑非常重要，采用吸入療法對氣道進行局部給藥是目前慢性呼吸道疾病的主要給藥方式[1]。吸入療法已經被全球哮喘管理和預防策略創議等指南廣泛推廣使用[2]。我國《兒童支氣管哮喘防治常規》和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》也把吸入療法作為防治哮喘的首選療法[3-4]。目前，吸入療法已廣泛應用于解除平滑肌痙攣，如支氣管哮喘、細支氣管炎，治療氣道慢性變應性炎癥，如慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、鼻炎，稀釋痰液，以及抗呼吸道感染等方面。
現代霧化吸入療法歷經幾十年的發展，在我國已有廣泛的使用。有數據顯示，我國醫院主要采用噴射霧化器和超聲霧化器。呼吸內科病房是使用霧化吸入最多的科室，其次是兒科病房、急診科、呼吸內科門診和兒科門診。99.4% 的醫生認為霧化吸入療法適用于慢阻肺患者，95.2% 認為適用于哮喘患者，所有醫生均認為最適宜使用時期為急性發作期，有 29.0% 的醫生認為也適用于穩定期[5]。
雖然霧化吸入療法在臨床實踐中展現出療效好、見效快、不良反應少、操作簡單的優點，但霧化吸入治療的效果依賴于霧化器的性能、藥物制劑特性、正確的使用以及患者的合作等。醫生在霧化器使用過程中對霧化器型號及參數關注較少，不理解霧化參數和不同霧化機器的使用特性，一定程度上影響到霧化療效。以江蘇省為例，各級醫院重癥加強護理病房霧化吸入基礎知識掌握率剛剛過半，對霧化技術認識不到位是霧化吸入治療臨床實施的主要問題之一[6]。此外，臨床醫生對霧化吸入療法的藥液的特殊要求了解不夠深刻，在目前臨床實踐中，經常出現將靜脈注射制劑用于霧化吸入的情況，這可能存在一定醫療風險[7]。
隨著霧化設備不斷推陳出新，更好的設備能否達到更理想的療效，除了取決于霧化器本身，醫生對霧化過程以及霧化設備的理解也至關重要。本文就霧化設備和影響霧化效果的因素進行闡述，以期為霧化治療的臨床使用提供一些啟示。
1 不同霧化器設備的優缺點和選擇
目前臨床上常用的霧化吸入裝置有噴射霧化器（jet nublizer）、超聲霧化器（ultrasonic wave nublizer，USN）和振動篩網霧化器（vibrating mesh technology，VMT）[8]。噴射霧化器，或稱射流霧化器，是呼吸系統疾病患者使用的主流霧化器，主體部分由壓縮氣源和霧化器組成。依據文丘里（Venturi）噴射原理，由壓縮泵或者管道氣源輸送壓縮氣體作為驅動氣源，當壓縮氣體通過一個狹小的開口時在局部形成一個負壓區域，霧化藥液被吸出，并被持續運動的氣流剪切成液體薄膜。由于表面張力的作用，這部分薄膜很不穩定，并分解成顆粒大小不一的氣溶膠。氣溶膠流在前進過程中，大顆粒遇到擋板會回落到儲藥池中[9]。噴射霧化器不需要冷卻，日常免維護；操作簡便，可以使用原液霧化，不需稀釋。但是它需要交流電供能，在治療過程中會產生一定噪音，使用結束后還需要仔細清洗藥杯。此外，由于噴射霧化器藥杯的物理局限性，使其有無法向下噴射的缺陷。噴射霧化器產生的霧滴會反復撞擊擋板，不適合不穩定的大分子和脂質體。
經典的超聲霧化器是將高頻電流轉化為超聲波，使超聲波直接作用于藥液。當超聲波到達藥液表面時，在液-氣分界面形成張力波，生成藥物微顆粒輸出。超聲霧化器對不同液體配置成的混懸液的霧化液釋出比例不同，在超聲霧化時可能導致溶液的濃縮，因而對混懸液的霧化效果不如噴射霧化器[8]。超聲霧化器對霧粒無選擇性，產生的藥物顆粒主要適用于上呼吸道[10]。超聲霧化時霧化液的容量大，產生的霧粒大，霧化時間長，適合用于霧化吸入激發等需較大釋霧量的治療中，但容易導致患者吸入過多水蒸氣，呼吸道濕化過度，增大呼吸道阻力。高黏液體、混懸液以及對熱量敏感的藥物不適合用于超聲霧化器[11]。霧化器優缺點詳見表 1。
2012 年，便攜式篩網霧化器正式在美國上市，它改變了霧化器的使用前景。篩網霧化器是將有孔的平板連接一個可產生高頻振動的晶體管，對液體產生沖擊的動作以制造氣霧；另一種方式是液體被脈沖電流帶動強制穿過篩孔而制造出噴霧。篩網霧化器具有高度的可移動性、安靜、輸送快速、霧化時間短以及殘留體積低的優點[12]。并且，篩網霧化器在霧化生物大分子等穩定性較差的藥物時可以很好地保持藥物的穩定，如質粒 DNA 和 α1-抗胰蛋白酶等[13-14]。因為篩網和驅動力的原因，篩網霧化器在霧化混懸液時容易造成篩網阻塞，新式的主動篩網霧化器可以克服這個問題。
Galindo-Filho 等[15]納入 13 名健康受試者，使用放射標記的沙丁胺醇、異丙托溴銨混合液，比較了篩網霧化器和噴射霧化器在健康人肺和肺以外部分的霧化顆粒沉積效果。研究者使用 γ 相機拍攝患者胸部圖片，對相機捕捉到的锝衰變的射線形成的像素點進行計數來表征各器官的沉積量。吸入的放射元素的總量用上呼吸道、肺部和胃的像素點的總和來計算。各器官的沉積率為各器官的像素點數量除以放射元素的總量。結果顯示，篩網霧化器比傳統噴射霧化器有更高的吸入沉積率［（23.1±5.8）% 比（6.1±2.5）%，P=0.005］，以及更高的肺部沉積百分比［（5.5±0.9）% 比（1.5±0.6）%，P=0.005］。篩網霧化器的藥液殘留為（5.1±1.5）%，也遠小于噴射霧化器的藥液殘留量［（41.3±4.2）%，P=0.005］。健康受試者氣道條件良好，霧化輸送效率較好，但慢阻肺患者氣道發生改變，可能影響到藥物輸送與沉積。一項臨床研究納入了 60 例慢阻肺患者，使用三種篩網噴霧器和一種噴射霧化器霧化沙丁胺醇，收集給藥后 30 min 的患者尿液，使用高效液相色譜法檢測尿液中的沙丁胺醇的濃度，并根據尿液體積計算沙丁胺醇的量，以此來表征肺部吸收的沙丁胺醇的量。研究發現，使用三種篩網噴霧器的患者的尿沙丁胺醇含量差異無統計學意義。噴射霧化器的尿沙丁胺醇含量顯著低于三種篩網噴射器[16]。由此可見，在慢阻肺患者中，篩網噴霧器仍優于噴射霧化器。Elhissi 等[17]采用篩網霧化器和噴射霧化器霧化硫酸沙丁胺醇脂質體，發現篩網霧化器的霧化速率更高，達到 525 mg/min，藥物穩定性和患者耐受性更好；噴射霧化器產生的霧滴直徑達到（3.20±0.09）μm，篩網霧化器的霧滴直徑為（4.87±0.27）μm。
三種霧化器的優缺點各異，因此臨床適用范圍也不同。針對患者的特征、藥物的特點、藥物輸送的特點和環境以及臨床特點選擇合適的霧化裝置，既可以提高霧化藥物療效的發揮，又能增加患者的依從性，減少不良反應的發生。噴射霧化器對呼吸影響小，不良反應較少，尤其適合用于下呼吸道病變或感染。對于呼吸道分泌物較多并伴有小氣道痙攣傾向的患者以及有低氧血癥嚴重氣促的患者，選擇以氧氣作為驅動氣源的噴射霧化器較為合適。超聲霧化器產生的粒徑較大，主要在大氣道沉降，呼吸道感染伴黏液排除困難的患者可優先選擇超聲霧化器以濕化氣道，有助于黏液的稀釋。篩網霧化器易攜帶，霧化速度快，死腔容量小，多被選擇用于霧化表面活性物質、DNA 酶等貴重藥品[18]。
2 影響霧化效果的因素
藥物霧化治療的目的是輸送治療劑量的藥物到達靶部位，輸送的過程是通過霧化裝置形成的氣溶膠來完成。霧化吸入療法的最終療效取決于最終沉積到肺部的氣溶膠所攜帶的有效藥物量。氣溶膠向肺部輸送并沉積取決于若干因素，包括霧化參數、上呼吸道特征和呼吸模式、霧化制劑特性[19]。
2.1 霧化參數
霧化顆粒的大小和粒徑分布是霧化顆粒沉積的決定因素[20]。但單純的幾何大小并不能表征其空氣動力學特征，因此空氣動力學直徑被定義，用以表征粒子在空氣中運動時的大小概念，具有相同空氣動力學直徑的粒子在自然沉降時具有相同的末端速度。通常，以質量中值空氣動力學直徑（mass median aerodynamic diameter，MMAD）和幾何標準差（geometric standard deviation，GSD）作為顆粒的空氣動力學直徑衡量標準。MMAD 是質量中值的氣溶膠的顆粒直徑，GSD 是氣霧粒子大小的差異程度。MMAD 衡量的是顆粒大小的趨向，而 GSD 表明 MMAD 值分散度的大小[21]。支氣管不斷分支，遠端氣道黏膜表面積遠大于近端氣道黏膜，尤其是在第 8 分級后，氣道直徑小于 2 mm，較小的顆粒才能通過。在體外實驗中，小于 5 μm 的吸入顆粒能夠到達 3～7 級分支氣管。而更小的顆粒（<2 μm），被稱為超細粒級，能夠沉積在 5、6 和 7 級分支氣管[22]。以往研究證實：藥物粒徑范圍在 1～5 μm 時，主要沉積在細支氣管及肺泡；5～10 μm 時，主要沉積于支氣管等大氣道；>10 μm 的藥物沉積部位以鼻、咽、喉及上部支氣管為主；而<1 μm 的藥物顆粒少部分彌散至氣管壁或肺泡沉積，大部分被呼出[23-24]。因此，呼吸道疾病患病部位不同，治療藥物的最適霧化粒徑則不同，可以此選擇相應合適的霧化設備，如上呼吸道疾病患者可選擇霧化粒徑較大的霧化設備；慢阻肺作為多組分參與引發的疾病，需要藥物沉積在整個肺部發揮療效，一般臨床所需霧滴 MMAD 以 1～5 μm 為宜[25]。對于相同的 MMAD，GSD 越小代表顆粒的尺寸分布越集中[26]。Geller 等[27]在輕度囊性纖維化患者中使用不同大小的霧化顆粒進行治療，以改善患者的肺功能。結果顯示，使用較小霧粒的患者（MMAD=2.1 μm）相比使用更大霧粒（MMAD=4.9 μm）的患者得到了更多的肺功能改善。有 3 項研究評估了霧化顆粒大小對嬰幼兒的治療效果。Mallol 等[28]指出 3.6 μm 的 MMAD 相比 7.7 μm 的 MMAD 能夠更好地沉積在嬰幼兒的下呼吸道。Schüepp 等[29]評估了藥物的肺部沉積，發現 2.5 μm MMAD 的顆粒肺部沉積率達到 36%～38%，而 4.2 μm MMAD 的顆粒肺部沉積率只有 5%～8%。對于早產兒，小于 2 μm 的顆粒可以有更好的肺部沉積[30]。這些結果表明，MMAD 在 1～4 μm 的范圍內，更小的顆粒比更大的顆粒有超過 10 倍的治療潛力。此外，對于嬰幼兒來說，較窄的 GSD 可以使藥物更高效地向肺部輸送[31]。
在霧化器產生氣溶膠顆粒的過程中，顆粒并不完全均一，藥物輸送入肺的效率取決于 MMAD<5 μm 的顆粒，因此小的霧化顆粒的劑量或百分數（fine particle dose or fraction，FPD 或 FPF）通常用于表征藥物輸送效率。FPD/FPF 是指具有≤5 μm 空氣動力學直徑的微粒的劑量/百分比[32]。藥物遞送總量（total delivered dose，TDD）也是霧化器的重要參數之一，它表示霧化器霧化完全時，噴出的所有霧化顆粒所包含的藥物總量，是表征霧化器藥物輸送能力的基礎指標[33-34]。Hussein 等[35]對霧化顆粒的吸入過程進行了體外和體內研究，使用人工神經網絡構建吸入模型，分析優化不同吸入參數下的生物利用度。在體外實驗中，面罩過濾器上收集的藥物總量與 FPF 直接相關；在體內試驗中，FPF 和 TDD 升高使得 24 h 體內藥量增加，表明越高的 FPF 和 TDD 就會得到越高的肺部沉積量。表 2 描述了常用的霧化參數及其臨床意義。
表2
霧化參數及其臨床意義
2.2 上呼吸道特征
上呼吸道是呼吸過濾系統的重要組成部分，它的過濾作用會天然阻止氣溶膠順利地抵達肺部，比如，口腔吸氣時舌頭位置的變化，以及氣管在咽喉部的彎折，都使得上氣道成為一個潛在的氣溶膠沉積位點。
咽部和喉部空間的大小和形狀，以及呼吸方式都會提高上呼吸道的藥物沉積，減少肺部的藥物沉積[19]。早在 1994 年，就有研究探討了咽部和喉部空間變化對顆粒沉積的影響。該研究根據沉積結果分為兩個亞組，口咽部沉積率為 9%～34% 的患者以及口咽部沉積率為 70% 的患者。高的口咽部沉積率與咽部空間特征分類相關，與喉部空間特征分類無關。咽部空間較寬廣的患者，口咽沉積率最低[36]。隨后，這個研究小組觀察了外部阻力對口腔、咽喉和肺部沉積的影響，發現給霧化吸入器增加額外的阻力可以減少藥物在口腔和咽喉的沉積[37]。
有研究使用放射成像對呼吸方式的作用進行了研究。2010 年，Nikander 等[38]在 12 名志愿者中研究了兩種呼吸方式對藥物肺部沉積的影響。其中潮氣呼吸模式是在自主呼吸吸氣相的最初 50%～80% 時間提供吸入藥物，而目標呼吸模式是緩慢深吸氣（最長達 9 s），在整個吸氣相持續提供吸入藥物，直至吸氣相的最后 2 s 停止供藥，以利藥物在肺部的沉積，結果顯示目標呼吸模式有更好的肺部藥物沉積。2015 年，van Velzen 等[39]在囊性纖維化患者中研究了潮氣呼吸模式和目標呼吸模式對使用吸入療法的患者血藥濃度的影響，結果顯示目標呼吸模式顯著提高了患者的血藥濃度-時間曲線下面積（9.68±1.01 比 7.24±0.88，P=0.004），說明目標呼吸模式使藥物更多地沉積到了肺部。
2.3 霧化藥物
目前臨床使用的霧化吸入藥物類型包含糖皮質激素、β2 受體激動劑、抗膽堿能藥物、抗菌藥物以及黏液緩沖劑等。其中，吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）是目前最強的氣道局部抗炎藥物，可有效治療支氣管哮喘；ICS 規律性吸入治療對重度慢阻肺患者同樣有效。國內已上市的 ICS 有布地奈德（budesonide，BUD）、氟替卡松（icasone propionate，FP）和丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate，BDP）[24]。BUD 有適度的脂溶性和水溶性，BUD 混懸液霧化時形成的藥物微粒為 2～3 μm 的類圓形微粒，有較好的霧化效能。FP 和 BDP 水溶性較低，在支氣管黏膜層溶解緩慢。BDP 混懸液的藥物微粒為 10μm 的針狀，霧化效能較低。
支氣管舒張劑是哮喘和慢阻肺患者預防或緩解癥狀的必須藥物，目前國內常用的支氣管舒張劑有選擇性速效 β2 受體激動劑，包括特布他林和沙丁胺醇；以及短效抗膽堿能藥物，如異丙托溴銨等。臨床中還有使用吸入性復方異丙托溴銨制劑，需注意的是，此復方制劑不能與其他藥物混在同一霧化器中使用。
臨床上用于霧化吸入的抗菌藥物有氨基糖苷類的阿米卡星、兩性霉素 B、慶大霉素等[8]。2012 版《成人慢性氣道疾病霧化吸收治療專家共識》建議，因抗菌藥物在皮膚黏膜局部應用很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，且易于引起過敏反應或導致耐藥菌產生，宜盡量避免抗菌藥物的局部應用。國內也無專門的霧化吸入抗菌制劑，大部分使用靜脈制劑進行霧化，因靜脈制劑含有防腐劑等成分，有誘導哮喘發作的風險[8, 40]，所產生的霧化顆粒參數也難以達到要求。傳統的霧化吸入療法，即地塞米松、慶大霉素和 α-糜蛋白酶聯合霧化仍有應用，但這三種藥物均無專門的霧化劑型，因此不推薦使用。其中，地塞米松水溶性高，肺內沉積率低，不適合霧化；慶大霉素氣道藥物濃度低，容易產生耐藥，并加重上皮炎癥反應；α-糜蛋白酶視網膜毒性較強，還可致炎癥加重并誘發哮喘。
2.4 霧化治療中不良反應
霧化器治療中存在一定的不良反應，主要有感染和氣道高反應等，其中與氣溶膠相關的感染有霧化器和吸入藥物的污染，以及病原菌在患者間傳播等。患者在使用中的氣道分泌物、噴嘴或面罩上殘存物以及操作者的手部污染物都有可能是霧化治療過程中的感染源。受污染冷凝液的回流或使用受污染的水清洗，致使霧化器具有最大的感染傳播風險，可能造成霧化器使用患者的院內感染。因此，為了減少感染的發生和傳播，霧化治療盡量使用單一劑量藥物，使用后應及時消毒、干燥，且操作者使用前后需清潔手部[24]。
氣道高反應，通常是冷的或高濃度的藥物、添加劑所導致的高反應性氣道痙攣，有肺部病史的患者尤其高發。霧化治療中，藥物蒸發、溫度改變以及氣道局部藥物殘留濃度的升高，均可能引起或加重不良反應。因而霧化治療過程中，應密切觀察患者是否有氣道高反應癥狀的發生，根據情況酌情加用支氣管舒張劑[24]。
3 展望
在我國，霧化器被列為Ⅱ類醫療器械，根據《醫用霧化器注冊技術審查指導原則》，“霧化器制造商應公布霧化器產生的霧粒等效體積粒徑分布曲線，應公布霧粒的中位粒徑”。因此，在選用霧化器時，應選擇能夠提供 MMAD 及有關臨床療效和安全性數據的霧化器，以確保霧化吸入治療的療效和安全性。臨床醫生在使用霧化器前，應了解每種霧化器的特點、參數，正確合理地使用。此外，為避免感染不良反應的發生，霧化器的使用需定期消毒處理；如若不具備合格的消毒條件，不建議推廣到家庭中使用。
對于嬰幼兒來說，藥物劑量、呼吸道的發育、哭鬧和依從性等因素應該全面考慮。已有研究證實更小的霧化顆粒可以為嬰幼兒患者帶來更好的臨床結局，但這并不能解決現實中由嬰幼兒行為所帶來的諸多問題，比如嬰幼兒對面罩的接受度很低，嚴重地干擾了霧化藥物的輸送。鑒于嬰幼兒的霧化吸入治療的復雜性，對適合嬰幼兒的霧化參數和霧化方式應該更多地探索。
霧化吸入療法的臨床療效除了與霧化參數相關外，還取決于霧化器和霧化藥物的組合。理想的霧化器應能夠產生可以入肺部小氣道的霧化顆粒（MMAD<5 μm），并高效地輸出霧化顆粒。同一種藥物使用不同霧化吸入裝置時，霧化顆粒的輸出量可相差 30%～50%。并且，并非所有液體藥物都適用于霧化治療。因此，在進行霧化吸入治療時，醫生一定要綜合考慮霧化器和霧化藥物的組合。
在治療哮喘等慢性呼吸道疾病中，給藥途徑非常重要，采用吸入療法對氣道進行局部給藥是目前慢性呼吸道疾病的主要給藥方式[1]。吸入療法已經被全球哮喘管理和預防策略創議等指南廣泛推廣使用[2]。我國《兒童支氣管哮喘防治常規》和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》也把吸入療法作為防治哮喘的首選療法[3-4]。目前，吸入療法已廣泛應用于解除平滑肌痙攣，如支氣管哮喘、細支氣管炎，治療氣道慢性變應性炎癥，如慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）、鼻炎，稀釋痰液，以及抗呼吸道感染等方面。
現代霧化吸入療法歷經幾十年的發展，在我國已有廣泛的使用。有數據顯示，我國醫院主要采用噴射霧化器和超聲霧化器。呼吸內科病房是使用霧化吸入最多的科室，其次是兒科病房、急診科、呼吸內科門診和兒科門診。99.4% 的醫生認為霧化吸入療法適用于慢阻肺患者，95.2% 認為適用于哮喘患者，所有醫生均認為最適宜使用時期為急性發作期，有 29.0% 的醫生認為也適用于穩定期[5]。
雖然霧化吸入療法在臨床實踐中展現出療效好、見效快、不良反應少、操作簡單的優點，但霧化吸入治療的效果依賴于霧化器的性能、藥物制劑特性、正確的使用以及患者的合作等。醫生在霧化器使用過程中對霧化器型號及參數關注較少，不理解霧化參數和不同霧化機器的使用特性，一定程度上影響到霧化療效。以江蘇省為例，各級醫院重癥加強護理病房霧化吸入基礎知識掌握率剛剛過半，對霧化技術認識不到位是霧化吸入治療臨床實施的主要問題之一[6]。此外，臨床醫生對霧化吸入療法的藥液的特殊要求了解不夠深刻，在目前臨床實踐中，經常出現將靜脈注射制劑用于霧化吸入的情況，這可能存在一定醫療風險[7]。
隨著霧化設備不斷推陳出新，更好的設備能否達到更理想的療效，除了取決于霧化器本身，醫生對霧化過程以及霧化設備的理解也至關重要。本文就霧化設備和影響霧化效果的因素進行闡述，以期為霧化治療的臨床使用提供一些啟示。
1 不同霧化器設備的優缺點和選擇
目前臨床上常用的霧化吸入裝置有噴射霧化器（jet nublizer）、超聲霧化器（ultrasonic wave nublizer，USN）和振動篩網霧化器（vibrating mesh technology，VMT）[8]。噴射霧化器，或稱射流霧化器，是呼吸系統疾病患者使用的主流霧化器，主體部分由壓縮氣源和霧化器組成。依據文丘里（Venturi）噴射原理，由壓縮泵或者管道氣源輸送壓縮氣體作為驅動氣源，當壓縮氣體通過一個狹小的開口時在局部形成一個負壓區域，霧化藥液被吸出，并被持續運動的氣流剪切成液體薄膜。由于表面張力的作用，這部分薄膜很不穩定，并分解成顆粒大小不一的氣溶膠。氣溶膠流在前進過程中，大顆粒遇到擋板會回落到儲藥池中[9]。噴射霧化器不需要冷卻，日常免維護；操作簡便，可以使用原液霧化，不需稀釋。但是它需要交流電供能，在治療過程中會產生一定噪音，使用結束后還需要仔細清洗藥杯。此外，由于噴射霧化器藥杯的物理局限性，使其有無法向下噴射的缺陷。噴射霧化器產生的霧滴會反復撞擊擋板，不適合不穩定的大分子和脂質體。
經典的超聲霧化器是將高頻電流轉化為超聲波，使超聲波直接作用于藥液。當超聲波到達藥液表面時，在液-氣分界面形成張力波，生成藥物微顆粒輸出。超聲霧化器對不同液體配置成的混懸液的霧化液釋出比例不同，在超聲霧化時可能導致溶液的濃縮，因而對混懸液的霧化效果不如噴射霧化器[8]。超聲霧化器對霧粒無選擇性，產生的藥物顆粒主要適用于上呼吸道[10]。超聲霧化時霧化液的容量大，產生的霧粒大，霧化時間長，適合用于霧化吸入激發等需較大釋霧量的治療中，但容易導致患者吸入過多水蒸氣，呼吸道濕化過度，增大呼吸道阻力。高黏液體、混懸液以及對熱量敏感的藥物不適合用于超聲霧化器[11]。霧化器優缺點詳見表 1。
2012 年，便攜式篩網霧化器正式在美國上市，它改變了霧化器的使用前景。篩網霧化器是將有孔的平板連接一個可產生高頻振動的晶體管，對液體產生沖擊的動作以制造氣霧；另一種方式是液體被脈沖電流帶動強制穿過篩孔而制造出噴霧。篩網霧化器具有高度的可移動性、安靜、輸送快速、霧化時間短以及殘留體積低的優點[12]。并且，篩網霧化器在霧化生物大分子等穩定性較差的藥物時可以很好地保持藥物的穩定，如質粒 DNA 和 α1-抗胰蛋白酶等[13-14]。因為篩網和驅動力的原因，篩網霧化器在霧化混懸液時容易造成篩網阻塞，新式的主動篩網霧化器可以克服這個問題。
Galindo-Filho 等[15]納入 13 名健康受試者，使用放射標記的沙丁胺醇、異丙托溴銨混合液，比較了篩網霧化器和噴射霧化器在健康人肺和肺以外部分的霧化顆粒沉積效果。研究者使用 γ 相機拍攝患者胸部圖片，對相機捕捉到的锝衰變的射線形成的像素點進行計數來表征各器官的沉積量。吸入的放射元素的總量用上呼吸道、肺部和胃的像素點的總和來計算。各器官的沉積率為各器官的像素點數量除以放射元素的總量。結果顯示，篩網霧化器比傳統噴射霧化器有更高的吸入沉積率［（23.1±5.8）% 比（6.1±2.5）%，P=0.005］，以及更高的肺部沉積百分比［（5.5±0.9）% 比（1.5±0.6）%，P=0.005］。篩網霧化器的藥液殘留為（5.1±1.5）%，也遠小于噴射霧化器的藥液殘留量［（41.3±4.2）%，P=0.005］。健康受試者氣道條件良好，霧化輸送效率較好，但慢阻肺患者氣道發生改變，可能影響到藥物輸送與沉積。一項臨床研究納入了 60 例慢阻肺患者，使用三種篩網噴霧器和一種噴射霧化器霧化沙丁胺醇，收集給藥后 30 min 的患者尿液，使用高效液相色譜法檢測尿液中的沙丁胺醇的濃度，并根據尿液體積計算沙丁胺醇的量，以此來表征肺部吸收的沙丁胺醇的量。研究發現，使用三種篩網噴霧器的患者的尿沙丁胺醇含量差異無統計學意義。噴射霧化器的尿沙丁胺醇含量顯著低于三種篩網噴射器[16]。由此可見，在慢阻肺患者中，篩網噴霧器仍優于噴射霧化器。Elhissi 等[17]采用篩網霧化器和噴射霧化器霧化硫酸沙丁胺醇脂質體，發現篩網霧化器的霧化速率更高，達到 525 mg/min，藥物穩定性和患者耐受性更好；噴射霧化器產生的霧滴直徑達到（3.20±0.09）μm，篩網霧化器的霧滴直徑為（4.87±0.27）μm。
三種霧化器的優缺點各異，因此臨床適用范圍也不同。針對患者的特征、藥物的特點、藥物輸送的特點和環境以及臨床特點選擇合適的霧化裝置，既可以提高霧化藥物療效的發揮，又能增加患者的依從性，減少不良反應的發生。噴射霧化器對呼吸影響小，不良反應較少，尤其適合用于下呼吸道病變或感染。對于呼吸道分泌物較多并伴有小氣道痙攣傾向的患者以及有低氧血癥嚴重氣促的患者，選擇以氧氣作為驅動氣源的噴射霧化器較為合適。超聲霧化器產生的粒徑較大，主要在大氣道沉降，呼吸道感染伴黏液排除困難的患者可優先選擇超聲霧化器以濕化氣道，有助于黏液的稀釋。篩網霧化器易攜帶，霧化速度快，死腔容量小，多被選擇用于霧化表面活性物質、DNA 酶等貴重藥品[18]。
2 影響霧化效果的因素
藥物霧化治療的目的是輸送治療劑量的藥物到達靶部位，輸送的過程是通過霧化裝置形成的氣溶膠來完成。霧化吸入療法的最終療效取決于最終沉積到肺部的氣溶膠所攜帶的有效藥物量。氣溶膠向肺部輸送并沉積取決于若干因素，包括霧化參數、上呼吸道特征和呼吸模式、霧化制劑特性[19]。
2.1 霧化參數
霧化顆粒的大小和粒徑分布是霧化顆粒沉積的決定因素[20]。但單純的幾何大小并不能表征其空氣動力學特征，因此空氣動力學直徑被定義，用以表征粒子在空氣中運動時的大小概念，具有相同空氣動力學直徑的粒子在自然沉降時具有相同的末端速度。通常，以質量中值空氣動力學直徑（mass median aerodynamic diameter，MMAD）和幾何標準差（geometric standard deviation，GSD）作為顆粒的空氣動力學直徑衡量標準。MMAD 是質量中值的氣溶膠的顆粒直徑，GSD 是氣霧粒子大小的差異程度。MMAD 衡量的是顆粒大小的趨向，而 GSD 表明 MMAD 值分散度的大小[21]。支氣管不斷分支，遠端氣道黏膜表面積遠大于近端氣道黏膜，尤其是在第 8 分級后，氣道直徑小于 2 mm，較小的顆粒才能通過。在體外實驗中，小于 5 μm 的吸入顆粒能夠到達 3～7 級分支氣管。而更小的顆粒（<2 μm），被稱為超細粒級，能夠沉積在 5、6 和 7 級分支氣管[22]。以往研究證實：藥物粒徑范圍在 1～5 μm 時，主要沉積在細支氣管及肺泡；5～10 μm 時，主要沉積于支氣管等大氣道；>10 μm 的藥物沉積部位以鼻、咽、喉及上部支氣管為主；而<1 μm 的藥物顆粒少部分彌散至氣管壁或肺泡沉積，大部分被呼出[23-24]。因此，呼吸道疾病患病部位不同，治療藥物的最適霧化粒徑則不同，可以此選擇相應合適的霧化設備，如上呼吸道疾病患者可選擇霧化粒徑較大的霧化設備；慢阻肺作為多組分參與引發的疾病，需要藥物沉積在整個肺部發揮療效，一般臨床所需霧滴 MMAD 以 1～5 μm 為宜[25]。對于相同的 MMAD，GSD 越小代表顆粒的尺寸分布越集中[26]。Geller 等[27]在輕度囊性纖維化患者中使用不同大小的霧化顆粒進行治療，以改善患者的肺功能。結果顯示，使用較小霧粒的患者（MMAD=2.1 μm）相比使用更大霧粒（MMAD=4.9 μm）的患者得到了更多的肺功能改善。有 3 項研究評估了霧化顆粒大小對嬰幼兒的治療效果。Mallol 等[28]指出 3.6 μm 的 MMAD 相比 7.7 μm 的 MMAD 能夠更好地沉積在嬰幼兒的下呼吸道。Schüepp 等[29]評估了藥物的肺部沉積，發現 2.5 μm MMAD 的顆粒肺部沉積率達到 36%～38%，而 4.2 μm MMAD 的顆粒肺部沉積率只有 5%～8%。對于早產兒，小于 2 μm 的顆粒可以有更好的肺部沉積[30]。這些結果表明，MMAD 在 1～4 μm 的范圍內，更小的顆粒比更大的顆粒有超過 10 倍的治療潛力。此外，對于嬰幼兒來說，較窄的 GSD 可以使藥物更高效地向肺部輸送[31]。
在霧化器產生氣溶膠顆粒的過程中，顆粒并不完全均一，藥物輸送入肺的效率取決于 MMAD<5 μm 的顆粒，因此小的霧化顆粒的劑量或百分數（fine particle dose or fraction，FPD 或 FPF）通常用于表征藥物輸送效率。FPD/FPF 是指具有≤5 μm 空氣動力學直徑的微粒的劑量/百分比[32]。藥物遞送總量（total delivered dose，TDD）也是霧化器的重要參數之一，它表示霧化器霧化完全時，噴出的所有霧化顆粒所包含的藥物總量，是表征霧化器藥物輸送能力的基礎指標[33-34]。Hussein 等[35]對霧化顆粒的吸入過程進行了體外和體內研究，使用人工神經網絡構建吸入模型，分析優化不同吸入參數下的生物利用度。在體外實驗中，面罩過濾器上收集的藥物總量與 FPF 直接相關；在體內試驗中，FPF 和 TDD 升高使得 24 h 體內藥量增加，表明越高的 FPF 和 TDD 就會得到越高的肺部沉積量。表 2 描述了常用的霧化參數及其臨床意義。
表2
霧化參數及其臨床意義
2.2 上呼吸道特征
上呼吸道是呼吸過濾系統的重要組成部分，它的過濾作用會天然阻止氣溶膠順利地抵達肺部，比如，口腔吸氣時舌頭位置的變化，以及氣管在咽喉部的彎折，都使得上氣道成為一個潛在的氣溶膠沉積位點。
咽部和喉部空間的大小和形狀，以及呼吸方式都會提高上呼吸道的藥物沉積，減少肺部的藥物沉積[19]。早在 1994 年，就有研究探討了咽部和喉部空間變化對顆粒沉積的影響。該研究根據沉積結果分為兩個亞組，口咽部沉積率為 9%～34% 的患者以及口咽部沉積率為 70% 的患者。高的口咽部沉積率與咽部空間特征分類相關，與喉部空間特征分類無關。咽部空間較寬廣的患者，口咽沉積率最低[36]。隨后，這個研究小組觀察了外部阻力對口腔、咽喉和肺部沉積的影響，發現給霧化吸入器增加額外的阻力可以減少藥物在口腔和咽喉的沉積[37]。
有研究使用放射成像對呼吸方式的作用進行了研究。2010 年，Nikander 等[38]在 12 名志愿者中研究了兩種呼吸方式對藥物肺部沉積的影響。其中潮氣呼吸模式是在自主呼吸吸氣相的最初 50%～80% 時間提供吸入藥物，而目標呼吸模式是緩慢深吸氣（最長達 9 s），在整個吸氣相持續提供吸入藥物，直至吸氣相的最后 2 s 停止供藥，以利藥物在肺部的沉積，結果顯示目標呼吸模式有更好的肺部藥物沉積。2015 年，van Velzen 等[39]在囊性纖維化患者中研究了潮氣呼吸模式和目標呼吸模式對使用吸入療法的患者血藥濃度的影響，結果顯示目標呼吸模式顯著提高了患者的血藥濃度-時間曲線下面積（9.68±1.01 比 7.24±0.88，P=0.004），說明目標呼吸模式使藥物更多地沉積到了肺部。
2.3 霧化藥物
目前臨床使用的霧化吸入藥物類型包含糖皮質激素、β2 受體激動劑、抗膽堿能藥物、抗菌藥物以及黏液緩沖劑等。其中，吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）是目前最強的氣道局部抗炎藥物，可有效治療支氣管哮喘；ICS 規律性吸入治療對重度慢阻肺患者同樣有效。國內已上市的 ICS 有布地奈德（budesonide，BUD）、氟替卡松（icasone propionate，FP）和丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate，BDP）[24]。BUD 有適度的脂溶性和水溶性，BUD 混懸液霧化時形成的藥物微粒為 2～3 μm 的類圓形微粒，有較好的霧化效能。FP 和 BDP 水溶性較低，在支氣管黏膜層溶解緩慢。BDP 混懸液的藥物微粒為 10μm 的針狀，霧化效能較低。
支氣管舒張劑是哮喘和慢阻肺患者預防或緩解癥狀的必須藥物，目前國內常用的支氣管舒張劑有選擇性速效 β2 受體激動劑，包括特布他林和沙丁胺醇；以及短效抗膽堿能藥物，如異丙托溴銨等。臨床中還有使用吸入性復方異丙托溴銨制劑，需注意的是，此復方制劑不能與其他藥物混在同一霧化器中使用。
臨床上用于霧化吸入的抗菌藥物有氨基糖苷類的阿米卡星、兩性霉素 B、慶大霉素等[8]。2012 版《成人慢性氣道疾病霧化吸收治療專家共識》建議，因抗菌藥物在皮膚黏膜局部應用很少被吸收，在感染部位不能達到有效濃度，且易于引起過敏反應或導致耐藥菌產生，宜盡量避免抗菌藥物的局部應用。國內也無專門的霧化吸入抗菌制劑，大部分使用靜脈制劑進行霧化，因靜脈制劑含有防腐劑等成分，有誘導哮喘發作的風險[8, 40]，所產生的霧化顆粒參數也難以達到要求。傳統的霧化吸入療法，即地塞米松、慶大霉素和 α-糜蛋白酶聯合霧化仍有應用，但這三種藥物均無專門的霧化劑型，因此不推薦使用。其中，地塞米松水溶性高，肺內沉積率低，不適合霧化；慶大霉素氣道藥物濃度低，容易產生耐藥，并加重上皮炎癥反應；α-糜蛋白酶視網膜毒性較強，還可致炎癥加重并誘發哮喘。
2.4 霧化治療中不良反應
霧化器治療中存在一定的不良反應，主要有感染和氣道高反應等，其中與氣溶膠相關的感染有霧化器和吸入藥物的污染，以及病原菌在患者間傳播等。患者在使用中的氣道分泌物、噴嘴或面罩上殘存物以及操作者的手部污染物都有可能是霧化治療過程中的感染源。受污染冷凝液的回流或使用受污染的水清洗，致使霧化器具有最大的感染傳播風險，可能造成霧化器使用患者的院內感染。因此，為了減少感染的發生和傳播，霧化治療盡量使用單一劑量藥物，使用后應及時消毒、干燥，且操作者使用前后需清潔手部[24]。
氣道高反應，通常是冷的或高濃度的藥物、添加劑所導致的高反應性氣道痙攣，有肺部病史的患者尤其高發。霧化治療中，藥物蒸發、溫度改變以及氣道局部藥物殘留濃度的升高，均可能引起或加重不良反應。因而霧化治療過程中，應密切觀察患者是否有氣道高反應癥狀的發生，根據情況酌情加用支氣管舒張劑[24]。
3 展望
在我國，霧化器被列為Ⅱ類醫療器械，根據《醫用霧化器注冊技術審查指導原則》，“霧化器制造商應公布霧化器產生的霧粒等效體積粒徑分布曲線，應公布霧粒的中位粒徑”。因此，在選用霧化器時，應選擇能夠提供 MMAD 及有關臨床療效和安全性數據的霧化器，以確保霧化吸入治療的療效和安全性。臨床醫生在使用霧化器前，應了解每種霧化器的特點、參數，正確合理地使用。此外，為避免感染不良反應的發生，霧化器的使用需定期消毒處理；如若不具備合格的消毒條件，不建議推廣到家庭中使用。
對于嬰幼兒來說，藥物劑量、呼吸道的發育、哭鬧和依從性等因素應該全面考慮。已有研究證實更小的霧化顆粒可以為嬰幼兒患者帶來更好的臨床結局，但這并不能解決現實中由嬰幼兒行為所帶來的諸多問題，比如嬰幼兒對面罩的接受度很低，嚴重地干擾了霧化藥物的輸送。鑒于嬰幼兒的霧化吸入治療的復雜性，對適合嬰幼兒的霧化參數和霧化方式應該更多地探索。
霧化吸入療法的臨床療效除了與霧化參數相關外，還取決于霧化器和霧化藥物的組合。理想的霧化器應能夠產生可以入肺部小氣道的霧化顆粒（MMAD<5 μm），并高效地輸出霧化顆粒。同一種藥物使用不同霧化吸入裝置時，霧化顆粒的輸出量可相差 30%～50%。并且，并非所有液體藥物都適用于霧化治療。因此，在進行霧化吸入治療時，醫生一定要綜合考慮霧化器和霧化藥物的組合。
