引用本文： 夏俊杰, 鄒興雄, 黃玲, 邱宇, 弋可, 劉艷群, 楊明. 肺浸潤性黏液腺癌一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(1): 85-87. doi: 10.7507/1671-6205.201807067 復制
肺浸潤性黏液腺癌 （pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma，PIMA）是一種特殊類型的黏液分泌型腺癌，常發生于胃腸道、乳腺、卵巢、子宮等部位，而原發于肺臟的少見。1989 年 Kish 等首次報道 5 例原發性肺黏液腺癌，2011 年美國胸科協會和歐洲呼吸協會將浸潤性黏液腺癌定義為腺癌的一種亞型。國內的相關文獻較少，本研究通過報道 1 例 PIMA，以提高對該病的認識。
臨床資料 患者女性，27 歲，家庭主婦，因“咳嗽、咳痰 1 年，咳血 10 d”于 2018 年 2 月 26 日入院。入院前 1 年，患者受涼后出現咳嗽、咳痰，咳白色稀薄痰液。患者自行于當地診所口服頭孢類抗生素及止咳藥（具體不詳）后有所緩解，此后受涼后仍偶有咳嗽，患者未重視，未治療。患者無發熱、盜汗、氣促、咳血、腹痛、腹瀉、頭痛等癥狀。入院前 10 d，患者受涼后再次出現咳嗽、咳痰、痰中帶血，于我院門診檢查。胸部 CT 結果提示雙肺多發團塊影，遂入院治療。既往身體素質良好，無糖尿病等基礎疾病，否認毒物、射線等接觸史，否認手術、輸血及外傷史，育 2 女產 2 女，均體健。
入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 78 次/min，呼吸 16 次/min，血壓 118/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清楚，淺表淋巴結無腫大，乳房未捫及腫塊，雙肺呼吸音稍低，聞及少許濕性啰音，無胸膜摩擦音。心腹無異常，四肢肌力、肌張力正常，雙下肢無水腫。
入院急查血氣分析、血常規、腫瘤標志物（SCC、CA125、CA199、CA153、NSE、CY211、CEA）、血沉、C 反應蛋白、降鈣素原均在正常范圍內。1，3-β-D 葡聚糖（G 實驗）58.3 pg/ml。梅毒抗體、丙肝抗體、HIV 抗體、結核抗體、PPD 皮試陰性、γ 干擾素釋放實驗陰性。腹部 B 超、泌尿系 B 超、乳腺、子宮及附件 B 超未見異常。胸部 CT 增強掃描（圖 1）：右肺上葉后段、中葉內側段、下葉后基地段、外基底段及左肺下葉見多個大小不等團塊狀密度增高影，邊界較清，部分病灶內見散在空洞、空腔影。入院后第 3 d 行支氣管鏡檢查，管腔內未見異常。入院后第 4 d 行 CT 引導下雙肺包塊經皮肺穿刺活檢，術后病理檢查提示雙肺均為浸潤性黏液腺癌，鏡下見黏液湖形成（圖 2a）。免疫組化：PCK（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、CK5/6（–），P63（–）、P40（–）、P53（–）、WT-1（–）、CK20（–）、Villin（–）、CDX-2（–），Ki6715%～20%（+）（圖 2）。入院第 5 d 完善頭顱及全腹 MRI 增強掃描未見占位性病變。患者病理組織行 EGFR、ALK、Braf 基因檢測均為陰性，Kras 檢測提示 Gly 12 Asp GGT>GAT 突變。患者及家屬拒絕進一步檢查及治療，自動出院。
圖1
胸部增強 CT 檢查像
雙肺多個大小不等團塊狀密度增高影，部分液化，邊界較清，部分病灶內見散在空洞、空腔影，增強掃描輕度強化
圖2
雙肺包塊肺穿刺活檢病理檢查像（×400）
a. 杯狀細胞形成黏液湖（HE 染色）；b. 免疫組織化學結果顯示 CK7 陽性；c. 免疫組織化學結果顯示 TTF-1 陽性
討論 PIMA 為肺癌的一種特殊亞型，臨床少見，大約占肺腺癌的 0.14%。其特征是腫瘤細胞產生大量的黏液，并且聚集在細胞之間，形成大小不等的黏液湖，腫瘤由含黏液的杯狀細胞及柱狀細胞組成。本例患者肺穿刺活檢病理切片中看見大量黏液湖形成。黏液腺癌多見于消化道，所以在診斷本病時，需除外有無消化道腫瘤。本例患者無消化系統及乳腺、卵巢、子宮腫瘤等臨床表現，腹部 MRI 及乳腺彩超未見占位性病變。Chu 等[1-2]研究顯示 PIMA 中 CK7 和 MUC2 高表達，CK20 低表達，其免疫表型為 CK-7（+），CK-20、TTF-1 部分（+）；胃腸道轉移性腺癌 CK-20（+），CK7、TTF-1（–），這與本例患者免疫組化相符合。PIMA 患者無明顯性別及年齡特異性，文獻顯示 PIMA 患者年齡最大者為 85 歲男性患者[3]，最小者為 15 歲男性患者[4]。研究認為支氣管充氣征是 PIMA 的特征性表現[5]，可能與腫瘤細胞分泌大量黏液，聚集在肺泡及其周圍細小支氣管內阻塞氣道有關，大病灶由于腫瘤內部壞死，形成空洞。本例患者為周圍性腫塊為主，部分分葉狀，不均勻強化，腫塊中間有空洞形成。但是本例患者雙肺腫塊，無明顯縱隔淋巴結腫大，可能表示分化程度較高。
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已是目前針對肺腺癌的一種非常重要的治療方式，資料顯示含有非黏液性成分的肺腺癌患者具有更高的 EGFR 突變率，且對于 EGFR-TKI 治療更為敏感；含乳頭狀成分和微小乳頭狀成分的肺腺癌患者比其他類型 EGFR 突變率更高，但 PIMA 的 EGFR 突變率卻非常低[6]。本例患者 EGFR 突變為陰性，與之相符合。
間變型淋巴瘤激酶基因抑制劑（anaplastic lymphomakinase，ALK）也是目前局部晚期肺腺癌一線治療藥物。一項回顧性研究顯示 ALK 重排在 PIMA 患者中也較低[7]，而中國一項研究發現浸潤性黏液腺癌和實性為主型浸潤性腺癌 ALK 融合蛋白陽性率明顯高于其他亞型為主的浸潤性腺癌[8]。本例患者 ALK 基因重排為陰性。這些研究的差異性可能與 ALK 融合的檢測方式不同有關。
KRAS 基因是一種原癌基因，是編碼一個 GTP 結合蛋白的癌基因，表達產物是細胞表面受體如 EGFR 等信號傳導通路上的重要蛋白（K-ras 蛋白）。此蛋白對細胞的存活、增殖和分化起重要的調控作用，控制著 EGFR 等酪氨酸激酶磷酸化后信號傳導下來的重要的路徑。KRAS 基因在很多腫瘤中都發生了突變，這些突變破壞了 KRAS 蛋白內在的 GTPase 活性，從而使得 KRAS 蛋白處于持續活性狀態。目前認為 KRAS 突變與 EGFR-TKI 原發耐藥相關，因此，KRAS 基因測序對于選擇 EGFR-TKI 治療的候選患者可能是有用的。KRAS 檢測可識別出不會獲益于進一步分子診斷檢測的患者。研究發現 KRAS 基因突變更易出現在 PIMA 患者中[9]，包括 11 G12V、10 G12D、7 G12C、2 Q61H、1 G12A 和 1 G12S[10]，且與 NKX2-1 突變具有同源性[11]。本例患者 KRAS 基因突變呈陽性，與之相符。
綜上，肺腺癌是目前我國肺癌最常見的病理類型，具有較復雜的病理組織亞型，且與基因突變之間可能具有一定的相關性，浸潤性黏液腺癌是其較少見的一種亞型。本報告初步討論了 PIMA 與基因檢測之間的相關性，希望對以后肺腺癌患者靶向治療提供一定參考。
肺浸潤性黏液腺癌 （pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma，PIMA）是一種特殊類型的黏液分泌型腺癌，常發生于胃腸道、乳腺、卵巢、子宮等部位，而原發于肺臟的少見。1989 年 Kish 等首次報道 5 例原發性肺黏液腺癌，2011 年美國胸科協會和歐洲呼吸協會將浸潤性黏液腺癌定義為腺癌的一種亞型。國內的相關文獻較少，本研究通過報道 1 例 PIMA，以提高對該病的認識。
臨床資料 患者女性，27 歲，家庭主婦，因“咳嗽、咳痰 1 年，咳血 10 d”于 2018 年 2 月 26 日入院。入院前 1 年，患者受涼后出現咳嗽、咳痰，咳白色稀薄痰液。患者自行于當地診所口服頭孢類抗生素及止咳藥（具體不詳）后有所緩解，此后受涼后仍偶有咳嗽，患者未重視，未治療。患者無發熱、盜汗、氣促、咳血、腹痛、腹瀉、頭痛等癥狀。入院前 10 d，患者受涼后再次出現咳嗽、咳痰、痰中帶血，于我院門診檢查。胸部 CT 結果提示雙肺多發團塊影，遂入院治療。既往身體素質良好，無糖尿病等基礎疾病，否認毒物、射線等接觸史，否認手術、輸血及外傷史，育 2 女產 2 女，均體健。
入院查體：體溫 36.5 ℃，脈搏 78 次/min，呼吸 16 次/min，血壓 118/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識清楚，淺表淋巴結無腫大，乳房未捫及腫塊，雙肺呼吸音稍低，聞及少許濕性啰音，無胸膜摩擦音。心腹無異常，四肢肌力、肌張力正常，雙下肢無水腫。
入院急查血氣分析、血常規、腫瘤標志物（SCC、CA125、CA199、CA153、NSE、CY211、CEA）、血沉、C 反應蛋白、降鈣素原均在正常范圍內。1，3-β-D 葡聚糖（G 實驗）58.3 pg/ml。梅毒抗體、丙肝抗體、HIV 抗體、結核抗體、PPD 皮試陰性、γ 干擾素釋放實驗陰性。腹部 B 超、泌尿系 B 超、乳腺、子宮及附件 B 超未見異常。胸部 CT 增強掃描（圖 1）：右肺上葉后段、中葉內側段、下葉后基地段、外基底段及左肺下葉見多個大小不等團塊狀密度增高影，邊界較清，部分病灶內見散在空洞、空腔影。入院后第 3 d 行支氣管鏡檢查，管腔內未見異常。入院后第 4 d 行 CT 引導下雙肺包塊經皮肺穿刺活檢，術后病理檢查提示雙肺均為浸潤性黏液腺癌，鏡下見黏液湖形成（圖 2a）。免疫組化：PCK（+）、CK7（+）、TTF-1（+）、CK5/6（–），P63（–）、P40（–）、P53（–）、WT-1（–）、CK20（–）、Villin（–）、CDX-2（–），Ki6715%～20%（+）（圖 2）。入院第 5 d 完善頭顱及全腹 MRI 增強掃描未見占位性病變。患者病理組織行 EGFR、ALK、Braf 基因檢測均為陰性，Kras 檢測提示 Gly 12 Asp GGT>GAT 突變。患者及家屬拒絕進一步檢查及治療，自動出院。
圖1
胸部增強 CT 檢查像
雙肺多個大小不等團塊狀密度增高影，部分液化，邊界較清，部分病灶內見散在空洞、空腔影，增強掃描輕度強化
圖2
雙肺包塊肺穿刺活檢病理檢查像（×400）
a. 杯狀細胞形成黏液湖（HE 染色）；b. 免疫組織化學結果顯示 CK7 陽性；c. 免疫組織化學結果顯示 TTF-1 陽性
討論 PIMA 為肺癌的一種特殊亞型，臨床少見，大約占肺腺癌的 0.14%。其特征是腫瘤細胞產生大量的黏液，并且聚集在細胞之間，形成大小不等的黏液湖，腫瘤由含黏液的杯狀細胞及柱狀細胞組成。本例患者肺穿刺活檢病理切片中看見大量黏液湖形成。黏液腺癌多見于消化道，所以在診斷本病時，需除外有無消化道腫瘤。本例患者無消化系統及乳腺、卵巢、子宮腫瘤等臨床表現，腹部 MRI 及乳腺彩超未見占位性病變。Chu 等[1-2]研究顯示 PIMA 中 CK7 和 MUC2 高表達，CK20 低表達，其免疫表型為 CK-7（+），CK-20、TTF-1 部分（+）；胃腸道轉移性腺癌 CK-20（+），CK7、TTF-1（–），這與本例患者免疫組化相符合。PIMA 患者無明顯性別及年齡特異性，文獻顯示 PIMA 患者年齡最大者為 85 歲男性患者[3]，最小者為 15 歲男性患者[4]。研究認為支氣管充氣征是 PIMA 的特征性表現[5]，可能與腫瘤細胞分泌大量黏液，聚集在肺泡及其周圍細小支氣管內阻塞氣道有關，大病灶由于腫瘤內部壞死，形成空洞。本例患者為周圍性腫塊為主，部分分葉狀，不均勻強化，腫塊中間有空洞形成。但是本例患者雙肺腫塊，無明顯縱隔淋巴結腫大，可能表示分化程度較高。
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）已是目前針對肺腺癌的一種非常重要的治療方式，資料顯示含有非黏液性成分的肺腺癌患者具有更高的 EGFR 突變率，且對于 EGFR-TKI 治療更為敏感；含乳頭狀成分和微小乳頭狀成分的肺腺癌患者比其他類型 EGFR 突變率更高，但 PIMA 的 EGFR 突變率卻非常低[6]。本例患者 EGFR 突變為陰性，與之相符合。
間變型淋巴瘤激酶基因抑制劑（anaplastic lymphomakinase，ALK）也是目前局部晚期肺腺癌一線治療藥物。一項回顧性研究顯示 ALK 重排在 PIMA 患者中也較低[7]，而中國一項研究發現浸潤性黏液腺癌和實性為主型浸潤性腺癌 ALK 融合蛋白陽性率明顯高于其他亞型為主的浸潤性腺癌[8]。本例患者 ALK 基因重排為陰性。這些研究的差異性可能與 ALK 融合的檢測方式不同有關。
KRAS 基因是一種原癌基因，是編碼一個 GTP 結合蛋白的癌基因，表達產物是細胞表面受體如 EGFR 等信號傳導通路上的重要蛋白（K-ras 蛋白）。此蛋白對細胞的存活、增殖和分化起重要的調控作用，控制著 EGFR 等酪氨酸激酶磷酸化后信號傳導下來的重要的路徑。KRAS 基因在很多腫瘤中都發生了突變，這些突變破壞了 KRAS 蛋白內在的 GTPase 活性，從而使得 KRAS 蛋白處于持續活性狀態。目前認為 KRAS 突變與 EGFR-TKI 原發耐藥相關，因此，KRAS 基因測序對于選擇 EGFR-TKI 治療的候選患者可能是有用的。KRAS 檢測可識別出不會獲益于進一步分子診斷檢測的患者。研究發現 KRAS 基因突變更易出現在 PIMA 患者中[9]，包括 11 G12V、10 G12D、7 G12C、2 Q61H、1 G12A 和 1 G12S[10]，且與 NKX2-1 突變具有同源性[11]。本例患者 KRAS 基因突變呈陽性，與之相符。
綜上，肺腺癌是目前我國肺癌最常見的病理類型，具有較復雜的病理組織亞型，且與基因突變之間可能具有一定的相關性，浸潤性黏液腺癌是其較少見的一種亞型。本報告初步討論了 PIMA 與基因檢測之間的相關性，希望對以后肺腺癌患者靶向治療提供一定參考。
