引用本文： 沈芳, 張景熙, 劉錦銘, 王嵐, 劉敏琦. 慢性阻塞性肺疾病加重期合并靜脈血栓栓塞癥的危險因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(5): 427-431. doi: 10.7507/1671-6205.201807030 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是以咳嗽、咳痰、呼吸困難為主要臨床癥狀的老年常見疾病[1]。慢阻肺急性加重是指慢阻肺患者的臨床癥狀短期內突然加重的情況[2]。慢阻肺患者每年可發生 1～4 次急性加重的情況，這不僅嚴重影響了患者的生活質量，也增加了相關并發癥發生幾率[3]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是慢阻肺急性加重患者較為常見的并發癥，包括肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）和深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），其發生率為 5%～29%[4]。如何預防慢阻肺急性加重患者合并 VTE 是目前亟待解決的問題。本研究旨在分析慢阻肺急性加重合并 VTE 的危險因素，為其預防和治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析我院及上海市肺科醫院肺循環科于 2014 年 2 月至 2017 年 9 月間收治的慢阻肺急性加重患者，根據是否合并 VTE，將患者分為 VTE 組和非 VTE 組。
納入標準：患者符合慢阻肺急性加重診斷標準[5]，既往確診患有慢阻肺，短期內呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀超過日常變異范圍。同時排除其他可能引起上述癥狀改變的原因。排除標準：① 合并骨折、妊娠等其他引起血栓危險因素患者；② 合并肺癌及其他嚴重系統性疾病患者；③ 存在其他影響研究因素。
1.2 方法
1.2.1 DVT 診斷標準
下肢靜脈超聲檢查顯示，靜脈腔內有占據血管腔的強弱不等的回聲，加壓探頭顯示，靜脈血管腔壓陷受限，彩色多普勒檢查顯示血流充盈缺損或不能探及血流。符合上述標準其中任意一項即可診斷為 DVT。
1.2.2 PTE 診斷標準
CT 肺動脈造影顯示，肺動脈部分通暢、動脈腔內出現充盈缺損或完全堵塞；動脈腔狹窄，動脈壁增厚或完全不通；肺部出現尖端朝向肺門的楔形致密影或增強掃描顯示肺動脈分支變細或缺失。符合上述標準其中任意一項即可診斷為 PTE。
1.2.3 觀察指標
收集患者基本信息，包括姓名、性別、年齡；臨床癥狀，包括下肢疼痛腫脹、行走困難、發熱情況；治療情況，包括臥床時間、激素使用（呼吸道吸入、全身應用）、利尿劑使用（利尿劑種類、用法、用量）；實驗室檢查指標，包括白細胞計數（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet count，PLT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌鈣蛋白 I（troponin I，TNI）、氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）等。對 DVT 患者和 PTE 患者的臨床癥狀和實驗室檢查結果進行比較。其中，肢體癥狀包括肢體疼痛、腫脹、行走困難；肺梗死“三聯征”包括呼吸困難、胸痛及咯血。
1.2.4 動脈血氣測定
兩組患者在靜息、呼吸自然空氣狀態下，由專人經橈動脈抽取動脈血，采用全自動血氣分析儀（美國 IL GEM3500 型號）測定 PaO2 和 PaCO2。
1.2.5 凝血功能及 D-D 測定
采用全自動凝血分析儀（希森美康 CS5100 型號）測定各數值。
1.2.6 肺功能檢查
受試者于入院 72 h 內行肺功能檢查，使用肺功能測試儀（意大利科時邁肺功能檢測系統）測量 FEV1、用力肺活量（forced vital capacity，FVC），計算 FEV1/FVC、FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）。
1.2.7 PASP 測定
受試者于入院 72 h 內行心彩超檢查，使用彩色多普勒超聲心動圖診斷儀（美國 GE 公司）測定 PASP。
1.3 統計學方法
本研究數據由專業人員負責記錄、統計，采用 SPSS 20.0 統計軟件。滿足正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，否則用中位數（四分位數間距）［M（Q）］進行描述，組間比較采用 t 檢驗或秩和檢驗；計數資料采用 χ2 檢驗，危險因素分析采用非條件 Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 慢阻肺急性加重合并 VTE 的發生率
共納入 413 例患者，其中 VTE 組患者 52 例（12.59%），非 VTE 組患者 361 例。合并 VTE 的患者中，DVT 患者有 40 例（9.69%），PTE 患者有 9 例（2.18%），同時合并 DVT 和 PTE 的患者有 3 例（0.73%）。
2.2 DVT 患者與 PTE 患者資料比較
PTE 患者中，存在心率加快、肺梗死“三聯征”癥狀患者人數比例高于 DVT 患者，差異有統計學意義（P<0.05）。PTE 患者中 PaO2、PaCO2、SpO2、FEV1%pred 低于 DVT 患者，PASP 高于 DVT 患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1、2。
表1
DVT 患者和 PTE 患者一般資料、臨床癥狀比較［例（%）］
表2
DVT 患者和 PTE 患者檢查指標比較（
）
2.3 VTE 組和非 VTE 組患者比較
2.3.1 一般資料、臨床癥狀、治療情況比較
兩組患者在有無靜脈血栓史、有無下肢疼痛癥狀、有無下肢腫脹癥狀、有無行走困難癥狀、發熱持續時間是否≥3 d、臥床時間是否≥3 d、是否應用利尿劑治療方面比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。結果見表 3。
表3
兩組患者一般資料、臨床癥狀、治療情況比較［例（%）］
2.3.2 實驗室檢查比較
兩組患者 Hb、PLT、PaO2、PaCO2、D-D、PASP、FEV1%pred 比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 4。
表4
兩組患者實驗室檢查指標比較（
）
2.4 慢阻肺急性加重合并 VTE 危險因素分析
將上述有統計學意義的指標納入 SPSS 統計軟件，采用非條件 Logistic 回歸分析，結果顯示，有靜脈血栓史、有下肢疼痛癥狀、臥床時間≥3 d 及 D-D 增高是慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表 5。
表5
慢阻肺急性加重合并 VTE 危險因素 Logistic 回歸分析
3 討論
慢阻肺是以持續性氣流受限為特點的一種老年常見疾病，目前其發病率呈逐年上升的趨勢，慢阻肺患者發生 VTE 的風險與非慢阻肺患者相比高 2～4 倍，更有研究顯示，慢阻肺急性加重合并 VTE 的發病率高達 5%～29%。盡管臨床檢查技術的發展為 VTE 的診斷提供了幫助，但由于慢阻肺急性加重患者臨床癥狀與 VTE 的極為相似，臨床上往往忽視了合并 VTE 的發生[6]。因此，如何有效的早期識別慢阻肺急性加重患者合并 VTE 以期進行及時治療是目前亟待解決的問題。
本研究結果顯示，413 例慢阻肺急性加重患者中，合并 VTE 的患者有 52 例，發生率為 12.59%，與以往報道結果相近[4]，這提示慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的發生率較高，需引起重視。在 PTE 患者中，存在心率加快、肺梗死“三聯征”癥狀患者人數比例高于 DVT 患者，并且 PaO2、PaCO2、SpO2、FEV1%pred 低于 DVT 患者，PASP 高于 DVT 患者。本研究結果顯示，對于慢阻肺急性加重患者，當出現無法解釋的心率加快和肺梗死“三聯征”及更低水平的肺功能障礙時，應考慮發生 PTE 的可能，盡早診斷、爭取治療時間。
臥床時間較長、下肢疼痛、行走困難的患者多會引起血液流速減慢，利尿劑的應用會使血液呈現高凝狀態。動脈血氧分壓下降和靜脈血栓史，會增加或已存在血管內皮的損傷，損傷的血管內皮可反射性收縮血管，使血流變緩，血液瘀滯；同時由于內皮血小板凝聚和抗凝功能受損，加速了凝血過程，各因素聯合作用增加了血栓形成的危險。此外，我們還觀察到 VTE 組 PASP、FEV1%pred 也與非 VTE 組有差異，這說明肺功能狀態也與血栓的形成有一定的關系。
在應用非條件 Logistic 回歸分析慢阻肺急性加重患者合并 VTE 危險因素時，發現有靜脈血栓史、有下肢疼痛癥狀、臥床時間≥3 d 及 D-D 增高可能是慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的獨立危險因素。以往研究結果顯示，存在靜脈血栓史的慢阻肺患者，在急性加重期發生肺栓塞的幾率要高于既往無靜脈血栓史的患者[7]。其原因與存在靜脈血栓史患者多存在靜脈血流緩慢、血液高凝等易栓狀態有關，當受到其他因素刺激后這些患者更易發生 VTE[8]。在臨床癥狀中，只有下肢疼痛癥狀是危險因素，所以當慢阻肺急性加重患者出現下肢疼痛癥狀時，應警惕 VTE 的可能，及時行下肢靜脈超聲明確診斷。此外，本研究發現臥床時間≥3 d 也是發生 VTE 的危險因素，慢阻肺急性加重患者因急性加重的咳嗽、咳痰、呼吸困難，治療期間臥床時間的增加，加重了靜脈血流緩慢[9]，同時，機體缺氧使血液呈現高凝狀態，進一步促進了血栓形成[10]，這和卓婕等[11]的報道一致。D-D 是反應纖維蛋白溶解功能的指標，D-D 升高多見于繼發性纖維蛋白溶解功能亢進[12]。本研究結果顯示，D-D 升高是合并 VTE 的危險因素，這提示我們，D-D 可作為預測慢阻肺急性加重患者發生 VTE 的指標，但需要注意的是，D-D 指標正常并不能排除 VTE 的發生，還需要結合臨床癥狀、體征，進一步行下肢靜脈超聲或 CT 肺動脈造影[13]。
綜上所述，本研究發現慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的發生率較高，需引起重視。有靜脈血栓史、有下肢疼痛癥狀、臥床時間≥3 d 及 D-D 增高可能是慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的獨立危險因素。臨床工作中需對存在上述危險因素的患者多觀察，如有條件應盡早進行影像學檢查，幫助確診。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是以咳嗽、咳痰、呼吸困難為主要臨床癥狀的老年常見疾病[1]。慢阻肺急性加重是指慢阻肺患者的臨床癥狀短期內突然加重的情況[2]。慢阻肺患者每年可發生 1～4 次急性加重的情況，這不僅嚴重影響了患者的生活質量，也增加了相關并發癥發生幾率[3]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是慢阻肺急性加重患者較為常見的并發癥，包括肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）和深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），其發生率為 5%～29%[4]。如何預防慢阻肺急性加重患者合并 VTE 是目前亟待解決的問題。本研究旨在分析慢阻肺急性加重合并 VTE 的危險因素，為其預防和治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析我院及上海市肺科醫院肺循環科于 2014 年 2 月至 2017 年 9 月間收治的慢阻肺急性加重患者，根據是否合并 VTE，將患者分為 VTE 組和非 VTE 組。
納入標準：患者符合慢阻肺急性加重診斷標準[5]，既往確診患有慢阻肺，短期內呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀超過日常變異范圍。同時排除其他可能引起上述癥狀改變的原因。排除標準：① 合并骨折、妊娠等其他引起血栓危險因素患者；② 合并肺癌及其他嚴重系統性疾病患者；③ 存在其他影響研究因素。
1.2 方法
1.2.1 DVT 診斷標準
下肢靜脈超聲檢查顯示，靜脈腔內有占據血管腔的強弱不等的回聲，加壓探頭顯示，靜脈血管腔壓陷受限，彩色多普勒檢查顯示血流充盈缺損或不能探及血流。符合上述標準其中任意一項即可診斷為 DVT。
1.2.2 PTE 診斷標準
CT 肺動脈造影顯示，肺動脈部分通暢、動脈腔內出現充盈缺損或完全堵塞；動脈腔狹窄，動脈壁增厚或完全不通；肺部出現尖端朝向肺門的楔形致密影或增強掃描顯示肺動脈分支變細或缺失。符合上述標準其中任意一項即可診斷為 PTE。
1.2.3 觀察指標
收集患者基本信息，包括姓名、性別、年齡；臨床癥狀，包括下肢疼痛腫脹、行走困難、發熱情況；治療情況，包括臥床時間、激素使用（呼吸道吸入、全身應用）、利尿劑使用（利尿劑種類、用法、用量）；實驗室檢查指標，包括白細胞計數（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計數（platelet count，PLT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌鈣蛋白 I（troponin I，TNI）、氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、第 1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）等。對 DVT 患者和 PTE 患者的臨床癥狀和實驗室檢查結果進行比較。其中，肢體癥狀包括肢體疼痛、腫脹、行走困難；肺梗死“三聯征”包括呼吸困難、胸痛及咯血。
1.2.4 動脈血氣測定
兩組患者在靜息、呼吸自然空氣狀態下，由專人經橈動脈抽取動脈血，采用全自動血氣分析儀（美國 IL GEM3500 型號）測定 PaO2 和 PaCO2。
1.2.5 凝血功能及 D-D 測定
采用全自動凝血分析儀（希森美康 CS5100 型號）測定各數值。
1.2.6 肺功能檢查
受試者于入院 72 h 內行肺功能檢查，使用肺功能測試儀（意大利科時邁肺功能檢測系統）測量 FEV1、用力肺活量（forced vital capacity，FVC），計算 FEV1/FVC、FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）。
1.2.7 PASP 測定
受試者于入院 72 h 內行心彩超檢查，使用彩色多普勒超聲心動圖診斷儀（美國 GE 公司）測定 PASP。
1.3 統計學方法
本研究數據由專業人員負責記錄、統計，采用 SPSS 20.0 統計軟件。滿足正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，否則用中位數（四分位數間距）［M（Q）］進行描述，組間比較采用 t 檢驗或秩和檢驗；計數資料采用 χ2 檢驗，危險因素分析采用非條件 Logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 慢阻肺急性加重合并 VTE 的發生率
共納入 413 例患者，其中 VTE 組患者 52 例（12.59%），非 VTE 組患者 361 例。合并 VTE 的患者中，DVT 患者有 40 例（9.69%），PTE 患者有 9 例（2.18%），同時合并 DVT 和 PTE 的患者有 3 例（0.73%）。
2.2 DVT 患者與 PTE 患者資料比較
PTE 患者中，存在心率加快、肺梗死“三聯征”癥狀患者人數比例高于 DVT 患者，差異有統計學意義（P<0.05）。PTE 患者中 PaO2、PaCO2、SpO2、FEV1%pred 低于 DVT 患者，PASP 高于 DVT 患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 1、2。
表1
DVT 患者和 PTE 患者一般資料、臨床癥狀比較［例（%）］
表2
DVT 患者和 PTE 患者檢查指標比較（）
2.3 VTE 組和非 VTE 組患者比較
2.3.1 一般資料、臨床癥狀、治療情況比較
兩組患者在有無靜脈血栓史、有無下肢疼痛癥狀、有無下肢腫脹癥狀、有無行走困難癥狀、發熱持續時間是否≥3 d、臥床時間是否≥3 d、是否應用利尿劑治療方面比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。結果見表 3。
表3
兩組患者一般資料、臨床癥狀、治療情況比較［例（%）］
2.3.2 實驗室檢查比較
兩組患者 Hb、PLT、PaO2、PaCO2、D-D、PASP、FEV1%pred 比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 4。
表4
兩組患者實驗室檢查指標比較（）
2.4 慢阻肺急性加重合并 VTE 危險因素分析
將上述有統計學意義的指標納入 SPSS 統計軟件，采用非條件 Logistic 回歸分析，結果顯示，有靜脈血栓史、有下肢疼痛癥狀、臥床時間≥3 d 及 D-D 增高是慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表 5。
表5
慢阻肺急性加重合并 VTE 危險因素 Logistic 回歸分析
3 討論
慢阻肺是以持續性氣流受限為特點的一種老年常見疾病，目前其發病率呈逐年上升的趨勢，慢阻肺患者發生 VTE 的風險與非慢阻肺患者相比高 2～4 倍，更有研究顯示，慢阻肺急性加重合并 VTE 的發病率高達 5%～29%。盡管臨床檢查技術的發展為 VTE 的診斷提供了幫助，但由于慢阻肺急性加重患者臨床癥狀與 VTE 的極為相似，臨床上往往忽視了合并 VTE 的發生[6]。因此，如何有效的早期識別慢阻肺急性加重患者合并 VTE 以期進行及時治療是目前亟待解決的問題。
本研究結果顯示，413 例慢阻肺急性加重患者中，合并 VTE 的患者有 52 例，發生率為 12.59%，與以往報道結果相近[4]，這提示慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的發生率較高，需引起重視。在 PTE 患者中，存在心率加快、肺梗死“三聯征”癥狀患者人數比例高于 DVT 患者，并且 PaO2、PaCO2、SpO2、FEV1%pred 低于 DVT 患者，PASP 高于 DVT 患者。本研究結果顯示，對于慢阻肺急性加重患者，當出現無法解釋的心率加快和肺梗死“三聯征”及更低水平的肺功能障礙時，應考慮發生 PTE 的可能，盡早診斷、爭取治療時間。
臥床時間較長、下肢疼痛、行走困難的患者多會引起血液流速減慢，利尿劑的應用會使血液呈現高凝狀態。動脈血氧分壓下降和靜脈血栓史，會增加或已存在血管內皮的損傷，損傷的血管內皮可反射性收縮血管，使血流變緩，血液瘀滯；同時由于內皮血小板凝聚和抗凝功能受損，加速了凝血過程，各因素聯合作用增加了血栓形成的危險。此外，我們還觀察到 VTE 組 PASP、FEV1%pred 也與非 VTE 組有差異，這說明肺功能狀態也與血栓的形成有一定的關系。
在應用非條件 Logistic 回歸分析慢阻肺急性加重患者合并 VTE 危險因素時，發現有靜脈血栓史、有下肢疼痛癥狀、臥床時間≥3 d 及 D-D 增高可能是慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的獨立危險因素。以往研究結果顯示，存在靜脈血栓史的慢阻肺患者，在急性加重期發生肺栓塞的幾率要高于既往無靜脈血栓史的患者[7]。其原因與存在靜脈血栓史患者多存在靜脈血流緩慢、血液高凝等易栓狀態有關，當受到其他因素刺激后這些患者更易發生 VTE[8]。在臨床癥狀中，只有下肢疼痛癥狀是危險因素，所以當慢阻肺急性加重患者出現下肢疼痛癥狀時，應警惕 VTE 的可能，及時行下肢靜脈超聲明確診斷。此外，本研究發現臥床時間≥3 d 也是發生 VTE 的危險因素，慢阻肺急性加重患者因急性加重的咳嗽、咳痰、呼吸困難，治療期間臥床時間的增加，加重了靜脈血流緩慢[9]，同時，機體缺氧使血液呈現高凝狀態，進一步促進了血栓形成[10]，這和卓婕等[11]的報道一致。D-D 是反應纖維蛋白溶解功能的指標，D-D 升高多見于繼發性纖維蛋白溶解功能亢進[12]。本研究結果顯示，D-D 升高是合并 VTE 的危險因素，這提示我們，D-D 可作為預測慢阻肺急性加重患者發生 VTE 的指標，但需要注意的是，D-D 指標正常并不能排除 VTE 的發生，還需要結合臨床癥狀、體征，進一步行下肢靜脈超聲或 CT 肺動脈造影[13]。
綜上所述，本研究發現慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的發生率較高，需引起重視。有靜脈血栓史、有下肢疼痛癥狀、臥床時間≥3 d 及 D-D 增高可能是慢阻肺急性加重患者合并 VTE 的獨立危險因素。臨床工作中需對存在上述危險因素的患者多觀察，如有條件應盡早進行影像學檢查，幫助確診。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
