引用本文： 聶姍, 袁瑋, 王浩彥, 徐秋芬, 賈楠. 吸入抗膽堿能藥物對穩定期慢性阻塞性肺疾病患者運動后心率恢復的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(6): 544-547. doi: 10.7507/1671-6205.201805053 復制
吸入長效抗膽堿能藥物是中重度慢性阻塞性肺病（簡稱慢阻肺）患者的一線用藥[1]，它可以改善肺功能、減少慢阻肺急性加重風險并改善其生活質量[2]。然而，Gershon 等[3]發現，使用長效抗膽堿能吸入劑會增加慢阻肺患者心血管事件發生的風險。在一些隨機對照試驗和 Meta 薈萃分析中也證明了這一風險的存在[4-5]，但是長效抗膽堿能藥物和心血管事件的發生是否存在相關性尚不明確。
交感神經與副交感神經的平衡在調節身體的內部功能中具有重要作用。慢阻肺患者伴發心律失常及其不良預后可能與交感神經過度活躍和副交感神經活動減弱有關[6-7]。運動終止后 1 min 的心率恢復（heart rate recovery，HRR）主要反映了副交感神經活性，是反映心臟自主功能的標志之一[8]。研究發現慢阻肺患者的 HRR 降低，異常的 HRR 與死亡率的增加存在相關性[9]。本研究通過觀察穩定期慢阻肺患者運動后的 HRR 情況，來探索抗膽堿能藥物與慢阻肺患者自主神經功能紊亂的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究納入 2016 年 1 月至 2017 年 12 月間我院收治的Ⅱ～Ⅳ期穩定期慢阻肺患者。排除標準：（1）心律失常、冠心病、心瓣膜病、心力衰竭等影響心臟功能的疾病；（2）應用影響心臟節律藥物，包括地高辛、β 阻滯劑、非雙氫吡啶鈣通道阻滯劑等；（3）安裝心臟起搏器。該項研究獲得了北京友誼醫院倫理委員會批準，所有參加該項研究的患者均簽署了書面的知情同意書。該項研究不存在任何形式的商業支持。共納入 60 例，均符合 2016 版慢阻肺全球創議的診斷標準。其中，用藥組患者 28 例，規律應用噻托溴銨≥1 年；對照組患者 32 例，未應用吸入性藥物治療。
1.2 方法
實驗儀器采用德國 JAEGER 公司生產的 MS-Diffusion Master Screen Body 肺功能儀及 Master Screen CPX 心肺運動測試儀。在肺功能檢測及心肺運動測試（cardiopulmonary exercise test，CPET）前 2 h 內所有患者均應避免吸煙及應用咖啡因類飲品。記錄患者一般情況，進行肺功能檢查，并在 2 周內完成 CPET。CPET 方法采用癥狀自限性運動方案，患者坐于功率自行車上，保持靜止 3 min，隨后進行 3 min 零負荷空踏運動以及負荷遞增運動，直至患者最大耐受量。測試全程要求踏車轉速不低于 50 r/min。整個測試過程中持續密切監測脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、12 導聯心電圖，血壓（每 2 min 測定 1 次）。運動終止指標：SpO2≤88%；室性心動過速；心電圖出現 ST 段水平或斜型向下壓低≥0.1 mV；血壓≥240/130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；運動過程中，收縮壓下降≥20 mm Hg。由于身體不同的姿態會影響 HRR 的數值[10]，故所有患者在整個運動及運動終止恢復中，保持坐姿不變。
在 CPET 中，攝氧量（oxygen consumption，VO2）、二氧化碳排出量（carbon dioxide production，VCO2）和分鐘通氣量（ventilation，VE）用連續呼吸法測定。以上測定值的峰值是指運動測試高峰的 30 s 的平均值。采用 V-slope 法計算無氧域（anaerobic threshold，AT），即通過 VCO2 與 VO2 的關系曲線確定 VCO2 增加的拐點（糖無氧酵解產生的乳酸被 HCO3–中和產生 CO2，使 VCO2 突然增加與 VO2 不成比例）。由 2 名心肺運動專業的醫師共同確定患者的 AT。此外，為了評估運動中的心臟反應功能情況，本研究還選取觀察心率與攝氧量的斜率（HR/VO2 slope）以及分鐘通氣量與二氧化碳排出量的斜率（VE/VCO2 slope）[11]，同時還觀察攝氧量與運動功率之間的斜率（VO2/W slope），從而評估患者的運動能力。HRR 是最大運動時的心率與運動終止后 1 min 的心率之間的差值。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。研究數據均為計量資料，經正態性檢驗，靜態肺功能及 CPET 各參數均符合正態分布，數據采用均數±標準差（
±s）表示。比較用藥組和對照組的一般情況及 CPET 各參數，采用獨立樣本 t 檢驗。采用 Pearson 相關性分析，了解影響 HRR 的相關因素，并采用了多元線性回顧分析得出影響 HRR 數值的因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般情況比較
兩組患者在年齡、性別、體重指數以及靜態肺功能方面差異均無統計學差異（P>0.05）。結果見表 1。
表1
患者一般資料比較（
）
2.2 兩組 CPET 參數比較
用藥組 HRR 顯著低于對照組（P=0.029）。用藥組峰值 VCO2 及最大運動功率也顯著低于對照組（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
CPET 各參數比較（
）
2.3 HRR的影響因素分析
Pearson 相關性分析結果顯示，HRR 與應用噻托溴銨呈負相關（P<0.05），除 VE/VCO2 slope 外，HRR 與靜態肺功能及 CPET 各參數均有顯著的正相關性（P<0.05）。結果見表 3。
表3
HRR 與靜態肺功能、CPET 的主要指標相關性分析
結合以上結果，進一步采取多元線性回歸分析。結果表明，應用噻托溴銨粉吸入劑會影響慢阻肺患者 HRR，應用噻托溴銨粉吸入劑是 HRR 的獨立影響因子。多元線性回歸分析方程為 Y=12.641–4.327 X1［Y=HRR，X1=應用藥物（噻托溴銨粉吸入劑）］。結果見表 4。
表4
HRR 多元線性回歸
3 討論
本研究結果表明應用抗膽堿能藥物（噻托溴銨粉吸入劑）會降低穩定期慢阻肺患者的 HRR，并證實該類藥物是慢阻肺患者 HRR 的獨立影響因素。HRR 是反映心臟自主神經功能的重要指標，可在運動試驗后即刻獲得，且可靠性高、重復性好。HRR 主要靠副交感神經系統調節[8, 12]，它的降低反映了副交感神經功能減弱，而副交感神經功能減弱會增加心律失常和心肌缺血的發生[4]。
慢阻肺患者存在自主神經系統紊亂。在疾病的早期階段，自主神經功能紊亂就已存在，這種功能的紊亂會影響心臟血管功能，影響患者的預后[13]。Lacasse 等[14]發現，與健康人群對照，穩定期慢阻肺患者運動高峰后 HRR 顯著降低（HRR≤14 次/min），并證實 HRR 的降低預示疾病預后不良。心率變異性（heart rate variability，HRV）是評估自主神經功能的一項重要指標[15]，靜息 HRV 在急性加重期慢阻肺患者顯著異常，異常的 HRV 預示其猝死風險增加[16]。Rodríguez 等[17]發現穩定期慢阻肺患者 6 分鐘步行試驗后的 HRR 是預測慢阻肺患者急性加重獨立危險因素。盡管目前存在這種現象的原因尚未明確，但從臨床角度看，自主神經功能失衡與慢阻肺患者的不良預后存在相關性[13]。
長效吸入支氣管舒張藥，特別是抗膽堿能藥物，是指南推薦中重度慢阻肺患者的一線治療方案。然而，應用該類藥物可能會增加心血管事件發生的風險。抗膽堿能藥物可以通過兩種相反的方式影響心臟功能[4]。第一，直接抑制副交感神經作用，會增加心動過速和心肌缺血發生的風險。第二，間接地減少交感神經的輸入。抗膽堿能藥物通過放松支氣管平滑肌，增加氣流，改善患者氧合，減少肺部過度通氣，會降低肺動脈壓力及右心室負荷，從而減少代償增強的交感神經對心臟的刺激，降低心動過速及心肌缺血的發生。至今抗膽堿能藥物對于心臟功能的影響仍然存在較大的爭議。Gershon 等[3]研究提示使用長效抗膽堿能吸入劑會增加心血管事件發生的風險，但這些風險可能只發生在治療開始的前 2～3 周，分析這種風險的發生可能與最初 2～3 周藥物對心臟直接和間接作用尚不平衡有關。Wu 等[18]觀察 70 例穩定期中重度慢阻肺患者應用噻托溴銨 3 個月 HRV 的變化，發現在治療 1 個月后患者 HRV 較初始存在顯著差異，而在應用 3 個月之后的評估中發現這種差異消失。以上研究結果提示在應用抗膽堿能藥物早期治療中，抗膽堿能藥物抑制副交感神經釋放的作用占據主導地位，因此可能增加心血管不良事件發生的風險。但長期應用這種藥物治療對自主神經功能的影響目前仍不明確。本研究結果顯示，無心臟基礎疾病的穩定期慢阻肺患者在使用了 1 年以上的抗膽堿能藥物后，HRR 顯著低于未應用藥物組。這證明長期應用抗膽堿能藥物會影響慢阻肺患者自主神經系統的平衡，故推斷長期應用抗膽堿能藥物會增加心臟不良事件發生的風險。本研究還發現在使用抗膽堿能藥物滿 1 年的患者中，峰值 VCO2 和最大運動功率顯著低于對照組，提示應用該類藥物可能并沒有提升患者的通氣能力，也并未增加患者的運動能力。
本研究也存在一定的局限性。入組病例偏少，研究用藥時間偏短，且入組患者中僅有 1 例肺功能分級為Ⅳ級，患者疾病分期的分布不夠全面。關于抗膽堿能藥物對不同分期患者的 HRR 影響是否存在差異以及該類藥物對患者慢阻肺患者預后的影響，我們將在今后的研究中進一步探討。本研究結果提示抗膽堿能藥物會影響穩定期慢阻肺患者運動后 HRR，但產生該影響的機制尚不明確，期待進一步的臨床和基礎研究。
綜上所述，抗膽堿能藥物會影響穩定期慢阻肺患者的 HRR，表明該類藥物會影響心臟自主神經功能，加劇慢阻肺患者自主神經系統失衡。提示臨床醫生應用吸入性抗膽堿能藥時，特別是對存在心臟基礎疾病的慢阻肺患者，需格外謹慎。
吸入長效抗膽堿能藥物是中重度慢性阻塞性肺病（簡稱慢阻肺）患者的一線用藥[1]，它可以改善肺功能、減少慢阻肺急性加重風險并改善其生活質量[2]。然而，Gershon 等[3]發現，使用長效抗膽堿能吸入劑會增加慢阻肺患者心血管事件發生的風險。在一些隨機對照試驗和 Meta 薈萃分析中也證明了這一風險的存在[4-5]，但是長效抗膽堿能藥物和心血管事件的發生是否存在相關性尚不明確。
交感神經與副交感神經的平衡在調節身體的內部功能中具有重要作用。慢阻肺患者伴發心律失常及其不良預后可能與交感神經過度活躍和副交感神經活動減弱有關[6-7]。運動終止后 1 min 的心率恢復（heart rate recovery，HRR）主要反映了副交感神經活性，是反映心臟自主功能的標志之一[8]。研究發現慢阻肺患者的 HRR 降低，異常的 HRR 與死亡率的增加存在相關性[9]。本研究通過觀察穩定期慢阻肺患者運動后的 HRR 情況，來探索抗膽堿能藥物與慢阻肺患者自主神經功能紊亂的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究納入 2016 年 1 月至 2017 年 12 月間我院收治的Ⅱ～Ⅳ期穩定期慢阻肺患者。排除標準：（1）心律失常、冠心病、心瓣膜病、心力衰竭等影響心臟功能的疾病；（2）應用影響心臟節律藥物，包括地高辛、β 阻滯劑、非雙氫吡啶鈣通道阻滯劑等；（3）安裝心臟起搏器。該項研究獲得了北京友誼醫院倫理委員會批準，所有參加該項研究的患者均簽署了書面的知情同意書。該項研究不存在任何形式的商業支持。共納入 60 例，均符合 2016 版慢阻肺全球創議的診斷標準。其中，用藥組患者 28 例，規律應用噻托溴銨≥1 年；對照組患者 32 例，未應用吸入性藥物治療。
1.2 方法
實驗儀器采用德國 JAEGER 公司生產的 MS-Diffusion Master Screen Body 肺功能儀及 Master Screen CPX 心肺運動測試儀。在肺功能檢測及心肺運動測試（cardiopulmonary exercise test，CPET）前 2 h 內所有患者均應避免吸煙及應用咖啡因類飲品。記錄患者一般情況，進行肺功能檢查，并在 2 周內完成 CPET。CPET 方法采用癥狀自限性運動方案，患者坐于功率自行車上，保持靜止 3 min，隨后進行 3 min 零負荷空踏運動以及負荷遞增運動，直至患者最大耐受量。測試全程要求踏車轉速不低于 50 r/min。整個測試過程中持續密切監測脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、12 導聯心電圖，血壓（每 2 min 測定 1 次）。運動終止指標：SpO2≤88%；室性心動過速；心電圖出現 ST 段水平或斜型向下壓低≥0.1 mV；血壓≥240/130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；運動過程中，收縮壓下降≥20 mm Hg。由于身體不同的姿態會影響 HRR 的數值[10]，故所有患者在整個運動及運動終止恢復中，保持坐姿不變。
在 CPET 中，攝氧量（oxygen consumption，VO2）、二氧化碳排出量（carbon dioxide production，VCO2）和分鐘通氣量（ventilation，VE）用連續呼吸法測定。以上測定值的峰值是指運動測試高峰的 30 s 的平均值。采用 V-slope 法計算無氧域（anaerobic threshold，AT），即通過 VCO2 與 VO2 的關系曲線確定 VCO2 增加的拐點（糖無氧酵解產生的乳酸被 HCO3–中和產生 CO2，使 VCO2 突然增加與 VO2 不成比例）。由 2 名心肺運動專業的醫師共同確定患者的 AT。此外，為了評估運動中的心臟反應功能情況，本研究還選取觀察心率與攝氧量的斜率（HR/VO2 slope）以及分鐘通氣量與二氧化碳排出量的斜率（VE/VCO2 slope）[11]，同時還觀察攝氧量與運動功率之間的斜率（VO2/W slope），從而評估患者的運動能力。HRR 是最大運動時的心率與運動終止后 1 min 的心率之間的差值。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。研究數據均為計量資料，經正態性檢驗，靜態肺功能及 CPET 各參數均符合正態分布，數據采用均數±標準差（
±s）表示。比較用藥組和對照組的一般情況及 CPET 各參數，采用獨立樣本 t 檢驗。采用 Pearson 相關性分析，了解影響 HRR 的相關因素，并采用了多元線性回顧分析得出影響 HRR 數值的因素。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般情況比較
兩組患者在年齡、性別、體重指數以及靜態肺功能方面差異均無統計學差異（P>0.05）。結果見表 1。
表1
患者一般資料比較（
）
2.2 兩組 CPET 參數比較
用藥組 HRR 顯著低于對照組（P=0.029）。用藥組峰值 VCO2 及最大運動功率也顯著低于對照組（均 P<0.05）。結果見表 2。
表2
CPET 各參數比較（
）
2.3 HRR的影響因素分析
Pearson 相關性分析結果顯示，HRR 與應用噻托溴銨呈負相關（P<0.05），除 VE/VCO2 slope 外，HRR 與靜態肺功能及 CPET 各參數均有顯著的正相關性（P<0.05）。結果見表 3。
表3
HRR 與靜態肺功能、CPET 的主要指標相關性分析
結合以上結果，進一步采取多元線性回歸分析。結果表明，應用噻托溴銨粉吸入劑會影響慢阻肺患者 HRR，應用噻托溴銨粉吸入劑是 HRR 的獨立影響因子。多元線性回歸分析方程為 Y=12.641–4.327 X1［Y=HRR，X1=應用藥物（噻托溴銨粉吸入劑）］。結果見表 4。
表4
HRR 多元線性回歸
3 討論
本研究結果表明應用抗膽堿能藥物（噻托溴銨粉吸入劑）會降低穩定期慢阻肺患者的 HRR，并證實該類藥物是慢阻肺患者 HRR 的獨立影響因素。HRR 是反映心臟自主神經功能的重要指標，可在運動試驗后即刻獲得，且可靠性高、重復性好。HRR 主要靠副交感神經系統調節[8, 12]，它的降低反映了副交感神經功能減弱，而副交感神經功能減弱會增加心律失常和心肌缺血的發生[4]。
慢阻肺患者存在自主神經系統紊亂。在疾病的早期階段，自主神經功能紊亂就已存在，這種功能的紊亂會影響心臟血管功能，影響患者的預后[13]。Lacasse 等[14]發現，與健康人群對照，穩定期慢阻肺患者運動高峰后 HRR 顯著降低（HRR≤14 次/min），并證實 HRR 的降低預示疾病預后不良。心率變異性（heart rate variability，HRV）是評估自主神經功能的一項重要指標[15]，靜息 HRV 在急性加重期慢阻肺患者顯著異常，異常的 HRV 預示其猝死風險增加[16]。Rodríguez 等[17]發現穩定期慢阻肺患者 6 分鐘步行試驗后的 HRR 是預測慢阻肺患者急性加重獨立危險因素。盡管目前存在這種現象的原因尚未明確，但從臨床角度看，自主神經功能失衡與慢阻肺患者的不良預后存在相關性[13]。
長效吸入支氣管舒張藥，特別是抗膽堿能藥物，是指南推薦中重度慢阻肺患者的一線治療方案。然而，應用該類藥物可能會增加心血管事件發生的風險。抗膽堿能藥物可以通過兩種相反的方式影響心臟功能[4]。第一，直接抑制副交感神經作用，會增加心動過速和心肌缺血發生的風險。第二，間接地減少交感神經的輸入。抗膽堿能藥物通過放松支氣管平滑肌，增加氣流，改善患者氧合，減少肺部過度通氣，會降低肺動脈壓力及右心室負荷，從而減少代償增強的交感神經對心臟的刺激，降低心動過速及心肌缺血的發生。至今抗膽堿能藥物對于心臟功能的影響仍然存在較大的爭議。Gershon 等[3]研究提示使用長效抗膽堿能吸入劑會增加心血管事件發生的風險，但這些風險可能只發生在治療開始的前 2～3 周，分析這種風險的發生可能與最初 2～3 周藥物對心臟直接和間接作用尚不平衡有關。Wu 等[18]觀察 70 例穩定期中重度慢阻肺患者應用噻托溴銨 3 個月 HRV 的變化，發現在治療 1 個月后患者 HRV 較初始存在顯著差異，而在應用 3 個月之后的評估中發現這種差異消失。以上研究結果提示在應用抗膽堿能藥物早期治療中，抗膽堿能藥物抑制副交感神經釋放的作用占據主導地位，因此可能增加心血管不良事件發生的風險。但長期應用這種藥物治療對自主神經功能的影響目前仍不明確。本研究結果顯示，無心臟基礎疾病的穩定期慢阻肺患者在使用了 1 年以上的抗膽堿能藥物后，HRR 顯著低于未應用藥物組。這證明長期應用抗膽堿能藥物會影響慢阻肺患者自主神經系統的平衡，故推斷長期應用抗膽堿能藥物會增加心臟不良事件發生的風險。本研究還發現在使用抗膽堿能藥物滿 1 年的患者中，峰值 VCO2 和最大運動功率顯著低于對照組，提示應用該類藥物可能并沒有提升患者的通氣能力，也并未增加患者的運動能力。
本研究也存在一定的局限性。入組病例偏少，研究用藥時間偏短，且入組患者中僅有 1 例肺功能分級為Ⅳ級，患者疾病分期的分布不夠全面。關于抗膽堿能藥物對不同分期患者的 HRR 影響是否存在差異以及該類藥物對患者慢阻肺患者預后的影響，我們將在今后的研究中進一步探討。本研究結果提示抗膽堿能藥物會影響穩定期慢阻肺患者運動后 HRR，但產生該影響的機制尚不明確，期待進一步的臨床和基礎研究。
綜上所述，抗膽堿能藥物會影響穩定期慢阻肺患者的 HRR，表明該類藥物會影響心臟自主神經功能，加劇慢阻肺患者自主神經系統失衡。提示臨床醫生應用吸入性抗膽堿能藥時，特別是對存在心臟基礎疾病的慢阻肺患者，需格外謹慎。
