引用本文： 張永明, 林江濤. 呼出氣一氧化氮檢測在慢性咳嗽治療中的應用價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(3): 267-270. doi: 10.7507/1671-6205.201805035 復制
不明原因慢性咳嗽（簡稱慢性咳嗽）是指咳嗽時間超過 8 周，胸部 X 線檢查無明顯異常，以咳嗽為主要或惟一癥狀的咳嗽[1]。咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）和嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）CVA 和 EB 是我國慢性咳嗽的主要病因，這兩種病因可占我國慢性咳嗽病因構成的一半以上，二者都以氣道嗜酸性粒細胞性炎癥為特征[1]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FENO）作為一種新的氣道炎癥檢測工具具有無創、快速、簡便、重復性好等優點[2]。哮喘患者的 FENO 水平與嗜酸性粒細胞性氣道炎癥具有良好的相關性，GINA 指南[3]及我國支氣管哮喘防治指南[4]也已把 FENO 與痰液炎癥細胞檢測一起列入哮喘氣道炎癥的無創標志物。美國胸科學會/歐洲呼吸病學會（ATS/ERS）的共識[5]也肯定了 FENO 作為氣道炎癥標志物能夠反應嗜酸性粒細胞性氣道炎癥、評價糖皮質激素治療反應性的潛在價值。近年來美國[6]、英國[7]、中國[8]均頒布了 FENO 臨床應用的相關指導文件。我們進行了該前瞻性研究，目的是在現有的慢性咳嗽診治體系下，評估 FENO 對慢性咳嗽治療的應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2015 年我科門診經明確診斷的慢性咳嗽連續病例，并簽署知情同意書。入選標準：（1）年齡在 15～70 歲，性別不限；（2）以咳嗽作為呼吸系統主要癥狀或唯一癥狀，時間≥8 周；（3）胸部 X 線檢查無明顯異常；（4）依從性好，能配合相關檢查并隨訪。排除標準：（1）有吸煙史；（2）過去 4 周內曾全身使用或吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）；（3）過去 4 周內有上、下呼吸道感染；（4）不能配合 FENO 測定或肺功能檢查；（5）合并呼吸系統其他慢性疾病或其他系統嚴重疾病影響本研究正常進行者。
1.2 方法
1.2.1 FENO 測定
FENO 測定使用 Nioxmino 檢測儀，檢測方法按照 ATS/ERS 操作標準[9]及產品說明書進行操作。呼氣流速為 50 ml/s，主要檢測指標為 FENO（ppb）。囑患者先盡量呼氣排空肺內氣體，用嘴緊含 NIOX 濾器，深吸氣后以平穩的氣流均勻呼氣，呼出時間為 10 s。
1.2.2 其他慢性咳嗽相關檢查
包括誘導痰細胞分類計數、肺通氣功能、支氣管激發試驗、血清總 IgE 等。
1.2.3 咳嗽癥狀積分
按照咳嗽的診斷與治療指南[1]分為日間積分和夜間積分，均按照輕重程度劃分為 0～3 分共 4 個等級，以反映咳嗽頻率、強度及對生活質量的影響。
1.2.4 治療及隨訪
根據中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的咳嗽的診斷與治療指南（2009 版）[10]推薦的治療方案治療，CVA 和 EB 患者給予 ICS 進行抗炎治療。方案為吸入布地奈德 400 μg/d（或等效劑量的其他種激素），CVA 患者可聯合長效支氣管舒張劑治療。根據咳嗽指南推薦的方案治療 4 周后隨訪，進行 FENO 檢測、誘導痰細胞分類計數，并記錄咳嗽癥狀緩解與否、咳嗽癥狀積分及 Leicester 咳嗽問卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）。咳嗽緩解的判斷以患者自述咳嗽癥狀明顯好轉及咳嗽癥狀積分較前下降 50% 以上為標準。
1.3 統計學方法
采用 SAS 9.1 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗，三組間比較采用方差分析。根據不同的基線 FENO 界值得到的 ICS 治療后是否緩解的敏感性和特異性，以（1–特異性）為橫坐標，以敏感性作為縱坐標，描繪受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料及基線 FENO 水平
共有 87 例慢性咳嗽患者納入研究并隨訪。患者年齡（44±15）歲，男 40 例，女 47 例。根據咳嗽的診斷與治療指南推薦的標準，診斷 CVA 的患者 29 例，EB 19 例，其他病因慢性咳嗽 39 例。三組患者年齡、性別、體重指數、咳嗽病程、合并過敏性鼻炎比例、肺通氣功能均無顯著差異。三組患者的 FENO 水平比較，CVA 組為（58±26） ppb，顯著高于 EB 組及其他病因慢性咳嗽組［分別為（36±18）ppb 和（20±7）ppb，P<0.01］，而 EB 組高于其他慢性咳嗽組（P<0.05）。
2.2 FENO 與慢性咳嗽患者 ICS 治療反應的關系
進行 ICS 治療的 CVA 及 EB 患者共 48 例，咳嗽緩解 38 例，未有效緩解 10 例，對 2 組患者的基線 FENO 值進行比較。ICS 治療后咳嗽緩解患者的基線 FENO 值為（63±42）ppb，顯著高于未完全緩解患者［（28±13）ppb，t=3.91，P<0.01］，結果見圖 1。ICS 治療后 FENO 水平與痰嗜酸性粒細胞比例均有顯著下降，FENO 下降的比例為 35.6%±20.6%，痰嗜酸性粒細胞下降比例為 40.9%±57.7%，FENO 下降的比例與痰嗜酸性粒細胞下降的比例具有顯著相關性（r=0.54，P=0.002）。ICS 治療后咳嗽癥狀積分下降比例為 66.9%±23.1%，LCQ 總積分下降比例為 34.1%±22.9%。FENO 下降的比例與咳嗽癥狀積分下降的比例呈顯著相關（r=0.48，P=0.004），結果見圖 2，但與 LCQ 總積分下降比例無顯著相關（P=0.19）。
圖1
ICS 治療 4 周后咳嗽緩解患者與未完全緩解患者的基 線 FENO 比較
圖2
ICS 治療后 FENO 下降的比例與咳嗽癥狀積分下降的 比例的相關性
2.3 應用 FENO 對 CVA 及 EB 患者 ICS 治療反應性的預測價值
根據不同的 FENO 界值所對應 CVA 診斷的敏感性和特異性，以（1–特異性）為橫坐標，以敏感性作為縱坐標，描繪 ROC 曲線，見圖 3。ROC 曲線下面積為 0.91，95% 的可信區間為（0.87，0.99）。通過計算在不同界值時的敏感性和 1–特異性的坐標值，發現 FENO 最佳界值為 36 ppb。以 FENO>36 ppb 為標準預測 CVA 或 EB 患者對 ICS 治療有反應的敏感性為 82%，特異性為 93%，陽性預測值為 94%，陰性預測值為 87%，準確度為 83%。
圖3
基線 FENO 水平對 CVA 及 EB 患者 ICS 治療反應性預 測價值的 ROC 曲線
3 討論
在慢性咳嗽的四種最常見病因中，CVA 和 EB 都是嗜酸性粒細胞氣道炎癥性疾病，而胃食管反流性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征則不存在嗜酸性粒細胞氣道炎癥[1]。FENO 作為一種敏感的嗜酸性粒細胞氣道炎癥標志物，可以區分出兩大類的慢性咳嗽疾病[12-14]。本研究也再次驗證了 CVA 和 EB 患者的 FENO 水平顯著增高，而其他慢性咳嗽病因患者的 FENO 水平與我們既往研究得到的正常成年人 FENO 水平 3.2～25.2 ppb 沒有差別[15]。
FENO 不僅可以敏感地鑒別和區分出嗜酸性粒細胞氣道炎癥疾病[16]，而且對糖皮質激素激素治療反應敏感。糖皮質激素可以抑制誘導型一氧化氮合成酶的作用因而使用激素治療后會出現 FENO 水平的下降，ICS 治療后 1～4 d 內 FENO 水平即可出現顯著降低[17]，2～4 周時可達到最大效應[18]。有研究提示在使用激素治療后 FENO 水平的下降早于患者的癥狀、氣流受限和氣道高反應性的改善[19]，表明 FENO 對于激素治療的反應極為敏感，因此可作為評估激素治療療效的指標。對于嗜酸性粒細胞增多的哮喘患者，激素治療有助于控制氣道嗜酸性粒細胞炎癥同時改善哮喘患者的臨床癥狀。而對于無嗜酸性粒細胞增多的哮喘患者，激素治療的反應性可能較差[20]。哮喘患者激素治療后 FENO 水平出現反應性下降，且激素劑量和 FENO、痰嗜酸性粒細胞計數、第 1 秒用力呼氣容積的變化存在線形劑量-反應關系[21]，提示 FENO 有可能成為糖皮質激素抗炎治療的反應性的標志物。
以往的研究提示，在支氣管哮喘患者使用糖皮質激素抗炎治療后 FENO 是比痰嗜酸性粒細胞計數等其他指標反應更早的標志物，通常 FENO 水平變化超過 4 ppb，或變化超過 10% 被認為可反映氣道炎癥的真實變化[22]。如果抗炎治療后 FENO 水平下降超過 20% 就提示患者對糖皮質激素治療有反應，而 Chaudhuri 等[23]的研究提示慢性持續性咳嗽的患者的 FENO 水平在 ICS 后出現反應性下降，并伴有咳嗽嚴重程度的改善。本研究中 CVA 及 EB 患者抗炎治療 4 周后 FENO 水平顯著下降達 35.6%，且同時伴有咳嗽癥狀積分的相關性下降，提示 FENO 與慢性咳嗽癥狀積分具有較好的相關性，抗炎治療后可以依據 FENO 水平的顯著降低判斷 ICS 治療有效，對慢性咳嗽治療反應有一定預測價值。
Hahn 等[24]的回顧性研究中 64 例慢性咳嗽患者接受了 ICS 治療，其中 FENO 水平高（≥35 ppb）的 41 例患者中 88% 的患者治療后咳嗽顯著緩解，而 23 例 FENO 水平正常的患者治療后僅有 2 例咳嗽緩解，經隨訪證實以基線 FENO 值>38 ppb 為界值可識別出對 ICS 有反應的慢性咳嗽患者，預測的敏感性為 90%，特異性為 85%。與該研究的結論類似，我們的這項前瞻性研究發現接受 ICS 治療的 48 例 CVA 或 EB 患者治療后咳嗽緩解患者的基線 FENO 值遠高于未完全緩解的患者，且 ICS 治療后 FENO 下降的比例與痰嗜酸性粒細胞下降比例及咳嗽癥狀積分下降比例均顯著相關。本研究中僅對慢性咳嗽患者中診斷為 CVA 或者 EB 的患者給予 ICS 治療，而非像 Hahn 等[24]的研究中不加區分，從而使 ICS 治療的針對性和準確率得到進一步提高，FENO 對 ICS 反應性預測的特異性也得以提高。
本研究表明，慢性咳嗽中具有嗜酸性粒細胞氣道炎癥的 CVA 和 EB 患者，ICS 治療后 FENO 的下降與咳嗽癥狀的緩解具有良好的相關性。ICS 治療后咳嗽緩解患者的有著較高的基線 FENO 值。以 FENO>36 ppb 為標準可預測慢性咳嗽患者對 ICS 治療有反應。FENO 作為一種氣道炎癥標志物可以反映氣道炎癥，對慢性咳嗽患者 ICS 的治療反應的預測具有一定的參考價值，有利于避免慢性咳嗽患者不必要的 ICS 治療，減少誤治及藥物不良反應，增強治療的針對性。
不明原因慢性咳嗽（簡稱慢性咳嗽）是指咳嗽時間超過 8 周，胸部 X 線檢查無明顯異常，以咳嗽為主要或惟一癥狀的咳嗽[1]。咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）和嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilic bronchitis，EB）CVA 和 EB 是我國慢性咳嗽的主要病因，這兩種病因可占我國慢性咳嗽病因構成的一半以上，二者都以氣道嗜酸性粒細胞性炎癥為特征[1]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FENO）作為一種新的氣道炎癥檢測工具具有無創、快速、簡便、重復性好等優點[2]。哮喘患者的 FENO 水平與嗜酸性粒細胞性氣道炎癥具有良好的相關性，GINA 指南[3]及我國支氣管哮喘防治指南[4]也已把 FENO 與痰液炎癥細胞檢測一起列入哮喘氣道炎癥的無創標志物。美國胸科學會/歐洲呼吸病學會（ATS/ERS）的共識[5]也肯定了 FENO 作為氣道炎癥標志物能夠反應嗜酸性粒細胞性氣道炎癥、評價糖皮質激素治療反應性的潛在價值。近年來美國[6]、英國[7]、中國[8]均頒布了 FENO 臨床應用的相關指導文件。我們進行了該前瞻性研究，目的是在現有的慢性咳嗽診治體系下，評估 FENO 對慢性咳嗽治療的應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集 2015 年我科門診經明確診斷的慢性咳嗽連續病例，并簽署知情同意書。入選標準：（1）年齡在 15～70 歲，性別不限；（2）以咳嗽作為呼吸系統主要癥狀或唯一癥狀，時間≥8 周；（3）胸部 X 線檢查無明顯異常；（4）依從性好，能配合相關檢查并隨訪。排除標準：（1）有吸煙史；（2）過去 4 周內曾全身使用或吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）；（3）過去 4 周內有上、下呼吸道感染；（4）不能配合 FENO 測定或肺功能檢查；（5）合并呼吸系統其他慢性疾病或其他系統嚴重疾病影響本研究正常進行者。
1.2 方法
1.2.1 FENO 測定
FENO 測定使用 Nioxmino 檢測儀，檢測方法按照 ATS/ERS 操作標準[9]及產品說明書進行操作。呼氣流速為 50 ml/s，主要檢測指標為 FENO（ppb）。囑患者先盡量呼氣排空肺內氣體，用嘴緊含 NIOX 濾器，深吸氣后以平穩的氣流均勻呼氣，呼出時間為 10 s。
1.2.2 其他慢性咳嗽相關檢查
包括誘導痰細胞分類計數、肺通氣功能、支氣管激發試驗、血清總 IgE 等。
1.2.3 咳嗽癥狀積分
按照咳嗽的診斷與治療指南[1]分為日間積分和夜間積分，均按照輕重程度劃分為 0～3 分共 4 個等級，以反映咳嗽頻率、強度及對生活質量的影響。
1.2.4 治療及隨訪
根據中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的咳嗽的診斷與治療指南（2009 版）[10]推薦的治療方案治療，CVA 和 EB 患者給予 ICS 進行抗炎治療。方案為吸入布地奈德 400 μg/d（或等效劑量的其他種激素），CVA 患者可聯合長效支氣管舒張劑治療。根據咳嗽指南推薦的方案治療 4 周后隨訪，進行 FENO 檢測、誘導痰細胞分類計數，并記錄咳嗽癥狀緩解與否、咳嗽癥狀積分及 Leicester 咳嗽問卷（Leicester Cough Questionnaire，LCQ）。咳嗽緩解的判斷以患者自述咳嗽癥狀明顯好轉及咳嗽癥狀積分較前下降 50% 以上為標準。
1.3 統計學方法
采用 SAS 9.1 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗，三組間比較采用方差分析。根據不同的基線 FENO 界值得到的 ICS 治療后是否緩解的敏感性和特異性，以（1–特異性）為橫坐標，以敏感性作為縱坐標，描繪受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般資料及基線 FENO 水平
共有 87 例慢性咳嗽患者納入研究并隨訪。患者年齡（44±15）歲，男 40 例，女 47 例。根據咳嗽的診斷與治療指南推薦的標準，診斷 CVA 的患者 29 例，EB 19 例，其他病因慢性咳嗽 39 例。三組患者年齡、性別、體重指數、咳嗽病程、合并過敏性鼻炎比例、肺通氣功能均無顯著差異。三組患者的 FENO 水平比較，CVA 組為（58±26） ppb，顯著高于 EB 組及其他病因慢性咳嗽組［分別為（36±18）ppb 和（20±7）ppb，P<0.01］，而 EB 組高于其他慢性咳嗽組（P<0.05）。
2.2 FENO 與慢性咳嗽患者 ICS 治療反應的關系
進行 ICS 治療的 CVA 及 EB 患者共 48 例，咳嗽緩解 38 例，未有效緩解 10 例，對 2 組患者的基線 FENO 值進行比較。ICS 治療后咳嗽緩解患者的基線 FENO 值為（63±42）ppb，顯著高于未完全緩解患者［（28±13）ppb，t=3.91，P<0.01］，結果見圖 1。ICS 治療后 FENO 水平與痰嗜酸性粒細胞比例均有顯著下降，FENO 下降的比例為 35.6%±20.6%，痰嗜酸性粒細胞下降比例為 40.9%±57.7%，FENO 下降的比例與痰嗜酸性粒細胞下降的比例具有顯著相關性（r=0.54，P=0.002）。ICS 治療后咳嗽癥狀積分下降比例為 66.9%±23.1%，LCQ 總積分下降比例為 34.1%±22.9%。FENO 下降的比例與咳嗽癥狀積分下降的比例呈顯著相關（r=0.48，P=0.004），結果見圖 2，但與 LCQ 總積分下降比例無顯著相關（P=0.19）。
圖1
ICS 治療 4 周后咳嗽緩解患者與未完全緩解患者的基 線 FENO 比較
圖2
ICS 治療后 FENO 下降的比例與咳嗽癥狀積分下降的 比例的相關性
2.3 應用 FENO 對 CVA 及 EB 患者 ICS 治療反應性的預測價值
根據不同的 FENO 界值所對應 CVA 診斷的敏感性和特異性，以（1–特異性）為橫坐標，以敏感性作為縱坐標，描繪 ROC 曲線，見圖 3。ROC 曲線下面積為 0.91，95% 的可信區間為（0.87，0.99）。通過計算在不同界值時的敏感性和 1–特異性的坐標值，發現 FENO 最佳界值為 36 ppb。以 FENO>36 ppb 為標準預測 CVA 或 EB 患者對 ICS 治療有反應的敏感性為 82%，特異性為 93%，陽性預測值為 94%，陰性預測值為 87%，準確度為 83%。
圖3
基線 FENO 水平對 CVA 及 EB 患者 ICS 治療反應性預 測價值的 ROC 曲線
3 討論
在慢性咳嗽的四種最常見病因中，CVA 和 EB 都是嗜酸性粒細胞氣道炎癥性疾病，而胃食管反流性咳嗽、上氣道咳嗽綜合征則不存在嗜酸性粒細胞氣道炎癥[1]。FENO 作為一種敏感的嗜酸性粒細胞氣道炎癥標志物，可以區分出兩大類的慢性咳嗽疾病[12-14]。本研究也再次驗證了 CVA 和 EB 患者的 FENO 水平顯著增高，而其他慢性咳嗽病因患者的 FENO 水平與我們既往研究得到的正常成年人 FENO 水平 3.2～25.2 ppb 沒有差別[15]。
FENO 不僅可以敏感地鑒別和區分出嗜酸性粒細胞氣道炎癥疾病[16]，而且對糖皮質激素激素治療反應敏感。糖皮質激素可以抑制誘導型一氧化氮合成酶的作用因而使用激素治療后會出現 FENO 水平的下降，ICS 治療后 1～4 d 內 FENO 水平即可出現顯著降低[17]，2～4 周時可達到最大效應[18]。有研究提示在使用激素治療后 FENO 水平的下降早于患者的癥狀、氣流受限和氣道高反應性的改善[19]，表明 FENO 對于激素治療的反應極為敏感，因此可作為評估激素治療療效的指標。對于嗜酸性粒細胞增多的哮喘患者，激素治療有助于控制氣道嗜酸性粒細胞炎癥同時改善哮喘患者的臨床癥狀。而對于無嗜酸性粒細胞增多的哮喘患者，激素治療的反應性可能較差[20]。哮喘患者激素治療后 FENO 水平出現反應性下降，且激素劑量和 FENO、痰嗜酸性粒細胞計數、第 1 秒用力呼氣容積的變化存在線形劑量-反應關系[21]，提示 FENO 有可能成為糖皮質激素抗炎治療的反應性的標志物。
以往的研究提示，在支氣管哮喘患者使用糖皮質激素抗炎治療后 FENO 是比痰嗜酸性粒細胞計數等其他指標反應更早的標志物，通常 FENO 水平變化超過 4 ppb，或變化超過 10% 被認為可反映氣道炎癥的真實變化[22]。如果抗炎治療后 FENO 水平下降超過 20% 就提示患者對糖皮質激素治療有反應，而 Chaudhuri 等[23]的研究提示慢性持續性咳嗽的患者的 FENO 水平在 ICS 后出現反應性下降，并伴有咳嗽嚴重程度的改善。本研究中 CVA 及 EB 患者抗炎治療 4 周后 FENO 水平顯著下降達 35.6%，且同時伴有咳嗽癥狀積分的相關性下降，提示 FENO 與慢性咳嗽癥狀積分具有較好的相關性，抗炎治療后可以依據 FENO 水平的顯著降低判斷 ICS 治療有效，對慢性咳嗽治療反應有一定預測價值。
Hahn 等[24]的回顧性研究中 64 例慢性咳嗽患者接受了 ICS 治療，其中 FENO 水平高（≥35 ppb）的 41 例患者中 88% 的患者治療后咳嗽顯著緩解，而 23 例 FENO 水平正常的患者治療后僅有 2 例咳嗽緩解，經隨訪證實以基線 FENO 值>38 ppb 為界值可識別出對 ICS 有反應的慢性咳嗽患者，預測的敏感性為 90%，特異性為 85%。與該研究的結論類似，我們的這項前瞻性研究發現接受 ICS 治療的 48 例 CVA 或 EB 患者治療后咳嗽緩解患者的基線 FENO 值遠高于未完全緩解的患者，且 ICS 治療后 FENO 下降的比例與痰嗜酸性粒細胞下降比例及咳嗽癥狀積分下降比例均顯著相關。本研究中僅對慢性咳嗽患者中診斷為 CVA 或者 EB 的患者給予 ICS 治療，而非像 Hahn 等[24]的研究中不加區分，從而使 ICS 治療的針對性和準確率得到進一步提高，FENO 對 ICS 反應性預測的特異性也得以提高。
本研究表明，慢性咳嗽中具有嗜酸性粒細胞氣道炎癥的 CVA 和 EB 患者，ICS 治療后 FENO 的下降與咳嗽癥狀的緩解具有良好的相關性。ICS 治療后咳嗽緩解患者的有著較高的基線 FENO 值。以 FENO>36 ppb 為標準可預測慢性咳嗽患者對 ICS 治療有反應。FENO 作為一種氣道炎癥標志物可以反映氣道炎癥，對慢性咳嗽患者 ICS 的治療反應的預測具有一定的參考價值，有利于避免慢性咳嗽患者不必要的 ICS 治療，減少誤治及藥物不良反應，增強治療的針對性。
