引用本文： 沈凌, 夏俊波, 王利民. 快速生長的肺巨細胞癌一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(2): 186-188. doi: 10.7507/1671-6205.201805017 復制
臨床資料 患者男性，62 歲，因“咯血伴活動后胸悶氣促 14 d”于 2017 年 9 月 5 日入院。14 d 前患者無明顯誘因出現晨起咯少量暗紅色血痰，伴活動后胸悶氣促，至當地醫院就診，行胸部 CT 檢查示“左肺門占位伴左下肺阻塞性肺炎”。10 d 前于某醫院就診，行纖維支氣管鏡檢查，示“左主氣管新生物（距隆突約 2 cm）”。此后胸悶氣促逐漸加重，無發熱、寒顫、胸痛。既往體健，吸煙 40 包年。家族史中母親死于肺癌。
入院查體：神志清楚，口唇無發紺，氣管居中，各淺表淋巴結未及腫大，左肺語顫較右肺減弱，左肺叩診濁音，右肺叩診清音，左肺呼吸音消失，右肺呼吸音正常，兩肺未聞及明顯干濕啰音，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢不腫，神經系統檢查陰性。
輔助檢查：血常規白細胞 18.2×109/L，中性粒細胞百分比 87.3%，血紅蛋白 111 g/L，血小板 450×109/L，超敏 C 反應蛋白>160 mg/L；降鈣素原 0.76 ng/ml（參考值 0～0.5 ng/ml）。入院前 13 d 的胸部 CT 見左側肺門腫物，但兩肺野基本清晰（圖 1a）。入院前 2 d 復查胸部 CT 示左肺主支氣管內有新生物堵塞管腔，伴左肺大片實變及不張，縱隔和氣管向左移位，縱隔未見淋巴結腫大（圖 1b、c）。入院當日行第 1 次支氣管鏡檢查，發現左主支氣管新生物完全堵塞管腔，表面光滑，鏡下通過圈套器聯合冷凍及氬氣刀將腫瘤逐步切除左主支氣管遠端近次級隆突處（圖 2）。活檢病理學檢查顯示圓形細胞惡性腫瘤伴多核分裂及大片出血、壞死；免疫組織化學檢測示細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、CK7（+）、CK20（－），波形蛋白（+），甲狀腺轉錄因子-1（－）、嗜鉻粒蛋白（－）、突觸小泡蛋白（－）；病理符合巨細胞癌（圖 3）。確診肺巨細胞癌（pulmonary giant cell carcinoma，PGCC）。
圖1
胸部 CT 檢查像
a. 入院前 13 d，示左肺門腫塊，但兩肺野尚清晰；b、c. 入院前 2 d，左肺主支氣管內有新生物堵塞管腔，伴左肺大片實變及不張，縱隔和氣管向左移位
圖2
入院當日支氣管鏡檢查像以及切除的新生物大體像
a. 左主支氣管開口有一光滑的新生物完全堵塞開口；b. 通過鏡下圈套器聯合冷凍及氬氣刀切除的新生物，新生物表面呈果凍樣，質韌；c. 將新生物切除后主支氣管管腔通暢，但左上葉仍有未完全切除的新生物
圖3
支氣管鏡新生物組織活檢病理檢查像
a. 出血壞死組織內見散在異型細胞，核明顯增大，部分核扭曲不規則，一個或多個明顯核仁，核分裂易見（蘇木精-伊紅×400）；b. 免疫組織化學檢測示波形蛋白染色陽性（×400）
9 月 9 日再次行支氣管鏡檢查，發現左主支氣管腔內再度有新生物生長，再次通過圈套器聯合冷凍將新生物切除，左下葉開口新生物完全去除后左下葉各段開口通暢，腔內未見新生物，左上葉開口新生物仍完全堵塞管腔（圖 4）。9 月 11 日復查胸部 CT 發現左主支氣管再次被新生物完全堵塞，此后又多次行支氣管鏡下的冷凍術和氬氣刀治療。此后共進行了 8 次支氣管鏡下冷凍術，并將病理進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的測序（擴增受阻突變系統法），顯示 EGFR 19 外顯子突變陽性。2017 年 10 月開始予以 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）吉非替尼治療，同時進行放射治療，但病情改善不明顯。2017 年 11 月患者因肺部感染死亡。
圖4
2017 年 9 月 9 日支氣管鏡檢查像以及再次切除的新生物大體像
a. 左主支氣管開口有一光滑的新生物再次堵塞；b. 通過鏡下圈套器聯合冷凍及氬氣刀切除的新生物，新生物呈果凍樣；c. 將此新生物切除后主支氣管管腔通暢，但左上葉仍有未完全切除的新生物
討論 根據 2015 年世界衛生組織的分類標準，肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一組含有梭狀或者巨細胞成分的非小細胞肺癌，可分為 5 種亞類：多形性癌、梭狀細胞癌、癌肉瘤、肺母細胞瘤和 PGCC。PGCC 大約占肺部惡性腫瘤的 0.3%～0.4%，每百萬人每年有 3 例新發病例。本病多見于吸煙的男性患者，男女比例約 5∶1，任何年齡都可以發病，但平均年齡 50～60 歲，較其他非小細胞肺癌患者年齡要低[1]。
PGCC 的臨床表現與其他非小細胞肺癌并無明顯差別，但最大特點是生長速度快，具有很強的侵襲行為，容易出現多器官的轉移。以本例患者為例，從發現左支氣管內有新生物到左肺全肺不張不到 10 d，在多次行介入治療后支氣管腔的腫物又快速生長。部分 PGCC 患者進展快速、容易發生遠處轉移的機制目前并不清楚，可能的原因如下。（1）不同類型的巨細胞癌生物學行為差異大。根據蔣代鳳等[2]研究發現，PGCC 存在不同的轉移水平，高轉移細胞株分泌的基質金屬蛋白酶-2 活性高于低轉移細胞株，同時高轉移細胞株內的增殖細胞核抗原、CK18 蛋白和血管生長因子 mRNA 為顯著高表達，p16、鈣調蛋白和 nm23-H1 蛋白為顯著低表達。這些都可促進腫瘤的快速生長和轉移。（2）不同的巨細胞癌的增殖能力差異較大。王浩等[3]發現人 PGCC 高轉移株細胞（95D）的細胞增殖能力顯著高于低轉移細胞株（95C），處于 S 期的 95D 細胞數目明顯高于 95C 細胞；在蛋白質水平方面，95D 細胞 p27 的表達雖低于 95C 細胞，但 CDK2 磷酸化 Rb 的表達不同程度的高于 95C 細胞。
PGCC 的病理診斷仍存在爭議，普遍認為其特點是由一組由高度多形的多核和單核腫瘤性巨細胞組成，這些細胞有多形性，大小差異在 5 倍以上；細胞漿豐富呈嗜酸性，腫瘤細胞通常為分葉狀，失去黏附，相互分離；腫瘤細胞周圍有中性粒細胞的伸入運動[4]。免疫組織化學檢測顯示多種 CK 染色可以陽性，波形蛋白、癌胚抗原和平滑肌標記可以表達。
PGCC 的影像學表現與其他亞型 PSC 類似，包括：（1）腫塊以周圍型多見，以上葉多見，右肺略多于左肺，僅有不到 30% 的病變是在段以上支氣管；（2）形態以腫塊多見，通常邊界清楚，分葉征和毛刺征不明顯，易侵犯胸壁引起肋骨破壞。在本例中可見腫瘤的生長速度極快，沿著管腔生長，出現管腔內新生物伴有肺不張。
PGCC 由于病例少，尚沒有大量的臨床研究。對于早期局限性腫瘤采取手術治療的方式可以有效控制，但是大多數病例在診斷時通常已是進展期（50% 的病例有遠處轉移），因此即使手術多數患者也會在 16～18 個月內經歷腫瘤復發或者死亡[5]。單純化療對于 PSC 效果不佳，文獻報告在化療后首次評估中，有 69% 的患者仍為疾病進展，剩下 31% 患者中只有一半達到部分控制，平均的總生存期只有 6.3 個月[6]。
PSC 上的 EGFR 突變情況報告不一。在 Leone 等[7]的報道中 23 例 PSC 患者中只有 2 例存在 EGFR 突變；在另一項研究中 81 例 PSC 患者中高達 22% 有 EGFR 突變。對于 EGFR 突變的 PSC 患者，采用 EGFR-TKI 治療的療效報道結果不一。Tamura 等[8]報道有 1 例 PGCC 患者 EGFR19 位點突變，給予吉非替尼治療無病生存期長達 35.9 個月；Weng 等[9]報道 2 例 EGFR 突變的 PGCC 患者服用 EGFR-TKI 后無病生存期分別是 13 個月和 4.3 個月；但 Ushiki 等[10]報道 1 例 EGFR 突變的肺多形性癌患者，采用吉非替尼治療無效，尸檢發現肺癌組織中肉瘤樣梭狀細胞成分中 EGFR 19 位缺失和 T790M 突變共同存在，而 T790M 突變可能是導致吉非替尼治療失敗的原因。結合本例患者，雖然 EGFR 19 外顯子突變陽性，但予以 EGFR-TKI 治療無效，可能是因為患者還存在其他的耐藥突變。
PGCC 惡性程度高，臨床進展迅速，預后較差，相關資料顯示影響預后的因素與臨床分期有關。Weissferdt 等[11]報告 7 例 PGCC 患者隨訪中有 5 例死亡，生存期只有 1～3 年。江文洋等[12]報告 6 例 PGCC 患者均經手術治療，3 例術后化療，但平均生存時間僅 9 個月。
總之，由于 PGCC 發病率極低，臨床進展迅速，尚無有效治療手段，總體預后差，需要對其臨床特征、病理特點和治療方法進一步總結和研究。
臨床資料 患者男性，62 歲，因“咯血伴活動后胸悶氣促 14 d”于 2017 年 9 月 5 日入院。14 d 前患者無明顯誘因出現晨起咯少量暗紅色血痰，伴活動后胸悶氣促，至當地醫院就診，行胸部 CT 檢查示“左肺門占位伴左下肺阻塞性肺炎”。10 d 前于某醫院就診，行纖維支氣管鏡檢查，示“左主氣管新生物（距隆突約 2 cm）”。此后胸悶氣促逐漸加重，無發熱、寒顫、胸痛。既往體健，吸煙 40 包年。家族史中母親死于肺癌。
入院查體：神志清楚，口唇無發紺，氣管居中，各淺表淋巴結未及腫大，左肺語顫較右肺減弱，左肺叩診濁音，右肺叩診清音，左肺呼吸音消失，右肺呼吸音正常，兩肺未聞及明顯干濕啰音，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢不腫，神經系統檢查陰性。
輔助檢查：血常規白細胞 18.2×109/L，中性粒細胞百分比 87.3%，血紅蛋白 111 g/L，血小板 450×109/L，超敏 C 反應蛋白>160 mg/L；降鈣素原 0.76 ng/ml（參考值 0～0.5 ng/ml）。入院前 13 d 的胸部 CT 見左側肺門腫物，但兩肺野基本清晰（圖 1a）。入院前 2 d 復查胸部 CT 示左肺主支氣管內有新生物堵塞管腔，伴左肺大片實變及不張，縱隔和氣管向左移位，縱隔未見淋巴結腫大（圖 1b、c）。入院當日行第 1 次支氣管鏡檢查，發現左主支氣管新生物完全堵塞管腔，表面光滑，鏡下通過圈套器聯合冷凍及氬氣刀將腫瘤逐步切除左主支氣管遠端近次級隆突處（圖 2）。活檢病理學檢查顯示圓形細胞惡性腫瘤伴多核分裂及大片出血、壞死；免疫組織化學檢測示細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、CK7（+）、CK20（－），波形蛋白（+），甲狀腺轉錄因子-1（－）、嗜鉻粒蛋白（－）、突觸小泡蛋白（－）；病理符合巨細胞癌（圖 3）。確診肺巨細胞癌（pulmonary giant cell carcinoma，PGCC）。
圖1
胸部 CT 檢查像
a. 入院前 13 d，示左肺門腫塊，但兩肺野尚清晰；b、c. 入院前 2 d，左肺主支氣管內有新生物堵塞管腔，伴左肺大片實變及不張，縱隔和氣管向左移位
圖2
入院當日支氣管鏡檢查像以及切除的新生物大體像
a. 左主支氣管開口有一光滑的新生物完全堵塞開口；b. 通過鏡下圈套器聯合冷凍及氬氣刀切除的新生物，新生物表面呈果凍樣，質韌；c. 將新生物切除后主支氣管管腔通暢，但左上葉仍有未完全切除的新生物
圖3
支氣管鏡新生物組織活檢病理檢查像
a. 出血壞死組織內見散在異型細胞，核明顯增大，部分核扭曲不規則，一個或多個明顯核仁，核分裂易見（蘇木精-伊紅×400）；b. 免疫組織化學檢測示波形蛋白染色陽性（×400）
9 月 9 日再次行支氣管鏡檢查，發現左主支氣管腔內再度有新生物生長，再次通過圈套器聯合冷凍將新生物切除，左下葉開口新生物完全去除后左下葉各段開口通暢，腔內未見新生物，左上葉開口新生物仍完全堵塞管腔（圖 4）。9 月 11 日復查胸部 CT 發現左主支氣管再次被新生物完全堵塞，此后又多次行支氣管鏡下的冷凍術和氬氣刀治療。此后共進行了 8 次支氣管鏡下冷凍術，并將病理進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的測序（擴增受阻突變系統法），顯示 EGFR 19 外顯子突變陽性。2017 年 10 月開始予以 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）吉非替尼治療，同時進行放射治療，但病情改善不明顯。2017 年 11 月患者因肺部感染死亡。
圖4
2017 年 9 月 9 日支氣管鏡檢查像以及再次切除的新生物大體像
a. 左主支氣管開口有一光滑的新生物再次堵塞；b. 通過鏡下圈套器聯合冷凍及氬氣刀切除的新生物，新生物呈果凍樣；c. 將此新生物切除后主支氣管管腔通暢，但左上葉仍有未完全切除的新生物
討論 根據 2015 年世界衛生組織的分類標準，肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一組含有梭狀或者巨細胞成分的非小細胞肺癌，可分為 5 種亞類：多形性癌、梭狀細胞癌、癌肉瘤、肺母細胞瘤和 PGCC。PGCC 大約占肺部惡性腫瘤的 0.3%～0.4%，每百萬人每年有 3 例新發病例。本病多見于吸煙的男性患者，男女比例約 5∶1，任何年齡都可以發病，但平均年齡 50～60 歲，較其他非小細胞肺癌患者年齡要低[1]。
PGCC 的臨床表現與其他非小細胞肺癌并無明顯差別，但最大特點是生長速度快，具有很強的侵襲行為，容易出現多器官的轉移。以本例患者為例，從發現左支氣管內有新生物到左肺全肺不張不到 10 d，在多次行介入治療后支氣管腔的腫物又快速生長。部分 PGCC 患者進展快速、容易發生遠處轉移的機制目前并不清楚，可能的原因如下。（1）不同類型的巨細胞癌生物學行為差異大。根據蔣代鳳等[2]研究發現，PGCC 存在不同的轉移水平，高轉移細胞株分泌的基質金屬蛋白酶-2 活性高于低轉移細胞株，同時高轉移細胞株內的增殖細胞核抗原、CK18 蛋白和血管生長因子 mRNA 為顯著高表達，p16、鈣調蛋白和 nm23-H1 蛋白為顯著低表達。這些都可促進腫瘤的快速生長和轉移。（2）不同的巨細胞癌的增殖能力差異較大。王浩等[3]發現人 PGCC 高轉移株細胞（95D）的細胞增殖能力顯著高于低轉移細胞株（95C），處于 S 期的 95D 細胞數目明顯高于 95C 細胞；在蛋白質水平方面，95D 細胞 p27 的表達雖低于 95C 細胞，但 CDK2 磷酸化 Rb 的表達不同程度的高于 95C 細胞。
PGCC 的病理診斷仍存在爭議，普遍認為其特點是由一組由高度多形的多核和單核腫瘤性巨細胞組成，這些細胞有多形性，大小差異在 5 倍以上；細胞漿豐富呈嗜酸性，腫瘤細胞通常為分葉狀，失去黏附，相互分離；腫瘤細胞周圍有中性粒細胞的伸入運動[4]。免疫組織化學檢測顯示多種 CK 染色可以陽性，波形蛋白、癌胚抗原和平滑肌標記可以表達。
PGCC 的影像學表現與其他亞型 PSC 類似，包括：（1）腫塊以周圍型多見，以上葉多見，右肺略多于左肺，僅有不到 30% 的病變是在段以上支氣管；（2）形態以腫塊多見，通常邊界清楚，分葉征和毛刺征不明顯，易侵犯胸壁引起肋骨破壞。在本例中可見腫瘤的生長速度極快，沿著管腔生長，出現管腔內新生物伴有肺不張。
PGCC 由于病例少，尚沒有大量的臨床研究。對于早期局限性腫瘤采取手術治療的方式可以有效控制，但是大多數病例在診斷時通常已是進展期（50% 的病例有遠處轉移），因此即使手術多數患者也會在 16～18 個月內經歷腫瘤復發或者死亡[5]。單純化療對于 PSC 效果不佳，文獻報告在化療后首次評估中，有 69% 的患者仍為疾病進展，剩下 31% 患者中只有一半達到部分控制，平均的總生存期只有 6.3 個月[6]。
PSC 上的 EGFR 突變情況報告不一。在 Leone 等[7]的報道中 23 例 PSC 患者中只有 2 例存在 EGFR 突變；在另一項研究中 81 例 PSC 患者中高達 22% 有 EGFR 突變。對于 EGFR 突變的 PSC 患者，采用 EGFR-TKI 治療的療效報道結果不一。Tamura 等[8]報道有 1 例 PGCC 患者 EGFR19 位點突變，給予吉非替尼治療無病生存期長達 35.9 個月；Weng 等[9]報道 2 例 EGFR 突變的 PGCC 患者服用 EGFR-TKI 后無病生存期分別是 13 個月和 4.3 個月；但 Ushiki 等[10]報道 1 例 EGFR 突變的肺多形性癌患者，采用吉非替尼治療無效，尸檢發現肺癌組織中肉瘤樣梭狀細胞成分中 EGFR 19 位缺失和 T790M 突變共同存在，而 T790M 突變可能是導致吉非替尼治療失敗的原因。結合本例患者，雖然 EGFR 19 外顯子突變陽性，但予以 EGFR-TKI 治療無效，可能是因為患者還存在其他的耐藥突變。
PGCC 惡性程度高，臨床進展迅速，預后較差，相關資料顯示影響預后的因素與臨床分期有關。Weissferdt 等[11]報告 7 例 PGCC 患者隨訪中有 5 例死亡，生存期只有 1～3 年。江文洋等[12]報告 6 例 PGCC 患者均經手術治療，3 例術后化療，但平均生存時間僅 9 個月。
總之，由于 PGCC 發病率極低，臨床進展迅速，尚無有效治療手段，總體預后差，需要對其臨床特征、病理特點和治療方法進一步總結和研究。
