引用本文： 張東輝, 王穎, 陳翠翠, 侯東妮, 唐薪竣, 蔣進軍, 楊冬, 巨默涵, 宋元林. 血小板動態下降對急性呼吸窘迫綜合征的預后評估價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(5): 492-498. doi: 10.7507/1671-6205.201804026 復制
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）通常以低氧血癥、雙側彌漫性肺浸潤、肺泡及毛細血管通透性升高為特征[1]。多中心前瞻性研究顯示，由于急救技術的進步、機械通氣的廣泛應用、院內感染的減少和血液制品的保守使用，ARDS 的死亡率從 31% 下降至 28%[2]。然而，由于特異性藥物的缺乏，這一疾病的死亡率依然較高，治療效果也不盡如人意[3]。因此，ARDS 的預后評價顯得尤為重要。
小樣本的研究顯示，血管外肺水、血漿血管性血友病因子與 ARDS 預后相關[4-5]，尚需進一步的數據支持。另有文獻報道血漿溶解性尿激酶纖維蛋白原激動劑受體、支氣管肺泡灌洗液中的 CD4+、CD25+、Fosp3+調節性 T 細胞比例可以作為 ARDS 患者預后評價的生物標志物[6-7]，而生物標志物需要特定的診斷試驗來評價，且支氣管肺泡灌洗液的獲取有一定難度。在 ARDS 的臨床治療中，便捷的臨床預后預測模型亟待建立。
研究表明肺是血小板生成和造血祖細胞存儲的器官[8]。多項研究也證實了肺損傷和凝血系統的關系。比如，天然抗凝劑——重組人活化蛋白 C 可以保護肺損傷小鼠的通氣功能[9]。同時，血小板和中性粒細胞的信號通路在一些肺損傷的動物模型中也發揮著重要作用[10]。血小板可能與中性粒細胞、單核細胞相互作用而成為炎癥因子的來源[11-12]。血小板可以釋放鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P），S1P 可以增加血管內皮細胞的穩定性，提升其屏障功能[13]。因此，血小板可能與 ARDS 患者的預后相關。Wang 等[14]的研究揭示了血小板減少與 ARDS 死亡率之間的關系。另有研究發現 LARRC16A/CARMIL1 基因突變可以通過抑制血小板的減少來提高 ARDS 患者的生存率[15]。然而，也有臨床研究顯示彌散性血管內凝血可能與 ARDS 整個治療過程的不良預后相關[16]。這些臨床試驗都表明血小板和 ARDS 患者死亡率之間的關系尚未完全研究清楚。在本項回顧性研究中，我們希望能探究血小板動態下降與 ARDS 預后的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究已通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會的臨床研究審查（B2016-039R）。研究納入了 2008 年 1 月 4 日至 2015 年 7 月 24 日本院收治的所有臨床診斷為 ARDS 且診斷后住院時間超過 24 h 的患者。
急性肺損傷和 ARDS 的定義根據 AECC 歐美聯席會議標準[17]，患者納入標準包括：（1）胸部 X 線片上顯示雙側彌漫性的浸潤、水腫；（2）PaO2/FiO2<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）沒有左心房壓力升高的臨床證據；（4）至少有 1 項 ARDS 的危險因素。排除標準包括：（1）并發慢性肺部疾病；（2）急性心肌梗死；（3）相關信息缺失不全；（4）診斷 ARDS 后 3 d 內死亡。胸部 X 線片上肺部浸潤的評估由中山醫院影像科的醫生進行。
1.2 方法
275 例符合診斷的患者的病史記錄由中山醫院呼吸科的醫生審閱，研究最終納入了 233 例患者（年齡 17～93 歲），42 例患者未達到入組條件。病史記錄和電子數據庫中的信息包括：年齡、性別、急性生理學和慢性健康狀況評分系統 Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、ARDS 危險因素、既往史、機械通氣情況和血液實驗室檢查指標。生存信息也通過病史系統回顧性獲取。危險因素包括肺炎、膿毒血癥、誤吸和創傷，既往史包括手術史、高血壓史。實驗室檢查于診斷 ARDS 24 h 后獲取，包括 PaO2、血小板計數、凝血功能指標等，在 ARDS 診斷后第 3 d 還采集了血小板計數。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 22.0 和 GraphPad Prism 6 軟件對數據進行分析。對于正態分布變量用均數±標準差（
±s）表示，采用獨立樣本雙側 t 檢驗來比較其差異。對非正態分布變量用中位數（四分位數）［M（Q）］表示，采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較。計數數據采用例數和百分比表示，基線特征比較使用 χ2 檢驗、Fisher 精確檢驗或 CMH 檢驗。單因素、多因素分析使用 COX 回歸分析。從 ARDS 診斷到死亡之間的時間作為主要結局、整體生存。組間的生存率比較分析通過 Kaplan-Meier 生存曲線進行。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線特征比較
納入的 233 例患者中，男 151 例，女 82 例；中位年齡 62（48，73）歲；總體死亡率 57.5%；127 例患者使用了無創機械通氣。對 ARDS 的危險因素進行統計，肺部感染占 45.1%，誤吸和非肺源性膿毒血癥分別占 21.0% 和 20.2%。APACHEⅡ評分中位值為 16（11，21）分。
生存組和非生存組的基線特征比較見表 1。年齡、氧合指數、APACHEⅡ評分、血肌酐、血尿素氮、血鈉、血鉀、血白蛋白、血小板，以及吸煙史、肝硬化史、免疫抑制、有創機械通氣使用、非肺源性膿毒血癥的比例在兩組中的差異有統計學意義（均 P<0.05）。血小板計數在兩組中也有顯著差異，診斷 ARDS 的第 1 d 和診斷后第 3 d 兩組血小板計數差異均有統計學意義（P=0.041；P<0.001）。
表1
入組患者基線特征比較［M（Q）］
2.2 3 d 內血小板下降與 ARDS 死亡率的關系
根據血小板計數結果，我們把 233 例患者分為血小板下降組和非下降組，單因素分析顯示兩組死亡率差異有統計學意義（70.31% 比 43.14%，P<0.001，圖 1a），Kaplan-Meier 生存曲線也表明 3 d 內血小板下降可能影響 ARDS 患者的生存時間（圖 1b）。
圖1
血小板下降組和非下降組生存分析
a. 單因素分析；b. Kaplan-Meier 生存曲線分析
2.3 風險組中血小板計數與 ARDS 死亡率的關系
根據初始的血小板計數，入組患者分為 3 組（組 1：血小板<139×109/L，n=77；組 2：139×109/L≤血小板計數≤221×109/L，n=79；組 3：血小板計數>221×109/L，n=77）。按照血小板的變化情況，每組分為 3 個亞組比較死亡率：血小板增加亞組（血小板增加>16×109/L），血小板微變化亞組［血小板變化（–30～16）×109/L］，血小板降低亞組（血小板減少≥30×109/L）。組 1 的血小板微變化亞組和血小板降低亞組、組 2 的血小板降低亞組、組 3 的血小板降低亞組死亡率較高，分別為 74%、85%、85%、65%，其余亞組的死亡率在 34%～46% 之間，差異有統計學意義（均 P<0.05）（圖 2）。根據這一結果，我們可以定義兩個風險組，包括持續性低血小板組，即組 1 的血小板微變化亞組和血小板下降亞組；血小板下降組，即組 2 和組 3 的血小板下降亞組。其余亞組為非風險組。圖 3 的 Kaplan-Meier 生存曲線顯示了不同風險組之間的死亡率比較結果。
圖2
不同的 3 d 內血小板下降組之間死亡率比較
*
圖3
不同血小板風險組的 Kaplan-Meier 生存曲線
2.4 風險組與非風險組之間的比較
把兩個不同的風險組合并成一個風險組，然后與非風險組進行比較。單因素分析顯示兩組的死亡率差異有統計學意義（圖 4a），Kaplan-Meier 生存曲線也表明風險組的血小板計數可以影響 ARDS 患者死亡率（圖 4b）。而對比風險組與非風險組的凝血酶原時間、D-二聚體、血漿纖維蛋白原，差異均無統計學意義（均 P>0.05）。
圖4
風險組與非風險組的生存分析
a. 單因素分析；b. Kaplan-Meier 生存曲線分析
2.5 ARDS 患者死亡率的獨立危險因素
表 2 顯示了入組 ARDS 患者的 COX 多因素分析結果，有統計學意義的危險因素包括風險組的血小板計數都被納入了生存回歸模型中，年齡、風險組的血小板計數、氧合指數三項有統計學意義。分析結果顯示年齡、風險組的血小板計數是危險因素，而氧合指數在此模型中是保護因素。風險組的血小板計數可以作為 ARDS 死亡率的獨立危險因素（HR=1.890，95%CI 1.310～2.726，P=0.001）。
表2
危險因素多重 COX 回歸分析
2.6 風險組的血小板計數亞組分析
在分層分析中，風險組的血小板計數也是 ARDS 的獨立危險因素，例如手術亞組（P=0.003）、非高血壓亞組（P=0.018）。除此之外，危險組的血小板計數在肺炎亞組中也是 ARDS 預后的獨立危險因素（P<0.001），但是在非肺源性膿毒血癥、創傷、誤吸組中均不是獨立危險因素。結果見表 3。
表3
亞組患者相對危險度
3 討論
本研究中我們探討了血小板計數變化對 ARDS 預后評估的價值。初始的血小板低下和 3 d 內血小板的下降是 ARDS 死亡的獨立危險因素。風險組包括持續性低血小板組和血小板下降組。風險組的血小板參數也可以作為預測 ARDS 死亡率的生物指標。在這項研究之前，中國 ARDS 患者的血小板變化與預后之間關系的研究數據沒有被報道過，所以這是第一項探討血小板計數動態變化應用于 ARDS 患者預后評估的研究。
血小板與肺部炎癥有著廣泛的臨床聯系。有研究報道血小板與中性粒細胞的相互作用是急性肺損傷過程中免疫細胞、內皮細胞活化的關鍵步驟，而急性肺損傷的病理過程與肺部中性粒細胞的浸潤密切相關[18-20]。體內實驗顯示血小板來源的血小板選擇蛋白可以活化血小板，并附著于肺毛細血管[18]。研究發現在不同的肺損傷動物模型，譬如急性誤吸、膿毒血癥誘導模型中，血小板可以促進中性粒細胞增殖并附著于損傷的肺區域[19]。許多臨床事件也與血小板的下降相關，如彌散性血管內凝血、創傷、血液再灌注，所以血小板的下降可以成為影響 ARDS 預后的因素[20]。分析顯示，風險組與非風險組的凝血酶原時間、D-二聚體、血漿纖維蛋白原差異均無統計學意義，提示血小板消耗增加并不是 ARDS 患者血小板計數下降最主要的原因。
血小板減少癥在臨床上指嚴重的血小板下降，它是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）內最常見的凝血功能問題，通常由血小板破壞與消耗增加、生成減少、稀釋或血小板隔離引起[21-22]。血小板減少癥可以作為一個簡便的 ICU 內患者死亡危險信號[23]。同時，H1N1 流感病毒引起的呼吸衰竭患者住院死亡率也可能與血小板下降相關[24]。研究發現入 ICU 后較低的血小板基線值或者大幅度的血小板計數下降也與 ICU 內患者的不良結局相關[25]。
近來，血小板在炎癥反應和彌散性血管內凝血中的介導作用使得人們越來越意識到其對于 ARDS 預后的重要作用。多中心的回顧性隊列研究表明血小板減少癥與 ARDS 的發生率相關[14]。也有隊列研究的多因素分析表明血小板基線值的衰竭可以作為 ARDS 的危險因素[26]。盡管本研究結果暫不支持低血小板基線值可以作為 ARDS 預后的獨立危險因素，但研究發現低血小板計數和血小板計數下降與 ARDS 患者的不良預后相關。
本研究表明風險組（持續性低血小板組和血小板下降組）的血小板計數在肺炎亞組中是 ARDS 預后的獨立危險因素，但在非肺源性膿毒血癥亞組、創傷組和誤吸亞組中無法得到這一結論，相互矛盾的結果可能與入組 ARDS 患者的異質性有關。其他研究也發現膿毒血癥休克所致肺損傷與非肺損傷患者的血小板計數差異沒有統計學意義[27]。血小板計數與非肺源性 ARDS 的關系有待進一步研究。
與臨床研究的結果相反，基礎實驗發現血小板可以通過炎癥信號通路促進肺損傷并增加肺泡毛細血管屏障的完整性[13, 28]。因此，血小板減少或失活可能減輕肺炎癥反應和滲透性，對于 ARDS 高危患者的血小板功能靶向治療成為熱點[29]。在小鼠模型中阿司匹林治療可以提升脂氧素水平并阻斷脂氧素 A4 受體，從而阻斷中性粒細胞-血小板聚集來減輕急性肺損傷[28]。而輸注含有生物活性脂質的陳舊血小板濃縮液可以導致再灌注相關的急性肺損傷[30]。因此，對于 ARDS 的高風險人群院前使用阿司匹林可以降低 ARDS 發病風險[31-34]。有研究顯示對于 ICU 內有潛在 ARDS 發病風險的患者使用阿司匹林可以降低死亡率[35]。然而，最近的 LIPS-A 隨機臨床對照研究并沒有報道阿司匹林使用的臨床獲益，無論是降低 7 d 內 ARDS 發病率還是改善次要結局[36]。Reilly 等[37]給出的解釋是阿司匹林的給藥時間未控制好。本研究發現肺炎引起的 ARDS 患者中低血小板與不良預后相關，這也可能給 ARDS 患者的阿司匹林治療提供另外的指導。
本研究也存在一些缺陷。首先，數據的效力受到回顧性研究設計和樣本量較小的影響。其次，單中心單人種的研究數據對于其他人群的適用程度有待未來進一步的研究。第三，血小板計數可以作為一個潛在的評價指標，然而血小板的功能也在通路中發揮著重要的作用，更詳細的血小板信息包括未成熟血小板比例、血小板功能、中性粒細胞黏附等應當進一步探究。第四，兩個分組中患者的基線值未足夠平衡。最后，由于納入患者的起始時間較早，新的 ARDS 柏林定義未在本研究中應用[38]。
綜上所述，本研究顯示低血小板計數和血小板下降與 ARDS 的不良預后密切相關，這一結果可以應用到臨床預后評估中。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）通常以低氧血癥、雙側彌漫性肺浸潤、肺泡及毛細血管通透性升高為特征[1]。多中心前瞻性研究顯示，由于急救技術的進步、機械通氣的廣泛應用、院內感染的減少和血液制品的保守使用，ARDS 的死亡率從 31% 下降至 28%[2]。然而，由于特異性藥物的缺乏，這一疾病的死亡率依然較高，治療效果也不盡如人意[3]。因此，ARDS 的預后評價顯得尤為重要。
小樣本的研究顯示，血管外肺水、血漿血管性血友病因子與 ARDS 預后相關[4-5]，尚需進一步的數據支持。另有文獻報道血漿溶解性尿激酶纖維蛋白原激動劑受體、支氣管肺泡灌洗液中的 CD4+、CD25+、Fosp3+調節性 T 細胞比例可以作為 ARDS 患者預后評價的生物標志物[6-7]，而生物標志物需要特定的診斷試驗來評價，且支氣管肺泡灌洗液的獲取有一定難度。在 ARDS 的臨床治療中，便捷的臨床預后預測模型亟待建立。
研究表明肺是血小板生成和造血祖細胞存儲的器官[8]。多項研究也證實了肺損傷和凝血系統的關系。比如，天然抗凝劑——重組人活化蛋白 C 可以保護肺損傷小鼠的通氣功能[9]。同時，血小板和中性粒細胞的信號通路在一些肺損傷的動物模型中也發揮著重要作用[10]。血小板可能與中性粒細胞、單核細胞相互作用而成為炎癥因子的來源[11-12]。血小板可以釋放鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P），S1P 可以增加血管內皮細胞的穩定性，提升其屏障功能[13]。因此，血小板可能與 ARDS 患者的預后相關。Wang 等[14]的研究揭示了血小板減少與 ARDS 死亡率之間的關系。另有研究發現 LARRC16A/CARMIL1 基因突變可以通過抑制血小板的減少來提高 ARDS 患者的生存率[15]。然而，也有臨床研究顯示彌散性血管內凝血可能與 ARDS 整個治療過程的不良預后相關[16]。這些臨床試驗都表明血小板和 ARDS 患者死亡率之間的關系尚未完全研究清楚。在本項回顧性研究中，我們希望能探究血小板動態下降與 ARDS 預后的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究已通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會的臨床研究審查（B2016-039R）。研究納入了 2008 年 1 月 4 日至 2015 年 7 月 24 日本院收治的所有臨床診斷為 ARDS 且診斷后住院時間超過 24 h 的患者。
急性肺損傷和 ARDS 的定義根據 AECC 歐美聯席會議標準[17]，患者納入標準包括：（1）胸部 X 線片上顯示雙側彌漫性的浸潤、水腫；（2）PaO2/FiO2<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）沒有左心房壓力升高的臨床證據；（4）至少有 1 項 ARDS 的危險因素。排除標準包括：（1）并發慢性肺部疾病；（2）急性心肌梗死；（3）相關信息缺失不全；（4）診斷 ARDS 后 3 d 內死亡。胸部 X 線片上肺部浸潤的評估由中山醫院影像科的醫生進行。
1.2 方法
275 例符合診斷的患者的病史記錄由中山醫院呼吸科的醫生審閱，研究最終納入了 233 例患者（年齡 17～93 歲），42 例患者未達到入組條件。病史記錄和電子數據庫中的信息包括：年齡、性別、急性生理學和慢性健康狀況評分系統 Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、ARDS 危險因素、既往史、機械通氣情況和血液實驗室檢查指標。生存信息也通過病史系統回顧性獲取。危險因素包括肺炎、膿毒血癥、誤吸和創傷，既往史包括手術史、高血壓史。實驗室檢查于診斷 ARDS 24 h 后獲取，包括 PaO2、血小板計數、凝血功能指標等，在 ARDS 診斷后第 3 d 還采集了血小板計數。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 22.0 和 GraphPad Prism 6 軟件對數據進行分析。對于正態分布變量用均數±標準差（
±s）表示，采用獨立樣本雙側 t 檢驗來比較其差異。對非正態分布變量用中位數（四分位數）［M（Q）］表示，采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較。計數數據采用例數和百分比表示，基線特征比較使用 χ2 檢驗、Fisher 精確檢驗或 CMH 檢驗。單因素、多因素分析使用 COX 回歸分析。從 ARDS 診斷到死亡之間的時間作為主要結局、整體生存。組間的生存率比較分析通過 Kaplan-Meier 生存曲線進行。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線特征比較
納入的 233 例患者中，男 151 例，女 82 例；中位年齡 62（48，73）歲；總體死亡率 57.5%；127 例患者使用了無創機械通氣。對 ARDS 的危險因素進行統計，肺部感染占 45.1%，誤吸和非肺源性膿毒血癥分別占 21.0% 和 20.2%。APACHEⅡ評分中位值為 16（11，21）分。
生存組和非生存組的基線特征比較見表 1。年齡、氧合指數、APACHEⅡ評分、血肌酐、血尿素氮、血鈉、血鉀、血白蛋白、血小板，以及吸煙史、肝硬化史、免疫抑制、有創機械通氣使用、非肺源性膿毒血癥的比例在兩組中的差異有統計學意義（均 P<0.05）。血小板計數在兩組中也有顯著差異，診斷 ARDS 的第 1 d 和診斷后第 3 d 兩組血小板計數差異均有統計學意義（P=0.041；P<0.001）。
表1
入組患者基線特征比較［M（Q）］
2.2 3 d 內血小板下降與 ARDS 死亡率的關系
根據血小板計數結果，我們把 233 例患者分為血小板下降組和非下降組，單因素分析顯示兩組死亡率差異有統計學意義（70.31% 比 43.14%，P<0.001，圖 1a），Kaplan-Meier 生存曲線也表明 3 d 內血小板下降可能影響 ARDS 患者的生存時間（圖 1b）。
圖1
血小板下降組和非下降組生存分析
a. 單因素分析；b. Kaplan-Meier 生存曲線分析
2.3 風險組中血小板計數與 ARDS 死亡率的關系
根據初始的血小板計數，入組患者分為 3 組（組 1：血小板<139×109/L，n=77；組 2：139×109/L≤血小板計數≤221×109/L，n=79；組 3：血小板計數>221×109/L，n=77）。按照血小板的變化情況，每組分為 3 個亞組比較死亡率：血小板增加亞組（血小板增加>16×109/L），血小板微變化亞組［血小板變化（–30～16）×109/L］，血小板降低亞組（血小板減少≥30×109/L）。組 1 的血小板微變化亞組和血小板降低亞組、組 2 的血小板降低亞組、組 3 的血小板降低亞組死亡率較高，分別為 74%、85%、85%、65%，其余亞組的死亡率在 34%～46% 之間，差異有統計學意義（均 P<0.05）（圖 2）。根據這一結果，我們可以定義兩個風險組，包括持續性低血小板組，即組 1 的血小板微變化亞組和血小板下降亞組；血小板下降組，即組 2 和組 3 的血小板下降亞組。其余亞組為非風險組。圖 3 的 Kaplan-Meier 生存曲線顯示了不同風險組之間的死亡率比較結果。
圖2
不同的 3 d 內血小板下降組之間死亡率比較
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圖3
不同血小板風險組的 Kaplan-Meier 生存曲線
2.4 風險組與非風險組之間的比較
把兩個不同的風險組合并成一個風險組，然后與非風險組進行比較。單因素分析顯示兩組的死亡率差異有統計學意義（圖 4a），Kaplan-Meier 生存曲線也表明風險組的血小板計數可以影響 ARDS 患者死亡率（圖 4b）。而對比風險組與非風險組的凝血酶原時間、D-二聚體、血漿纖維蛋白原，差異均無統計學意義（均 P>0.05）。
圖4
風險組與非風險組的生存分析
a. 單因素分析；b. Kaplan-Meier 生存曲線分析
2.5 ARDS 患者死亡率的獨立危險因素
表 2 顯示了入組 ARDS 患者的 COX 多因素分析結果，有統計學意義的危險因素包括風險組的血小板計數都被納入了生存回歸模型中，年齡、風險組的血小板計數、氧合指數三項有統計學意義。分析結果顯示年齡、風險組的血小板計數是危險因素，而氧合指數在此模型中是保護因素。風險組的血小板計數可以作為 ARDS 死亡率的獨立危險因素（HR=1.890，95%CI 1.310～2.726，P=0.001）。
表2
危險因素多重 COX 回歸分析
2.6 風險組的血小板計數亞組分析
在分層分析中，風險組的血小板計數也是 ARDS 的獨立危險因素，例如手術亞組（P=0.003）、非高血壓亞組（P=0.018）。除此之外，危險組的血小板計數在肺炎亞組中也是 ARDS 預后的獨立危險因素（P<0.001），但是在非肺源性膿毒血癥、創傷、誤吸組中均不是獨立危險因素。結果見表 3。
表3
亞組患者相對危險度
3 討論
本研究中我們探討了血小板計數變化對 ARDS 預后評估的價值。初始的血小板低下和 3 d 內血小板的下降是 ARDS 死亡的獨立危險因素。風險組包括持續性低血小板組和血小板下降組。風險組的血小板參數也可以作為預測 ARDS 死亡率的生物指標。在這項研究之前，中國 ARDS 患者的血小板變化與預后之間關系的研究數據沒有被報道過，所以這是第一項探討血小板計數動態變化應用于 ARDS 患者預后評估的研究。
血小板與肺部炎癥有著廣泛的臨床聯系。有研究報道血小板與中性粒細胞的相互作用是急性肺損傷過程中免疫細胞、內皮細胞活化的關鍵步驟，而急性肺損傷的病理過程與肺部中性粒細胞的浸潤密切相關[18-20]。體內實驗顯示血小板來源的血小板選擇蛋白可以活化血小板，并附著于肺毛細血管[18]。研究發現在不同的肺損傷動物模型，譬如急性誤吸、膿毒血癥誘導模型中，血小板可以促進中性粒細胞增殖并附著于損傷的肺區域[19]。許多臨床事件也與血小板的下降相關，如彌散性血管內凝血、創傷、血液再灌注，所以血小板的下降可以成為影響 ARDS 預后的因素[20]。分析顯示，風險組與非風險組的凝血酶原時間、D-二聚體、血漿纖維蛋白原差異均無統計學意義，提示血小板消耗增加并不是 ARDS 患者血小板計數下降最主要的原因。
血小板減少癥在臨床上指嚴重的血小板下降，它是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）內最常見的凝血功能問題，通常由血小板破壞與消耗增加、生成減少、稀釋或血小板隔離引起[21-22]。血小板減少癥可以作為一個簡便的 ICU 內患者死亡危險信號[23]。同時，H1N1 流感病毒引起的呼吸衰竭患者住院死亡率也可能與血小板下降相關[24]。研究發現入 ICU 后較低的血小板基線值或者大幅度的血小板計數下降也與 ICU 內患者的不良結局相關[25]。
近來，血小板在炎癥反應和彌散性血管內凝血中的介導作用使得人們越來越意識到其對于 ARDS 預后的重要作用。多中心的回顧性隊列研究表明血小板減少癥與 ARDS 的發生率相關[14]。也有隊列研究的多因素分析表明血小板基線值的衰竭可以作為 ARDS 的危險因素[26]。盡管本研究結果暫不支持低血小板基線值可以作為 ARDS 預后的獨立危險因素，但研究發現低血小板計數和血小板計數下降與 ARDS 患者的不良預后相關。
本研究表明風險組（持續性低血小板組和血小板下降組）的血小板計數在肺炎亞組中是 ARDS 預后的獨立危險因素，但在非肺源性膿毒血癥亞組、創傷組和誤吸亞組中無法得到這一結論，相互矛盾的結果可能與入組 ARDS 患者的異質性有關。其他研究也發現膿毒血癥休克所致肺損傷與非肺損傷患者的血小板計數差異沒有統計學意義[27]。血小板計數與非肺源性 ARDS 的關系有待進一步研究。
與臨床研究的結果相反，基礎實驗發現血小板可以通過炎癥信號通路促進肺損傷并增加肺泡毛細血管屏障的完整性[13, 28]。因此，血小板減少或失活可能減輕肺炎癥反應和滲透性，對于 ARDS 高危患者的血小板功能靶向治療成為熱點[29]。在小鼠模型中阿司匹林治療可以提升脂氧素水平并阻斷脂氧素 A4 受體，從而阻斷中性粒細胞-血小板聚集來減輕急性肺損傷[28]。而輸注含有生物活性脂質的陳舊血小板濃縮液可以導致再灌注相關的急性肺損傷[30]。因此，對于 ARDS 的高風險人群院前使用阿司匹林可以降低 ARDS 發病風險[31-34]。有研究顯示對于 ICU 內有潛在 ARDS 發病風險的患者使用阿司匹林可以降低死亡率[35]。然而，最近的 LIPS-A 隨機臨床對照研究并沒有報道阿司匹林使用的臨床獲益，無論是降低 7 d 內 ARDS 發病率還是改善次要結局[36]。Reilly 等[37]給出的解釋是阿司匹林的給藥時間未控制好。本研究發現肺炎引起的 ARDS 患者中低血小板與不良預后相關，這也可能給 ARDS 患者的阿司匹林治療提供另外的指導。
本研究也存在一些缺陷。首先，數據的效力受到回顧性研究設計和樣本量較小的影響。其次，單中心單人種的研究數據對于其他人群的適用程度有待未來進一步的研究。第三，血小板計數可以作為一個潛在的評價指標，然而血小板的功能也在通路中發揮著重要的作用，更詳細的血小板信息包括未成熟血小板比例、血小板功能、中性粒細胞黏附等應當進一步探究。第四，兩個分組中患者的基線值未足夠平衡。最后，由于納入患者的起始時間較早，新的 ARDS 柏林定義未在本研究中應用[38]。
綜上所述，本研究顯示低血小板計數和血小板下降與 ARDS 的不良預后密切相關，這一結果可以應用到臨床預后評估中。
