引用本文： 薛官珍, 王嵐, 姬郁林, 周海霞, 易群. 前驅期長達八年的嗜酸性肉芽腫性多血管炎一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 421-425. doi: 10.7507/1671-6205.201802028 復制
臨床資料 患者女性，74 歲。2010 年 5 月（67 歲）因“咳嗽咳痰 3+ 年，伴氣促、喘息 1+ 年，發熱氣促 3 d ”首次就診我院。1964 年 3 月患者因咳血診斷“右肺支氣管擴張伴支氣管內膜結核”；2008 年 12 月因發熱臨床診斷為“雙肺繼發性結核、左肺支氣管擴張”，予抗癆治療（對氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）8 個月；2010 年 10 月診斷過敏性鼻炎。入院時查體示生命體征平穩，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在干鳴音，雙下肺可聞及細濕啰音，全身未見皮疹及水腫，余查體無陽性體征。血常規示白細胞 5.94×109/L，中性粒細胞百分比 52.9%，嗜酸性粒細胞百分比 14.3%。動脈血氣分析示 pH 7.391，PO2 136.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PCO2 42.7 mm Hg。胸部 X 線檢查示兩肺紋理增多（圖 1）。外院肺功能檢查示第 1 秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）70%，第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）63%，支氣管激發試驗陽性。診斷為支氣管哮喘急性發作伴感染，予以抗感染、甲基潑尼松龍抗炎及霧化吸入治療后，咳嗽、咳痰、氣促、喘息好轉出院。院外使用舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治療，氣促、喘息仍有發作。
2010 年 8 月，患者因“發熱氣促 10+ d”再次就診我院，因Ⅱ型呼吸衰竭予以氣管插管入住我科重癥監護病房。查體示雙肺叩診呈過清音，雙肺呼吸音對稱，廣泛聞及干濕啰音，雙下肢無皮疹及水腫。查血常規示白細胞 8.90×109/L，中性粒細胞百分比 64.2%，嗜酸性粒細胞百分比 21.9%。胸部平掃 CT 示左肺下葉內基底段結節，周圍少許條索影，左肺下葉后基底段類圓形模糊影，邊緣可見環形高密度影，雙側背側胸膜增厚（圖 2）。診斷為支氣管哮喘急性發作（重度發作伴感染），Ⅱ型呼吸衰竭。給予抗感染、甲基潑尼松龍抗炎及解痙平喘、有創呼吸機輔助通氣等治療后好轉出院。院外繼續予舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治療，氣促、喘息時有發作。
圖1
2010 年 5 月 6 日胸部 X 線正位檢查像
雙肺紋理增多
圖2
2010 年 9 月 6 日胸部平掃 CT 檢查像
左肺下葉內基底段結節，周圍少許索條影
2014 年 11 月患者因“反復咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難 6 年，復發加重伴發熱 40+ d”再次收入我科。查血常規示白細胞 6.45×109/L，中性粒細胞百分比 42.5%，嗜酸性粒細胞百分比 21.9%。寄生蟲抗體陰性，真菌 G 試驗陽性（159.60 pg/ml）。肝腎功及小便常規正常。血免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）965.83 IU/ml，抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）1∶100，抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）陰性。胸部平掃 CT 檢查示右肺中葉及左肺下葉支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺氣腫，雙肺散在感染灶（圖 3）。外院肺功能檢查示輕度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能輕度降低，通氣儲備功能中度下降，肺功能輕度受損。
因患者反復嗜酸性粒細胞升高，按哮喘治療效果不佳，本次入院后針對嗜酸性粒細胞增多相關疾病進行了較為全面的搜索和鑒別診斷。鼻竇 CT 檢查示副鼻竇炎，鼻中隔向左偏移，左側中隔棘形成，雙側鼻甲黏膜增厚。鼻內窺鏡示鼻中隔左偏，左側下鼻甲肥大，左鼻腔狹窄；右側鼻前庭少量痂殼；鼻咽部標志清楚，未見新生物。耳內窺鏡示雙耳鼓膜內陷。纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查示左下葉基底段各亞段管腔狹窄。 肺泡灌洗液病原學未見異常；灌洗液細胞分類示中性粒細胞百分比 48.5%，巨噬細胞百分比 22.0%，嗜酸性粒細胞百分比 26.5%，淋巴細胞百分比 3.0%。纖支鏡下肺組織活檢示支氣管黏膜及肺組織輕～中度慢性炎，局灶區肺泡塌陷，伴間質纖維組織增生，灶性淋巴細胞聚集，少量組織細胞反應，散在少量嗜酸性粒細胞浸潤，少量炭末沉積，未見纖維素樣壞死和肉芽腫改變（圖 4）。骨髓細胞學檢查示骨髓增生活躍，粒系占 76.5%，紅系占 15%；骨髓細胞免疫分型及骨髓免疫組化染色未見異常。
完善相關檢查后考慮變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）可能性大，但不能排除嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。給予伏立康唑抗感染，潑尼松龍 25 mg/d 及其他解痙平喘祛痰等對癥支持治療后，患者好轉出院。院外潑尼松龍逐漸減量至 15 mg 并長期維持，布地奈德福莫特羅粉吸入劑 2 吸/次 bid 等治療，喘息偶有發作。
圖3
2014 年 11 月 19 日胸部平掃 CT 檢查像
右肺中葉支氣管擴張、肺氣腫
圖4
肺組織病理檢查像
a. 蘇木精-伊紅×100，可見灶性淋巴細胞聚集（白箭）；b. 蘇木精-伊紅×400，可見少許嗜酸性粒細胞浸潤（白箭）
2016 年 8 月患者雙側脛前出現多個黃豆大小的皮下硬結，無壓痛，后出現硬結處皮潰爛、出血伴分泌物增多，疼痛明顯。我院皮膚科行皮損處皮膚活檢，結果示潰瘍下方可見中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，少量多核巨細胞，部分血管壁纖維素樣壞死，皮下脂肪層間隔增寬，稀疏淋巴細胞浸潤，不排除 EGPA（圖 5）。
2016 年 11 月初患者在我院風濕免疫科住院，入院時查見雙下肢脛前皮下多個黃豆大小可活動的硬結，小腿多處大小不等的皮膚壞死，最大者 2.0 cm×1.5 cm，部分已結痂，結痂周圍皮膚紅腫明顯，伴觸痛（圖 6）。血常規示白細胞 10.30×109/L，嗜酸性粒細胞百分比 0.8%，絕對值 0.08×109/L。ANA 陽性，1∶100，均質型核仁型，IgE 242.81 IU/ml，ANCA 陰性。胸部 CT 平掃檢查示雙肺散在慢性感染灶，縱隔淋巴結增多，診斷為 EGPA。予潑尼松龍 30 mg qd、羥氯喹 200 mg bid、環孢素 50 mg bid，同時繼續布地奈德福莫特羅粉吸入劑等治療。11 月 30 日患者出院時生命體征平穩，無喘息，雙下肢皮損予以換藥后有所好轉，但是好轉不明顯。
患者出院 1+ 個月后外院就診停用羥氯喹、環孢素及布地奈德福莫特羅粉吸入劑，潑尼松龍逐漸減量，目前服用 12.5 mg/d。現患者雙下肢皮損完全愈合，近 1 年哮喘未再發作，外周血嗜酸性粒細胞百分比正常。
圖5
下肢皮損皮膚病理檢查像（蘇木精-伊紅×100）
大量炎性細胞浸潤（白箭）
圖6
下肢皮損大體像
皮膚多發的潰爛壞死伴結痂
討論 EGPA 又稱變應性肉芽腫性血管炎或 Churg-Strauss 綜合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），是一種累及中小血管的壞死性系統性血管炎，歸類于 ANCA 相關性血管炎[1-4]。EGPA 可累及肺、皮膚、心臟、胃腸道、腎等多個器官系統，表現為哮喘（成年發病為主，致哮喘發病率可達 95%）、鼻竇炎、過敏性鼻炎，主要特征是哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管炎表現。40～60 歲為高發年齡段[1]。
EGPA 依據病程可分為三個階段。第一階段，前驅期，主要表現為哮喘、鼻竇炎或過敏性鼻炎反復發作，可伴乏力、關節痛、肌痛、體重下降。該階段可持續數月甚至數年，最長的前驅期有 30 年。第二階段，外周血中嗜酸性粒細胞升高并浸潤組織器官，主要累及肺、心臟、胃腸道。肺部游走性病變也是該階段特征之一。第三階段，病變累及血管，壞死性血管炎形成，出現皮膚損害如紫斑、皮下結節，常見于四肢及頭皮，可伴瘙癢、疼痛或潰爛，對診斷 EGPA 有高度特異性。累及周圍神經時可表現為多發性單神經炎、感覺運動性周圍神經病；累及腎臟時可表現可從輕微小便異常到迅速進展的腎小球腎炎，伴隨有發熱、乏力、關節痛、肌痛、體重下降等全身癥狀。該階段哮喘可能明顯改善[2-3, 5-9]，而病理檢查可見血管壁或血管外嗜酸性肉芽腫[6-9]。
EGPA 發病機制不明，遺傳和環境因素相互作用所致的以嗜酸性粒細胞為主的炎癥應答紊亂可能是主要的機制[1, 4]。其臨床表現多樣，前驅期可長達數年，易長期誤診為單純的哮喘。本例 74 歲的女性患者，以反復喘息、氣促起病，伴外周血嗜酸性粒細胞升高，長期以哮喘診治，后期出現雙下肢皮下結節伴破潰，經皮膚活檢診斷 EGPA。
關于 EGPA 的診斷標準，目前最常用的是美國風濕病協會制訂的以臨床為主的 6 條診斷標準作為診斷依據：（1）支氣管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒細胞百分比大于 10% 或絕對值大于 1.5×109/L；（3）單發性或多發性單神經病變或多神經病變；（4）游走性或一過性肺浸潤；（5）鼻竇病變；（6）病理示血管炎伴血管外嗜酸性粒細胞浸潤。EGPA 的主要組織病理學表現為血管外肉芽腫形成、壞死性血管炎和血管外嗜酸性粒細胞浸潤，三種表現很少同時出現，尤其對已經進行過部分治療的患者[1]。該 6 條標準中，具備 4 條或 4 條以上，排除其他血管炎、肉芽腫性疾病，即可診斷為 EGPA[1, 7, 9-10]。
EGPA 主要需與嗜酸性粒細胞升高性疾病如高嗜酸性粒細胞綜合征（hypereosinophil syndrome，HES）、ABPA、肉芽腫性疾病如肉芽腫性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、IgG4 相關性疾病（IgG4 related diseases，IgG4-RD），以及其他類型的血管炎性疾病如顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）等鑒別[9]。HES 可表現為外周血中嗜酸性粒細胞升高，嗜酸性粒細胞浸潤致器官功能障礙，但 HES 較少累及肺，哮喘罕見，病理中幾乎無血管炎及肉芽腫的改變，且 ANCA 陰性[3, 5-6, 11-13]。ABPA 是一種曲霉氣道定植后的超敏反應性疾病，主要臨床表現為哮喘并反復發作的支氣管阻塞、發熱、外周血嗜酸性粒細胞增多，但不常累及鼻和鼻竇以外的其他肺外器官[3, 14-16]，影像學常可見中央型支氣管擴張和支氣管管壁增厚，伴 IgE 升高及曲霉特異性抗體陽性，可與之鑒別。IgG4-RD 的特征是以 IgG4 陽性的漿細胞和 CD4+ T 淋巴細胞為主的淋巴漿細胞組織浸潤，常伴有纖維化、閉塞性靜脈炎和血清 IgG4 水平升高，輕度組織嗜酸性粒細胞增多也很常見[1, 17]。GPA 通常引起上下呼吸道的肉芽腫性炎，其肉芽腫主要是由巨噬細胞及其衍生細胞局限性浸潤和增生所形成的邊界清楚的結節狀病灶，超過 80% 的患者 ANCA 陽性。MPA 較常累及腎臟，通常無肉芽腫性炎，約 90% 的 MPA 患者 ANCA 陽性[1, 18]。
EGPA 嚴重程度分級可以通過法國血管炎研究組織五因素評分（five-factor score，FFS）標準（2011 修訂版）來判斷。以下 5 個因素中如果存在 1 個即計 1 分：（1）>65 歲；（2）心功能不全；（3）腎功能不全，肌酐大于 140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）消化道受累；（5）無耳、鼻、喉累及表現[9, 19]。FFS=0、1、≥2 分時的 5 年死亡率分別為 9%、20% 和 40%[11]。
糖皮質激素（glucocorticoid，GC）特別是潑尼松龍是 EGPA 的一線用藥，其起始劑量為 0.5～1 mg·kg－1·d－1[1, 19]。對進展明顯、多器官累及或難治性患者，可加用免疫抑制劑，常用的免疫抑制劑有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等[1, 19]。當 FFS=0 分時，可單獨使用 GC 治療。當 FFS≥1 分時，除 GC 沖擊治療（甲基潑尼松龍 7.5～15 mg·kg－1·d－1 連續 3 d）外，還需要免疫抑制劑來誘導緩解。最常使用環磷酰胺，以 2 mg·kg－1·d－1 口服，或每 2 周靜脈滴注 15 mg/kg，連續 3 次后可 3～4 周靜脈滴注 1 次（必要時需依據腎功能和年齡調整劑量），3～6 個月后可調整為甲氨蝶呤、硫唑嘌呤進行維持治療[19]。難治性患者還可使用靜脈丙種球蛋白沖擊、腫瘤壞死因子-α 及 CD-20 單抗等治療[19]。
本例患者為老年女性，以反復喘息、氣促起病，初期就診時支氣管激發試驗陽性，診斷為支氣管哮喘，雖發現外周血嗜酸性粒細胞百分比升高，但因哮喘本身可伴有嗜酸性粒細胞升高，故對該問題未予特別關注。6 年后因哮喘反復發作、治療效果不佳，曾考慮 EGPA 可能并行相關排查，但因纖支鏡肺組織病理活檢未見典型血管炎伴血管外嗜酸性粒細胞浸潤的病理改變及血清 ANCA 陰性，未能做出診斷；而又因血清真菌 G 試驗陽性，影像提示存在可疑中央型支氣管擴張，血清 IgE 升高，加上我院當時未開展曲霉特異性抗體檢測，因此考慮 ABPA 并予以抗真菌及潑尼松龍治療。回顧該患者肺部影像發現其支氣管擴張程度輕微、不典型，而血清 IgE 升高也可見于部分 EGPA 患者，ABPA 的診斷實際缺乏較為確鑿的證據。而此后全身 GC 的使用可能也成為該患者皮膚損害出現時間較晚、前驅期長達 8 年的一個因素。此外，該患者病史中一直無周圍神經系統、心臟、腎、胃腸道等肺外器官系統受累的表現，也是導致 EGPA 診斷延遲的另一因素。正是因為對該患者的診斷存在疑慮，出院后我科對其進行了長期的隨訪，直到出現皮膚損害而最終確診。
值得思考的是，該患者在已接受 GC 治療且外周血嗜酸性粒細胞水平趨于正常的情況下，仍出現了雙下肢皮損，我們分析這可能與潑尼松龍劑量不足及未使用免疫抑制劑相關。同樣值得注意的是，該患者的皮損對最終診斷 EGPA 有明顯的提示意義，其發生部位及性質特點均高度符合 EGPA 的皮損特點，皮損行組織活檢可見壞死性血管炎改變。組織活檢未見到典型嗜酸性粒細胞浸潤，可能與潑尼松龍治療后嗜酸性粒細胞水平正常使組織浸潤減少有關。
綜上所述，因 EGPA 發病率較低，臨床中遇到伴嗜酸性粒細胞增高的喘息患者，早期易診斷為支氣管哮喘。雖然病理學被認為是診斷的金標準，但疾病發展階段、器官受累程度及取材組織部位等因素對其均有影響。此外，并非所有 EGPA 患者均存在 ANCA 陽性。因此，對 EGPA 的診斷不能單純依賴病理結果及 ANCA 是否陽性，更應強調臨床綜合判斷及動態觀察，對哮喘伴外周血嗜酸性粒細胞升高的患者應考慮 EGPA 的可能。
致謝 感謝四川大學華西醫院病理科姜勇醫師、趙莎醫師、姚宇琪醫師提供病理圖片采集幫助。
臨床資料 患者女性，74 歲。2010 年 5 月（67 歲）因“咳嗽咳痰 3+ 年，伴氣促、喘息 1+ 年，發熱氣促 3 d ”首次就診我院。1964 年 3 月患者因咳血診斷“右肺支氣管擴張伴支氣管內膜結核”；2008 年 12 月因發熱臨床診斷為“雙肺繼發性結核、左肺支氣管擴張”，予抗癆治療（對氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）8 個月；2010 年 10 月診斷過敏性鼻炎。入院時查體示生命體征平穩，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在干鳴音，雙下肺可聞及細濕啰音，全身未見皮疹及水腫，余查體無陽性體征。血常規示白細胞 5.94×109/L，中性粒細胞百分比 52.9%，嗜酸性粒細胞百分比 14.3%。動脈血氣分析示 pH 7.391，PO2 136.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PCO2 42.7 mm Hg。胸部 X 線檢查示兩肺紋理增多（圖 1）。外院肺功能檢查示第 1 秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）70%，第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）63%，支氣管激發試驗陽性。診斷為支氣管哮喘急性發作伴感染，予以抗感染、甲基潑尼松龍抗炎及霧化吸入治療后，咳嗽、咳痰、氣促、喘息好轉出院。院外使用舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治療，氣促、喘息仍有發作。
2010 年 8 月，患者因“發熱氣促 10+ d”再次就診我院，因Ⅱ型呼吸衰竭予以氣管插管入住我科重癥監護病房。查體示雙肺叩診呈過清音，雙肺呼吸音對稱，廣泛聞及干濕啰音，雙下肢無皮疹及水腫。查血常規示白細胞 8.90×109/L，中性粒細胞百分比 64.2%，嗜酸性粒細胞百分比 21.9%。胸部平掃 CT 示左肺下葉內基底段結節，周圍少許條索影，左肺下葉后基底段類圓形模糊影，邊緣可見環形高密度影，雙側背側胸膜增厚（圖 2）。診斷為支氣管哮喘急性發作（重度發作伴感染），Ⅱ型呼吸衰竭。給予抗感染、甲基潑尼松龍抗炎及解痙平喘、有創呼吸機輔助通氣等治療后好轉出院。院外繼續予舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治療，氣促、喘息時有發作。
圖1
2010 年 5 月 6 日胸部 X 線正位檢查像
雙肺紋理增多
圖2
2010 年 9 月 6 日胸部平掃 CT 檢查像
左肺下葉內基底段結節，周圍少許索條影
2014 年 11 月患者因“反復咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難 6 年，復發加重伴發熱 40+ d”再次收入我科。查血常規示白細胞 6.45×109/L，中性粒細胞百分比 42.5%，嗜酸性粒細胞百分比 21.9%。寄生蟲抗體陰性，真菌 G 試驗陽性（159.60 pg/ml）。肝腎功及小便常規正常。血免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）965.83 IU/ml，抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）1∶100，抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）陰性。胸部平掃 CT 檢查示右肺中葉及左肺下葉支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺氣腫，雙肺散在感染灶（圖 3）。外院肺功能檢查示輕度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能輕度降低，通氣儲備功能中度下降，肺功能輕度受損。
因患者反復嗜酸性粒細胞升高，按哮喘治療效果不佳，本次入院后針對嗜酸性粒細胞增多相關疾病進行了較為全面的搜索和鑒別診斷。鼻竇 CT 檢查示副鼻竇炎，鼻中隔向左偏移，左側中隔棘形成，雙側鼻甲黏膜增厚。鼻內窺鏡示鼻中隔左偏，左側下鼻甲肥大，左鼻腔狹窄；右側鼻前庭少量痂殼；鼻咽部標志清楚，未見新生物。耳內窺鏡示雙耳鼓膜內陷。纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）檢查示左下葉基底段各亞段管腔狹窄。 肺泡灌洗液病原學未見異常；灌洗液細胞分類示中性粒細胞百分比 48.5%，巨噬細胞百分比 22.0%，嗜酸性粒細胞百分比 26.5%，淋巴細胞百分比 3.0%。纖支鏡下肺組織活檢示支氣管黏膜及肺組織輕～中度慢性炎，局灶區肺泡塌陷，伴間質纖維組織增生，灶性淋巴細胞聚集，少量組織細胞反應，散在少量嗜酸性粒細胞浸潤，少量炭末沉積，未見纖維素樣壞死和肉芽腫改變（圖 4）。骨髓細胞學檢查示骨髓增生活躍，粒系占 76.5%，紅系占 15%；骨髓細胞免疫分型及骨髓免疫組化染色未見異常。
完善相關檢查后考慮變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）可能性大，但不能排除嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。給予伏立康唑抗感染，潑尼松龍 25 mg/d 及其他解痙平喘祛痰等對癥支持治療后，患者好轉出院。院外潑尼松龍逐漸減量至 15 mg 并長期維持，布地奈德福莫特羅粉吸入劑 2 吸/次 bid 等治療，喘息偶有發作。
圖3
2014 年 11 月 19 日胸部平掃 CT 檢查像
右肺中葉支氣管擴張、肺氣腫
圖4
肺組織病理檢查像
a. 蘇木精-伊紅×100，可見灶性淋巴細胞聚集（白箭）；b. 蘇木精-伊紅×400，可見少許嗜酸性粒細胞浸潤（白箭）
2016 年 8 月患者雙側脛前出現多個黃豆大小的皮下硬結，無壓痛，后出現硬結處皮潰爛、出血伴分泌物增多，疼痛明顯。我院皮膚科行皮損處皮膚活檢，結果示潰瘍下方可見中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，少量多核巨細胞，部分血管壁纖維素樣壞死，皮下脂肪層間隔增寬，稀疏淋巴細胞浸潤，不排除 EGPA（圖 5）。
2016 年 11 月初患者在我院風濕免疫科住院，入院時查見雙下肢脛前皮下多個黃豆大小可活動的硬結，小腿多處大小不等的皮膚壞死，最大者 2.0 cm×1.5 cm，部分已結痂，結痂周圍皮膚紅腫明顯，伴觸痛（圖 6）。血常規示白細胞 10.30×109/L，嗜酸性粒細胞百分比 0.8%，絕對值 0.08×109/L。ANA 陽性，1∶100，均質型核仁型，IgE 242.81 IU/ml，ANCA 陰性。胸部 CT 平掃檢查示雙肺散在慢性感染灶，縱隔淋巴結增多，診斷為 EGPA。予潑尼松龍 30 mg qd、羥氯喹 200 mg bid、環孢素 50 mg bid，同時繼續布地奈德福莫特羅粉吸入劑等治療。11 月 30 日患者出院時生命體征平穩，無喘息，雙下肢皮損予以換藥后有所好轉，但是好轉不明顯。
患者出院 1+ 個月后外院就診停用羥氯喹、環孢素及布地奈德福莫特羅粉吸入劑，潑尼松龍逐漸減量，目前服用 12.5 mg/d。現患者雙下肢皮損完全愈合，近 1 年哮喘未再發作，外周血嗜酸性粒細胞百分比正常。
圖5
下肢皮損皮膚病理檢查像（蘇木精-伊紅×100）
大量炎性細胞浸潤（白箭）
圖6
下肢皮損大體像
皮膚多發的潰爛壞死伴結痂
討論 EGPA 又稱變應性肉芽腫性血管炎或 Churg-Strauss 綜合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），是一種累及中小血管的壞死性系統性血管炎，歸類于 ANCA 相關性血管炎[1-4]。EGPA 可累及肺、皮膚、心臟、胃腸道、腎等多個器官系統，表現為哮喘（成年發病為主，致哮喘發病率可達 95%）、鼻竇炎、過敏性鼻炎，主要特征是哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管炎表現。40～60 歲為高發年齡段[1]。
EGPA 依據病程可分為三個階段。第一階段，前驅期，主要表現為哮喘、鼻竇炎或過敏性鼻炎反復發作，可伴乏力、關節痛、肌痛、體重下降。該階段可持續數月甚至數年，最長的前驅期有 30 年。第二階段，外周血中嗜酸性粒細胞升高并浸潤組織器官，主要累及肺、心臟、胃腸道。肺部游走性病變也是該階段特征之一。第三階段，病變累及血管，壞死性血管炎形成，出現皮膚損害如紫斑、皮下結節，常見于四肢及頭皮，可伴瘙癢、疼痛或潰爛，對診斷 EGPA 有高度特異性。累及周圍神經時可表現為多發性單神經炎、感覺運動性周圍神經病；累及腎臟時可表現可從輕微小便異常到迅速進展的腎小球腎炎，伴隨有發熱、乏力、關節痛、肌痛、體重下降等全身癥狀。該階段哮喘可能明顯改善[2-3, 5-9]，而病理檢查可見血管壁或血管外嗜酸性肉芽腫[6-9]。
EGPA 發病機制不明，遺傳和環境因素相互作用所致的以嗜酸性粒細胞為主的炎癥應答紊亂可能是主要的機制[1, 4]。其臨床表現多樣，前驅期可長達數年，易長期誤診為單純的哮喘。本例 74 歲的女性患者，以反復喘息、氣促起病，伴外周血嗜酸性粒細胞升高，長期以哮喘診治，后期出現雙下肢皮下結節伴破潰，經皮膚活檢診斷 EGPA。
關于 EGPA 的診斷標準，目前最常用的是美國風濕病協會制訂的以臨床為主的 6 條診斷標準作為診斷依據：（1）支氣管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒細胞百分比大于 10% 或絕對值大于 1.5×109/L；（3）單發性或多發性單神經病變或多神經病變；（4）游走性或一過性肺浸潤；（5）鼻竇病變；（6）病理示血管炎伴血管外嗜酸性粒細胞浸潤。EGPA 的主要組織病理學表現為血管外肉芽腫形成、壞死性血管炎和血管外嗜酸性粒細胞浸潤，三種表現很少同時出現，尤其對已經進行過部分治療的患者[1]。該 6 條標準中，具備 4 條或 4 條以上，排除其他血管炎、肉芽腫性疾病，即可診斷為 EGPA[1, 7, 9-10]。
EGPA 主要需與嗜酸性粒細胞升高性疾病如高嗜酸性粒細胞綜合征（hypereosinophil syndrome，HES）、ABPA、肉芽腫性疾病如肉芽腫性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、IgG4 相關性疾病（IgG4 related diseases，IgG4-RD），以及其他類型的血管炎性疾病如顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）等鑒別[9]。HES 可表現為外周血中嗜酸性粒細胞升高，嗜酸性粒細胞浸潤致器官功能障礙，但 HES 較少累及肺，哮喘罕見，病理中幾乎無血管炎及肉芽腫的改變，且 ANCA 陰性[3, 5-6, 11-13]。ABPA 是一種曲霉氣道定植后的超敏反應性疾病，主要臨床表現為哮喘并反復發作的支氣管阻塞、發熱、外周血嗜酸性粒細胞增多，但不常累及鼻和鼻竇以外的其他肺外器官[3, 14-16]，影像學常可見中央型支氣管擴張和支氣管管壁增厚，伴 IgE 升高及曲霉特異性抗體陽性，可與之鑒別。IgG4-RD 的特征是以 IgG4 陽性的漿細胞和 CD4+ T 淋巴細胞為主的淋巴漿細胞組織浸潤，常伴有纖維化、閉塞性靜脈炎和血清 IgG4 水平升高，輕度組織嗜酸性粒細胞增多也很常見[1, 17]。GPA 通常引起上下呼吸道的肉芽腫性炎，其肉芽腫主要是由巨噬細胞及其衍生細胞局限性浸潤和增生所形成的邊界清楚的結節狀病灶，超過 80% 的患者 ANCA 陽性。MPA 較常累及腎臟，通常無肉芽腫性炎，約 90% 的 MPA 患者 ANCA 陽性[1, 18]。
EGPA 嚴重程度分級可以通過法國血管炎研究組織五因素評分（five-factor score，FFS）標準（2011 修訂版）來判斷。以下 5 個因素中如果存在 1 個即計 1 分：（1）>65 歲；（2）心功能不全；（3）腎功能不全，肌酐大于 140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）消化道受累；（5）無耳、鼻、喉累及表現[9, 19]。FFS=0、1、≥2 分時的 5 年死亡率分別為 9%、20% 和 40%[11]。
糖皮質激素（glucocorticoid，GC）特別是潑尼松龍是 EGPA 的一線用藥，其起始劑量為 0.5～1 mg·kg－1·d－1[1, 19]。對進展明顯、多器官累及或難治性患者，可加用免疫抑制劑，常用的免疫抑制劑有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等[1, 19]。當 FFS=0 分時，可單獨使用 GC 治療。當 FFS≥1 分時，除 GC 沖擊治療（甲基潑尼松龍 7.5～15 mg·kg－1·d－1 連續 3 d）外，還需要免疫抑制劑來誘導緩解。最常使用環磷酰胺，以 2 mg·kg－1·d－1 口服，或每 2 周靜脈滴注 15 mg/kg，連續 3 次后可 3～4 周靜脈滴注 1 次（必要時需依據腎功能和年齡調整劑量），3～6 個月后可調整為甲氨蝶呤、硫唑嘌呤進行維持治療[19]。難治性患者還可使用靜脈丙種球蛋白沖擊、腫瘤壞死因子-α 及 CD-20 單抗等治療[19]。
本例患者為老年女性，以反復喘息、氣促起病，初期就診時支氣管激發試驗陽性，診斷為支氣管哮喘，雖發現外周血嗜酸性粒細胞百分比升高，但因哮喘本身可伴有嗜酸性粒細胞升高，故對該問題未予特別關注。6 年后因哮喘反復發作、治療效果不佳，曾考慮 EGPA 可能并行相關排查，但因纖支鏡肺組織病理活檢未見典型血管炎伴血管外嗜酸性粒細胞浸潤的病理改變及血清 ANCA 陰性，未能做出診斷；而又因血清真菌 G 試驗陽性，影像提示存在可疑中央型支氣管擴張，血清 IgE 升高，加上我院當時未開展曲霉特異性抗體檢測，因此考慮 ABPA 并予以抗真菌及潑尼松龍治療。回顧該患者肺部影像發現其支氣管擴張程度輕微、不典型，而血清 IgE 升高也可見于部分 EGPA 患者，ABPA 的診斷實際缺乏較為確鑿的證據。而此后全身 GC 的使用可能也成為該患者皮膚損害出現時間較晚、前驅期長達 8 年的一個因素。此外，該患者病史中一直無周圍神經系統、心臟、腎、胃腸道等肺外器官系統受累的表現，也是導致 EGPA 診斷延遲的另一因素。正是因為對該患者的診斷存在疑慮，出院后我科對其進行了長期的隨訪，直到出現皮膚損害而最終確診。
值得思考的是，該患者在已接受 GC 治療且外周血嗜酸性粒細胞水平趨于正常的情況下，仍出現了雙下肢皮損，我們分析這可能與潑尼松龍劑量不足及未使用免疫抑制劑相關。同樣值得注意的是，該患者的皮損對最終診斷 EGPA 有明顯的提示意義，其發生部位及性質特點均高度符合 EGPA 的皮損特點，皮損行組織活檢可見壞死性血管炎改變。組織活檢未見到典型嗜酸性粒細胞浸潤，可能與潑尼松龍治療后嗜酸性粒細胞水平正常使組織浸潤減少有關。
綜上所述，因 EGPA 發病率較低，臨床中遇到伴嗜酸性粒細胞增高的喘息患者，早期易診斷為支氣管哮喘。雖然病理學被認為是診斷的金標準，但疾病發展階段、器官受累程度及取材組織部位等因素對其均有影響。此外，并非所有 EGPA 患者均存在 ANCA 陽性。因此，對 EGPA 的診斷不能單純依賴病理結果及 ANCA 是否陽性，更應強調臨床綜合判斷及動態觀察，對哮喘伴外周血嗜酸性粒細胞升高的患者應考慮 EGPA 的可能。
致謝 感謝四川大學華西醫院病理科姜勇醫師、趙莎醫師、姚宇琪醫師提供病理圖片采集幫助。
