引用本文： 程洋, 戴麗, 夏國光, 張運劍. 血清甲狀腺激素水平對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者預后評估價值研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 323-326. doi: 10.7507/1671-6205.201801064 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病。慢阻肺居全球死亡原因的第四位，預計到 2020 年將升至第三位[1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要事件，也是慢阻肺患者健康狀況和預后的主要決定因素。但是目前仍缺乏準確評估慢阻肺急性加重預后的客觀評價指標[2]。非原發甲狀腺疾病患者可以發生甲狀腺功能改變，呼吸系統疾病如慢阻肺、急性呼吸窘迫綜合征等常發生正常甲狀腺病態綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）。本研究回顧性分析 2013 年 1 月至 2017 年 11 月于北京積水潭醫院呼吸與危重癥醫學科住院，無原發甲狀腺疾病的慢阻肺急性加重患者 239 例，研究慢阻肺急性加重患者血清甲狀腺激素水平與疾病預后的關系，探討血清甲狀腺激素水平對慢阻肺急性加重患者預后評估的價值，確定慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的血清甲狀腺激素最佳預測值，增加臨床工作中對慢阻肺急性加重患者預后評估的客觀依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2013 年 1 月至 2017 年 11 月于北京積水潭醫院呼吸與危重癥醫學科住院，無原發甲狀腺疾病的慢阻肺急性加重住院患者 239 例。其中男 149 例，女 90 例；年齡 42～92 歲，平均年齡（77.7±8.9）歲。根據預后分為治療好轉組（188 例）和死亡組（51 例）。兩組間患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（均 P>0.05）。
排除標準：（1）年齡<18 歲；（2）妊娠；（3）合并間質性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征等其他呼吸系統疾病；（4）合并其他臟器嚴重功能不全及其他系統嚴重合并癥。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
患者慢阻肺診斷符合 2017 年慢性阻塞性肺疾病全球創議（global initiative for chronic lung disease，GOLD）[3]中的診斷標準。慢阻肺急性加重指患者主訴癥狀的突然變化（基線呼吸困難、咳嗽、和/或咳痰情況）超過日常變異范圍[1]。病情好轉出院標準依據《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識 (2017 年修訂版)》[1]。
1.2.2 指標檢測
慢阻肺急性加重患者于入院第 2 d 晨 6 時空腹采血，采用電化學發光法測定血清甲狀腺激素：總甲狀腺素（total tetraiodothyronin，TT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronin，TT3）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronin，FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronin，FT3）。患者入院后給予慢阻肺急性加重規范診療工作[1]。
1.2.3 觀察指標
進行不同組間血清甲狀腺激素水平的比較；進行血清甲狀腺激素水平與疾病轉歸的相關性分析；行受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評估不同甲狀腺激素指標對于慢阻肺急性加重患者預后判斷的價值，并確定慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的甲狀腺激素最佳預測值。
1.3 統計學方法
所有數據使用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料數據采用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料數據采用中位數（四分位間距）［M（Q）］表示。計量資料兩樣本均數比較分別采用t 檢驗、非參數 Mann-Whitney U 秩和檢驗。變量間相關性檢驗采用 spearman 相關分析。行 ROC 曲線分析，計算 Youden 指數。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 好轉組、死亡組血清甲狀腺激素水平比較
慢阻肺急性加重患者治療好轉組 188 例，平均年齡（77.1±9.3）歲；死亡組 51 例，平均年齡（79.7±7.3）歲；兩組間年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）。慢阻肺急性加重治療好轉組與死亡組間血清 TT4、TT3、FT4、FT3 水平差異有統計學意義（均P<0.05），治療好轉組明顯高于死亡組（均P<0.05）。兩組間血清 TSH 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 1。
表1
慢阻肺急性加重治療好轉組、死亡組血清甲狀腺素水平比較（
）
2.2 慢阻肺急性加重患者血清甲狀腺激素與發生死亡風險的相關性分析
Spearman 相關分析顯示，慢阻肺急性加重患者血清 TT4、TT3、FT4、FT3 與死亡發生呈顯著相關（r 值分別為 0.226、0.417、0.220、0.387，均 P<0.05）。血清 TSH 與死亡發生無顯著相關性（P>0.05）。
2.3 血清甲狀腺激素預測慢阻肺急性加重患者發生死亡關系的 ROC 曲線
擬合不同血清甲狀腺激素指標（TT4、TT3、TSH、FT4、FT3）與慢阻肺急性加重患者發生死亡關系的 ROC 曲線，結果顯示 ROC 曲線下面積分別為 0.659、0.793、0.588、0.655、0.772，95%CI 分別為 0.576～0.743、0.731～0.854、0.489～0.687、0.567～0.743、0.697～0.848。對于預測慢阻肺急性加重患者死亡發生風險，TT3 優于其他甲狀腺激素指標。根據曲線坐標上每個值所對應的敏感性及（1－特異性）計算 Youden 指數。選取其中 Youden 指數最大值所對應的 TT3 值，作為慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的 TT3 最佳預測值。結果顯示，血清 TT3=0.85 nmol/L 時，Youden 指數最大（0.486），敏感性 70.2%，特異性 78.3%，為慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的 TT3 最佳預測值。結果見圖 1。
圖1
血清甲狀腺激素與慢阻肺急性加重患者死亡發生關系 的 ROC 曲線
3 討論
慢阻肺患者每年發生 0.5～3.5 次急性加重，慢阻肺急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素。2006 年美國慢阻肺急性加重住院病死率為 4.3%。2013 年我國慢阻肺總死亡人數為 91 萬，單病種排名第三位，并且慢阻肺所致死亡占我國全部死因的 11%[1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要事件，也是患者健康狀況和預后的主要決定因素，因此及時準確地評估慢阻肺急性加重病情嚴重程度及預后具有重要意義。目前慢阻肺急性加重的診斷完全依賴于臨床表現，嚴重程度的判斷亦主要依據癥狀、體征、肺功能測定、動脈血氣分析及一些常規的實驗室檢查指標[1]。如果能夠增加評估慢阻肺急性加重病情嚴重程度及預后的客觀評價指標，對于慢阻肺急性加重病情及預后判斷可以提供極大幫助。
ESS 是指下丘腦-垂體-甲狀腺軸無原發病變，由機體嚴重疾病、創傷或應激等原因所引起的，甲狀腺激素的轉運/代謝、TSH 的分泌以及甲狀腺的功能發生改變，所致的血清甲狀腺激素水平異常的臨床癥候群[4]。研究表明，ICU 患者 ESS 發生率高達 44.1%～80%[5-6]。低 T3 是重癥患者存活的獨立預測因子，且可同時伴有逆三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronin，rT3）上升、T3/rT3 下降[7]。高緒文等[8]指出，TT4<38.7 nmol/L 時，死亡率 68%～84%；TT4<25.8 nmol/L 時，1 個月內死亡率達 100%。
目前，大量研究表明慢阻肺患者存在血清甲狀腺激素水平變化。研究顯示慢阻肺急性加重患者低 T3 綜合征發生率為 18.42%[9]。筆者近年研究發現，慢阻肺急性加重患者甲狀腺激素水平減低；隨著病情改善，甲狀腺激素可有不同程度的恢復[10]；慢阻肺急性加重患者血清甲狀腺激素水平與疾病嚴重程度密切相關，Pearson 相關分析提示甲狀腺激素與 PaO2、PaCO2、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ 評分顯著相關[11]。另外，慢阻肺穩定期同樣存在血清甲狀腺激素水平的變化。老年慢阻肺患者甲狀腺激素水平與多項肺功能參數相關，隨著慢阻肺患者肺功能惡化，血清 T3 水平越低[12]。
本研究結果顯示，慢阻肺急性加重治療好轉組血清 TT4、TT3、FT4、FT3 明顯高于死亡組，慢阻肺急性加重患者入院時血清 TT4、TT3、FT4、FT3 與死亡發生呈顯著相關；治療好轉組與死亡組間血清 TSH 比較差異無統計學意義，血清 TSH 與死亡發生無顯著相關。由于 ESS 病理生理改變涉及諸多機制[13]：如下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能受損，甲狀腺素 T4 向 T3 轉化、甲狀腺素分泌、甲狀腺素與 TBG 結合受影響，TSH 釋放/活性受抑制等。因此，慢阻肺急性加重患者發生 ESS 時，不同甲狀腺激素水平的變化幅度與時相并不完全匹配。在 ESS 中低 T3 綜合征最為常見，約占 70%；其次為 T3 合并 T4 改變，預后更差[14]；TSH 改變更為少見。以上可以解釋本研究中 TSH 不存在組間差異的情況。臨床上常用 ROC 曲線下面積評價診斷價值的高低，ROC 曲線下面積在 0.7～0.9 時，診斷價值中等[15]。本研究擬合不同甲狀腺功能指標與慢阻肺急性加重患者發生死亡關系的 ROC 曲線，其中 TT3 作為評估預后指標最具有價值，其 ROC 曲線下面積為 0.793；當血清 TT3=0.85 nmol/L 時，Youden 指數最大（0.486），敏感性 70.2%，特異性 78.3%，為慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的 TT3 最佳預測值。
綜上所述，本研究發現慢阻肺急性加重患者入院時血清甲狀腺激素水平與疾病預后密切相關，對慢阻肺急性加重患者預后評估具有一定價值，增加了判斷慢阻肺急性加重病情嚴重程度及預后的客觀依據，可為臨床診療工作提供幫助。但是，本研究作為一項回顧性研究，無法評價血清甲狀腺激素水平動態監測對慢阻肺急性加重病情變化的評估價值。在今后的研究中，我們可以動態監測血清甲狀腺激素水平，并擴大樣本量，以進一步評價甲狀腺激素監測對于慢阻肺急性加重患者的臨床意義。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病。慢阻肺居全球死亡原因的第四位，預計到 2020 年將升至第三位[1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要事件，也是慢阻肺患者健康狀況和預后的主要決定因素。但是目前仍缺乏準確評估慢阻肺急性加重預后的客觀評價指標[2]。非原發甲狀腺疾病患者可以發生甲狀腺功能改變，呼吸系統疾病如慢阻肺、急性呼吸窘迫綜合征等常發生正常甲狀腺病態綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）。本研究回顧性分析 2013 年 1 月至 2017 年 11 月于北京積水潭醫院呼吸與危重癥醫學科住院，無原發甲狀腺疾病的慢阻肺急性加重患者 239 例，研究慢阻肺急性加重患者血清甲狀腺激素水平與疾病預后的關系，探討血清甲狀腺激素水平對慢阻肺急性加重患者預后評估的價值，確定慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的血清甲狀腺激素最佳預測值，增加臨床工作中對慢阻肺急性加重患者預后評估的客觀依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2013 年 1 月至 2017 年 11 月于北京積水潭醫院呼吸與危重癥醫學科住院，無原發甲狀腺疾病的慢阻肺急性加重住院患者 239 例。其中男 149 例，女 90 例；年齡 42～92 歲，平均年齡（77.7±8.9）歲。根據預后分為治療好轉組（188 例）和死亡組（51 例）。兩組間患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（均 P>0.05）。
排除標準：（1）年齡<18 歲；（2）妊娠；（3）合并間質性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征等其他呼吸系統疾病；（4）合并其他臟器嚴重功能不全及其他系統嚴重合并癥。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準
患者慢阻肺診斷符合 2017 年慢性阻塞性肺疾病全球創議（global initiative for chronic lung disease，GOLD）[3]中的診斷標準。慢阻肺急性加重指患者主訴癥狀的突然變化（基線呼吸困難、咳嗽、和/或咳痰情況）超過日常變異范圍[1]。病情好轉出院標準依據《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識 (2017 年修訂版)》[1]。
1.2.2 指標檢測
慢阻肺急性加重患者于入院第 2 d 晨 6 時空腹采血，采用電化學發光法測定血清甲狀腺激素：總甲狀腺素（total tetraiodothyronin，TT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronin，TT3）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronin，FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronin，FT3）。患者入院后給予慢阻肺急性加重規范診療工作[1]。
1.2.3 觀察指標
進行不同組間血清甲狀腺激素水平的比較；進行血清甲狀腺激素水平與疾病轉歸的相關性分析；行受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）評估不同甲狀腺激素指標對于慢阻肺急性加重患者預后判斷的價值，并確定慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的甲狀腺激素最佳預測值。
1.3 統計學方法
所有數據使用 SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料數據采用均數±標準差（
±s）表示，非正態分布的計量資料數據采用中位數（四分位間距）［M（Q）］表示。計量資料兩樣本均數比較分別采用t 檢驗、非參數 Mann-Whitney U 秩和檢驗。變量間相關性檢驗采用 spearman 相關分析。行 ROC 曲線分析，計算 Youden 指數。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 好轉組、死亡組血清甲狀腺激素水平比較
慢阻肺急性加重患者治療好轉組 188 例，平均年齡（77.1±9.3）歲；死亡組 51 例，平均年齡（79.7±7.3）歲；兩組間年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）。慢阻肺急性加重治療好轉組與死亡組間血清 TT4、TT3、FT4、FT3 水平差異有統計學意義（均P<0.05），治療好轉組明顯高于死亡組（均P<0.05）。兩組間血清 TSH 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 1。
表1
慢阻肺急性加重治療好轉組、死亡組血清甲狀腺素水平比較（
）
2.2 慢阻肺急性加重患者血清甲狀腺激素與發生死亡風險的相關性分析
Spearman 相關分析顯示，慢阻肺急性加重患者血清 TT4、TT3、FT4、FT3 與死亡發生呈顯著相關（r 值分別為 0.226、0.417、0.220、0.387，均 P<0.05）。血清 TSH 與死亡發生無顯著相關性（P>0.05）。
2.3 血清甲狀腺激素預測慢阻肺急性加重患者發生死亡關系的 ROC 曲線
擬合不同血清甲狀腺激素指標（TT4、TT3、TSH、FT4、FT3）與慢阻肺急性加重患者發生死亡關系的 ROC 曲線，結果顯示 ROC 曲線下面積分別為 0.659、0.793、0.588、0.655、0.772，95%CI 分別為 0.576～0.743、0.731～0.854、0.489～0.687、0.567～0.743、0.697～0.848。對于預測慢阻肺急性加重患者死亡發生風險，TT3 優于其他甲狀腺激素指標。根據曲線坐標上每個值所對應的敏感性及（1－特異性）計算 Youden 指數。選取其中 Youden 指數最大值所對應的 TT3 值，作為慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的 TT3 最佳預測值。結果顯示，血清 TT3=0.85 nmol/L 時，Youden 指數最大（0.486），敏感性 70.2%，特異性 78.3%，為慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的 TT3 最佳預測值。結果見圖 1。
圖1
血清甲狀腺激素與慢阻肺急性加重患者死亡發生關系 的 ROC 曲線
3 討論
慢阻肺患者每年發生 0.5～3.5 次急性加重，慢阻肺急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素。2006 年美國慢阻肺急性加重住院病死率為 4.3%。2013 年我國慢阻肺總死亡人數為 91 萬，單病種排名第三位，并且慢阻肺所致死亡占我國全部死因的 11%[1]。慢阻肺急性加重是慢阻肺臨床過程中的重要事件，也是患者健康狀況和預后的主要決定因素，因此及時準確地評估慢阻肺急性加重病情嚴重程度及預后具有重要意義。目前慢阻肺急性加重的診斷完全依賴于臨床表現，嚴重程度的判斷亦主要依據癥狀、體征、肺功能測定、動脈血氣分析及一些常規的實驗室檢查指標[1]。如果能夠增加評估慢阻肺急性加重病情嚴重程度及預后的客觀評價指標，對于慢阻肺急性加重病情及預后判斷可以提供極大幫助。
ESS 是指下丘腦-垂體-甲狀腺軸無原發病變，由機體嚴重疾病、創傷或應激等原因所引起的，甲狀腺激素的轉運/代謝、TSH 的分泌以及甲狀腺的功能發生改變，所致的血清甲狀腺激素水平異常的臨床癥候群[4]。研究表明，ICU 患者 ESS 發生率高達 44.1%～80%[5-6]。低 T3 是重癥患者存活的獨立預測因子，且可同時伴有逆三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronin，rT3）上升、T3/rT3 下降[7]。高緒文等[8]指出，TT4<38.7 nmol/L 時，死亡率 68%～84%；TT4<25.8 nmol/L 時，1 個月內死亡率達 100%。
目前，大量研究表明慢阻肺患者存在血清甲狀腺激素水平變化。研究顯示慢阻肺急性加重患者低 T3 綜合征發生率為 18.42%[9]。筆者近年研究發現，慢阻肺急性加重患者甲狀腺激素水平減低；隨著病情改善，甲狀腺激素可有不同程度的恢復[10]；慢阻肺急性加重患者血清甲狀腺激素水平與疾病嚴重程度密切相關，Pearson 相關分析提示甲狀腺激素與 PaO2、PaCO2、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ 評分顯著相關[11]。另外，慢阻肺穩定期同樣存在血清甲狀腺激素水平的變化。老年慢阻肺患者甲狀腺激素水平與多項肺功能參數相關，隨著慢阻肺患者肺功能惡化，血清 T3 水平越低[12]。
本研究結果顯示，慢阻肺急性加重治療好轉組血清 TT4、TT3、FT4、FT3 明顯高于死亡組，慢阻肺急性加重患者入院時血清 TT4、TT3、FT4、FT3 與死亡發生呈顯著相關；治療好轉組與死亡組間血清 TSH 比較差異無統計學意義，血清 TSH 與死亡發生無顯著相關。由于 ESS 病理生理改變涉及諸多機制[13]：如下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能受損，甲狀腺素 T4 向 T3 轉化、甲狀腺素分泌、甲狀腺素與 TBG 結合受影響，TSH 釋放/活性受抑制等。因此，慢阻肺急性加重患者發生 ESS 時，不同甲狀腺激素水平的變化幅度與時相并不完全匹配。在 ESS 中低 T3 綜合征最為常見，約占 70%；其次為 T3 合并 T4 改變，預后更差[14]；TSH 改變更為少見。以上可以解釋本研究中 TSH 不存在組間差異的情況。臨床上常用 ROC 曲線下面積評價診斷價值的高低，ROC 曲線下面積在 0.7～0.9 時，診斷價值中等[15]。本研究擬合不同甲狀腺功能指標與慢阻肺急性加重患者發生死亡關系的 ROC 曲線，其中 TT3 作為評估預后指標最具有價值，其 ROC 曲線下面積為 0.793；當血清 TT3=0.85 nmol/L 時，Youden 指數最大（0.486），敏感性 70.2%，特異性 78.3%，為慢阻肺急性加重患者死亡發生風險的 TT3 最佳預測值。
綜上所述，本研究發現慢阻肺急性加重患者入院時血清甲狀腺激素水平與疾病預后密切相關，對慢阻肺急性加重患者預后評估具有一定價值，增加了判斷慢阻肺急性加重病情嚴重程度及預后的客觀依據，可為臨床診療工作提供幫助。但是，本研究作為一項回顧性研究，無法評價血清甲狀腺激素水平動態監測對慢阻肺急性加重病情變化的評估價值。在今后的研究中，我們可以動態監測血清甲狀腺激素水平，并擴大樣本量，以進一步評價甲狀腺激素監測對于慢阻肺急性加重患者的臨床意義。
