引用本文： 劉婷婷, 李洪霞, 張智健. 肺放線菌病三例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(6): 565-569. doi: 10.7507/1671-6205.201801050 復制
肺放線菌病是由放線菌感染引起的慢性進行性化膿性肉芽腫性疾病[1]，臨床少見，且與肺癌、肺結核、肺膿腫等較難鑒別，常誤診、漏診。我們通過回顧本院 3 例典型病例及國內 65 例肺放線菌病患者，總結其臨床表現及影像學特點并回顧既往文獻，以提高臨床醫師對肺放線菌病的認識。
1 臨床資料
1.1 病例 1
男，77 歲，因“反復咳嗽、咳痰 3 個月余”于 2016 年 8 月 15 日入院。患者于 2016 年 5 月 5 日出現咳嗽，咳少量白黏痰，5 月 9 日行胸部 CT 示右上肺后段可見 3.1 cm×5.7 cm 不規則實性腫塊影，密度不均勻，周邊見斑片狀密度影，縱隔窗顯示腫塊內有梭形低密度區，范圍約 1.5 cm×2.6 cm（圖 1）。考慮肺炎，先后給予莫西沙星、頭孢曲松等抗感染治療，但復查肺部 CT 病灶無縮小。8 月 10 日行正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）檢查示右上肺占位病灶，約 6.5 cm×3.6 cm 大小，代謝活躍，SUVmax 6.6，考慮肺癌并阻塞性肺不張，累及周圍胸膜；縱隔 2R/4R/4L/7 區域淋巴結腫大，代謝增高，SUVmax 3.7～6.5，考慮轉移，以右上肺癌可能性大于 8 月 15 日收住院。患者自發病以來體重下降 5 kg。否認糖尿病、肺結核、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等病史。吸煙 57 年，40～60 支/d，無飲酒及藥物嗜好。口腔衛生差，常年用鹽刷牙。入院查體無異常。多項腫瘤標志物輕度升高，血常規、血沉、C 反應蛋白正常。8 月 25 日行氣管鏡檢查示右肺上葉后段菜花樣腫物完全阻塞管腔，表面覆蓋乳白色分泌物，熒光下異常改變（圖 2）。活檢：（右上肺后段開口）呼吸道黏膜慢性炎伴急性炎及滲出，可見較多漿細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，周圍可見片狀絲狀菌團，未見腫瘤細胞（圖 3）。革蘭染色為陽性桿菌。組織培養為齲齒放線菌。故明確診斷肺放線菌病，9 月 9 日開始予一天 3 次（Q3d）青霉素鈉 480 萬 U 靜滴，聯合一天 2 次（Bid）米諾環素 0.1 g 口服，治療 3 個月后復查肺部 CT 主體病灶未見明顯吸收，周圍病灶明顯吸收。患者于 12 月 20 日出院。出院后繼續口服米諾環素 3 個月，患者仍舊咳嗽，間斷痰中帶血，2017 年 1 月曾考慮手術治療，但因病變侵及右肺門，緊鄰后段支氣管開口，與肺動脈主干緊密伴行，病灶難以完全切除且術后氣管胸膜瘺、胸膜黏連可能性大，后放棄手術。之后患者長期中藥調理，2017 年 6 月曾于當地行肺 CT 示病灶仍舊存在，2017 年 12 月隨訪時患者仍舊咳嗽，無痰中帶血，伴有憋氣不適。
圖1
病例 1 肺部 CT 檢查像
右上肺后段可見 3.1 cm×5.7 cm 實性腫塊影，于縱隔窗顯示腫塊內有約 1.5 cm×2.6 cm 梭形低密度區，平均 CT 值 2～10 HU
圖2
病例 1 支氣管鏡檢查像
右肺上葉后段菜花樣腫物完全阻塞管腔，表面覆蓋乳白色分泌物
圖3
病例 1 支氣管鏡下活檢肺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅×40）
黏膜慢性炎伴急性炎及滲出，可見較多漿細胞、中心粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，周圍可見片狀絲狀菌團，未見腫瘤細胞
1.2 病例 2
男，50 歲，因“間斷咯血 5 個月”于 2016 年 7 月 2 日入院。患者于 2016 年 2 月開始勞累后出現咯血，約 10 ml/次，偶有憋醒，未予重視，因再次咯血于 7 月 2 日來我院就診。既往無糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結核等病史。查體無特殊。血常規、炎性指標、腫瘤標志物正常，HIV 陰性。7 月 8 日行支氣管鏡檢示左主下端，左上葉管口見少量陳舊性血塊及膿性分泌物，后端管口稍小，黏膜充血，光滑，尚通暢。灌洗液未見真菌及細菌生長，活檢病理診斷：（左上葉）考慮炎性病變。7 月 10 日肺部 CT 示左肺上葉尖后段見一大小約 2.8 cm×2.4 cm 軟組織腫塊影，內見一鈣化點，邊緣毛糙，其內可見小氣泡及點狀鈣化灶，可見長短毛刺及暈征，鄰近胸膜增厚、黏連。7 月 16 日 CT 引導下經皮肺穿刺活檢，其內見淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，另見小團病原菌，顆粒狀分布，細絲分枝狀，過碘酸希夫染色（+）、革蘭染色（+）、弱抗酸染色（–）。組織培養為以色列放線菌。考慮肺放線菌病，7 月 20 日開始給予青霉素鈉 960 萬 U 靜滴 Bid，聯合米諾環素 100 mg 口服 Bid，治療 2 周后，繼續米諾環素 100 mg 口服 Bid+莫西沙星 400 mg 口服一天 1 次至 11 月 10 日復查肺部 CT 示病灶滲出范圍有所縮小。之后患者繼續口服抗生素 6 個月，癥狀難以完全控制，間斷血絲痰，隨訪至 2017 年 12 月患者仍舊咳嗽、咳痰，但無痰中帶血，未再復查肺部 CT。
1.3 病例 3
男，51 歲，因“間斷咳嗽咳痰 5 個月，發現肺部占位 2 個月”于 2015 年 6 月 1 日入院。患者于 2015 年 1 月無明顯誘因出現干咳，陣發性，晨起或改變體時加重，未予重視，后自覺癥狀加重。3 月 29 日于外院查血白細胞升高，胸部 CT 示右肺占位，考慮肺炎，予頭孢吡肟抗感染 2 周，復查胸部 CT 示病變較前無變化。4 月 21 日外院 PET-CT 示右肺底可見扇形不均勻密度實變影，大小約 3.2 cm×4.6 cm，其內伴液性低密度影，代謝不均勻增高，SUVmax 5.9；縱隔內最大淋巴結為 2.3 cm×1.0 cm，SUVmax 4.4。考慮肺部感染，予莫西沙星抗感染治療 2 周，復查胸部 CT 示右下肺占位無變化，為進一步診治來我院。既往史：2015 年 2 月拔牙病史；酗酒史 25 年，無糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結核等病史。查體無特殊。血常規、腫瘤標志物等無異常，HIV 陰性。6 月 8 日行電子支氣管鏡活檢病理：右下葉基底段支氣管黏膜慢性炎伴重度急性炎、糜爛、滲出、壞死及膿腫形成，表面可見大量類硫黃顆粒的細菌團附著，組織培養陰性。診斷肺放線菌病，6 月 20 日開始給予青霉素 480 萬 U 靜滴 Q3d，2 周后改口服阿莫西林 400 mg Bid 至 2015 年 11 月，患者咳痰減少，出現干咳，之后未繼續口服抗生素，改為中藥調理。2017 年 12 月隨訪時患者仍有咳嗽、咳痰，但癥狀較前減輕，未再復查肺部 CT。
2 文獻復習
以肺放線菌為關鍵詞，檢索萬方、中國知網數據庫中文獻（1990 年至 2017 年），檢索到肺放線菌病 95 例；以“pulmonary actinomycosis”為關鍵詞，檢索 Pubmed 數據庫（1990 年至 2017 年）中發表的中國肺放線菌病 8 例。總共檢索到 103 例，其中有完整資料的病例 65 例，結合本院收治的 3 例患者，共 68 例肺放線菌患者。患者均為 HIV 陰性，未患有免疫缺陷疾病，未使用免疫抑制劑。
2.1 基本特征
其中男 49 例，女 19 例，男女比例為 2.6∶1，年齡 6～77 歲，平均年齡（47.0±13.6）歲，并且以 40～50 歲為高發人群。最常見臨床表現為咳嗽（91.2%）、咳痰（75.0%）、發熱（47.0%）、痰中帶血（45.6%）、胸痛（17.6%）、咯血（17.6%），另外尚有胸悶、痰中有硫磺樣顆粒、乏力、呼吸困難、體重下降、盜汗等。實驗室檢驗示白細胞（11.5±4.9）×109/L，中性粒細胞百分比（77.0±6.7）%，C 反應蛋白（20.8±32.0）mg/L。
2.2 影像表現
68 例患者中共有影像學資料 58 例，從影像學匯總來看，右上肺最常見（27.1%），其次是左上肺（16.7%），左下肺（16.7%），右下肺（14.6%），僅存在胸腔積液（8.3%），右中肺（6.2%），雙肺散在結節影（6.2%），右肺門（4.2%）。X 線表現并無特異性，CT 表現為團塊狀影（48/58），不規則多見，偶見球形或類球形，邊緣多模糊或毛糙（15/58），可見長短毛刺（12/58），密度多不均勻，增強后病灶周邊強化明顯，中間見無強化低密度區，偶見空洞（9/58）。縱隔或肺門淋巴結可伴有腫大（17/58）。另外可見胸膜增厚、支氣管狹窄、支氣管充氣征、胸腔積液。8 例患者行 PET-CT 檢查，代謝程度多為輕度升高，最高 SUVmax 報告為 14.3。
2.3 確診方法
經手術確診 23 例，CT 引導下經皮肺穿刺活檢 19 例，支氣管鏡活檢 16 例，痰中硫磺樣顆粒 7 例，另外有尸檢病理、淋巴結活檢、血厭氧培養等共 3 例。從出現癥狀到確診平均值為（10.1±15.9）個月，其中最短為 12 d，最長為 6 年 5 個月。
2.4 首診
68 例患者中，首診為肺癌 26 例，肺結核 18 例，肺炎 12 例，肺膿腫 6 例，炎性假瘤 2 例，放線菌病 4 例。首診正確診斷率只有 5.9%。
2.5 治療及預后
本研究中共 41 例單純使用抗生素，15 例抗生素結合手術治療（3 例青霉素治療無效改手術，2 例出現青霉素腦病改行手術治療，10 例手術后使用抗生素治療），12 例單純手術治療。約 80% 的患者使用青霉素，序貫或不序貫口服抗生素。使用的抗生素包括阿莫西林、米諾環素、莫西沙星、頭孢類等。單純抗生素治療時長最長療程為 12 個月，最短為 2 個月，平均值為（4.4±2.2）個月。手術干預后抗生素使用療程明顯縮短，甚至不需要使用抗生素。68 例患者中 1 例因肝硬化消化道大出血搶救無效死亡，1 例因肺癌去世，病情好轉 7 例，失訪 4 例，治愈 55 例，治愈率［治愈/（治愈+好轉）］為 88.7%。
3 討論
放線菌多為厭氧或微需氧菌，革蘭染色陽性，抗酸染色陰性。目前發現 30 多種放線菌，其中以色列放線菌最為常見[2]。放線菌常寄生于正常人的口腔黏膜、扁桃體隱窩等，可機會性感染人體各個部位，如頭頸面部、腹盆部、肺部、中樞神經系統等，容易誤診為腫瘤、結核、諾卡菌感染[3-4]。肺放線菌病高發年齡為 40～50 歲，男女比例為 2∶1～4∶1，主要由吸入口咽部及消化道分泌物所致[1]。其高危因素包括口腔衛生差、口腔疾病、酗酒、慢性結構性肺病如肺氣腫、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺結核等[1-2]，吸入異物后也可導致肺放線病[5-6]。男性發病率高或許與其口腔衛生差、酗酒、頜面部易創傷以及吸煙導致肺結構異常相關，本院報道的 3 例患者中有 2 例分別存在口腔衛生差及酗酒高危因素。雖然既往認為肺放線菌與免疫功能受損相關，但是近年來認為免疫功能受損并非是放線菌感染的易患因素[1, 3]，本研究也顯示納入患者均為 HIV 陰性，未患有免疫缺陷疾病及使用免疫抑制劑。
肺放線菌臨床表現無特異性，主要表現為咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血等，同時伴有全身癥狀，如體重減輕、發熱、焦慮等[3]。HIV 合并放線菌感染的患者癥狀兇險[7]，但 Mabeza 等[3]提出 HIV 患者合并放線菌感染時，其臨床表現與免疫功能正常的人群相似。炎性指標可為輕中度升高[3, 8-9]，但無特異性。本研究結果與此一致。腫瘤標志物也可輕度升高，這更增加了與惡性腫瘤的鑒別難度。肺放線菌病的 X 線表現并無特殊性，無法與肺部其他病灶相鑒別。CT 表現最常見為腫塊影，其次為淋巴結腫大、肺不張、空洞、磨玻璃影、胸腔積液[8, 10]，本研究得出同樣結論并提示最常見的發病部位為右上肺，這可能是因為右支氣管較粗且走形略直，更容易吸入分泌物。柴曉明等[11]及張金娥等[12]均報道肺放線菌病肺部腫塊中可見較大的空洞，空洞內見低密度無強化的液化灶，液化灶內散在分布與重力無關的氣體，且氣體與液化的組織不形成氣-液平面，而是懸浮于壞死灶中，這被稱為“空洞-懸浮氣泡征”，是肺放線菌最具特征的表現，但僅出現在 50% 的肺放線菌病患者中[13]。PET-CT 檢查提示高代謝，Choi 等[14]報道大于 90% 的肺放紅菌病患者肺部病灶 SUV 值大于 2.5，難以與肺癌相鑒別，且未合并中央性壞死時 SUV 值會偏高，Qiu 等[15]報道肺放線菌病 SUV 最高為 33.1，Lee 等[16]報道肺放線菌病 SUV 平均值為 5.73±2.74。本研究也表明肺放線菌病 SUV 輕度升高，徐強等[17]指出 SUV 值升高是由于慢性炎癥時免疫細胞活化、分裂增殖并攝取大量的葡萄糖作為能源，而并非是組織高代謝狀態，與惡性腫瘤有本質區別。
由于缺乏特異性的臨床特征，肺放線菌病難以與肺部其他疾病相鑒別，最易誤診為肺癌，其次有肺結核、肺炎、肺膿腫等[3, 8]。當無法進一步鑒別肺放線菌病與肺癌時，需要積極穿刺活檢或手術區分。典型的“空洞-懸浮氣泡征”類似于肺曲霉球的影像學表現[18-19]，被誤診為肺曲霉病，也有誤診為霍奇金淋巴瘤復發[20]，Ghosh 等[21]報道肺放線菌病合并念珠菌感染時會因念珠菌形成生物被膜而加重病情。
本研究結果顯示首診的正確診斷率為 5.9%，這與既往報道相符[3, 13, 21]。從出現癥狀到最終確診平均時長 10 個月，最長甚至達 6 年多，這反映出肺放線菌病誤診、漏診、延誤診斷率高。痰中有硫磺樣顆粒往往可以提示肺放線菌感染，但沒有特異性，因為一些病原菌也會出現硫磺樣顆粒[2-3]，而齲齒放線菌一般無硫磺樣顆粒[22]。肺放線菌病確診金標準為經皮肺穿刺、支氣管活檢或手術切除病灶行病理學檢查和細菌培養[1, 8]，其中因感染部位易長出厚厚的肉芽，支氣管活檢取材會出現陰性結果[9]。胸腔積液細菌學培養也多為陰性[2]。痰培養和支氣管灌洗液培養陽性提示定植，除非是伴有相應的臨床表現或合并肺內空洞。細菌培養在超過 50% 的患者中為陰性結果，這是因為放線菌對氧敏感，暴露空氣中超過 15 min 即會出現培養假陰性，而且放線菌生長緩慢，培養周期長，至少需要 10 d 的培養才能得出結論[2-3, 23]，故觀察時間短可影響培養結果，同時伴生微生物、培養之前使用抗生素均可使結果呈現陰性，因此組織的病理檢查比培養更為敏感[23]。
放線菌病的治療主要依靠抗生素和手術[1, 2-3, 8]，合并 HIV 者更需手術干預[7]。放線菌對 β 內酰胺類抗生素高度敏感，青霉素和阿莫西林為首選，大環內酯類和克林霉素為次要選擇。抗生素治療需要長療程，經典方案為靜脈使用 1 800～2 400 萬 U/d 的青霉素 2～6 周，隨后口服阿莫西林 6～12 個月[3]。本研究中抗生素使用時間平均為（4.4±2.2）個月，較經典方案療程短，故筆者認為可根據患者情況適當縮短抗生素使用療程。抗生素治療可能會失敗，其原因包括療程縮短，多種微生物并存而對抗生素耐藥，團塊性感染病灶缺乏血管，抗生素難以發揮作用，治療期間放線菌出現獲得性耐藥等[24]。Park 等[24]認為使用抗生素 1 個月后臨床改善不明顯是治療失敗的唯一獨立因子。復雜情況時推薦手術治療，如危機生命的咯血、對大劑量抗生素不敏感、與肺癌的最后鑒別、存在并發癥（肺膿腫、膿胸、無法閉合的瘺管及竇道）等[3]。既往認為無論手術是否切除完全，術后仍需要長期大劑量抗生素治療，以避免復發及手術并發癥[25]，但 Song 等[26]報道肺放線菌術后抗生素療程為 3 個月，Sun 等[13]認為部分患者術后可不使用抗生素治療。本研究中亦有 12 例患者單純手術切除并治愈，故筆者認為單純手術可以治愈肺放線菌病，但前提是病灶能夠完全切除，同時要緊密隨訪患者術后臨床表現以及定期復查肺部 CT。
既往認為肺放線菌病預后好，治愈率在 80% 以上[8, 26-27]，但本研究報道的 3 例患者經足夠的抗生素治療，癥狀未完全緩解。這 3 例患者預后較差的原因可能和感染放線菌的部位、病灶大小及抗生素耐藥相關，這提示我們部分放線菌感染預后并不理想。
通過回顧性分析本院 3 例肺放線菌病并結合國內 65 例肺放線菌病患者，我們得出如下結論。肺放線菌病臨床特征不典型，誤診率高。當臨床懷疑肺放線菌病時，應充分與微生物科溝通，確保厭氧環境下培養并延長培養周期，并積極行組織培養和病理活檢明確診斷。治療主要依靠抗生素或手術切除。本院診治的 3 例患者在積極藥物治療下，癥狀遷延不愈，且外科手術存在復發等高風險，提示部分肺放線菌病預后并不樂觀。但本研究納入病例相對偏少，并且部分病例缺乏肺部 CT 檢查資料在隨訪中并無可靠影像學證據，只能通過患者癥狀判斷治療情況。雖肺放線菌病代謝升高已成共識，但由于 PET-CT 檢查費用高且并未普及，國內未有大規模的相關研究以提供詳細數據。
肺放線菌病是由放線菌感染引起的慢性進行性化膿性肉芽腫性疾病[1]，臨床少見，且與肺癌、肺結核、肺膿腫等較難鑒別，常誤診、漏診。我們通過回顧本院 3 例典型病例及國內 65 例肺放線菌病患者，總結其臨床表現及影像學特點并回顧既往文獻，以提高臨床醫師對肺放線菌病的認識。
1 臨床資料
1.1 病例 1
男，77 歲，因“反復咳嗽、咳痰 3 個月余”于 2016 年 8 月 15 日入院。患者于 2016 年 5 月 5 日出現咳嗽，咳少量白黏痰，5 月 9 日行胸部 CT 示右上肺后段可見 3.1 cm×5.7 cm 不規則實性腫塊影，密度不均勻，周邊見斑片狀密度影，縱隔窗顯示腫塊內有梭形低密度區，范圍約 1.5 cm×2.6 cm（圖 1）。考慮肺炎，先后給予莫西沙星、頭孢曲松等抗感染治療，但復查肺部 CT 病灶無縮小。8 月 10 日行正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET-CT）檢查示右上肺占位病灶，約 6.5 cm×3.6 cm 大小，代謝活躍，SUVmax 6.6，考慮肺癌并阻塞性肺不張，累及周圍胸膜；縱隔 2R/4R/4L/7 區域淋巴結腫大，代謝增高，SUVmax 3.7～6.5，考慮轉移，以右上肺癌可能性大于 8 月 15 日收住院。患者自發病以來體重下降 5 kg。否認糖尿病、肺結核、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等病史。吸煙 57 年，40～60 支/d，無飲酒及藥物嗜好。口腔衛生差，常年用鹽刷牙。入院查體無異常。多項腫瘤標志物輕度升高，血常規、血沉、C 反應蛋白正常。8 月 25 日行氣管鏡檢查示右肺上葉后段菜花樣腫物完全阻塞管腔，表面覆蓋乳白色分泌物，熒光下異常改變（圖 2）。活檢：（右上肺后段開口）呼吸道黏膜慢性炎伴急性炎及滲出，可見較多漿細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，周圍可見片狀絲狀菌團，未見腫瘤細胞（圖 3）。革蘭染色為陽性桿菌。組織培養為齲齒放線菌。故明確診斷肺放線菌病，9 月 9 日開始予一天 3 次（Q3d）青霉素鈉 480 萬 U 靜滴，聯合一天 2 次（Bid）米諾環素 0.1 g 口服，治療 3 個月后復查肺部 CT 主體病灶未見明顯吸收，周圍病灶明顯吸收。患者于 12 月 20 日出院。出院后繼續口服米諾環素 3 個月，患者仍舊咳嗽，間斷痰中帶血，2017 年 1 月曾考慮手術治療，但因病變侵及右肺門，緊鄰后段支氣管開口，與肺動脈主干緊密伴行，病灶難以完全切除且術后氣管胸膜瘺、胸膜黏連可能性大，后放棄手術。之后患者長期中藥調理，2017 年 6 月曾于當地行肺 CT 示病灶仍舊存在，2017 年 12 月隨訪時患者仍舊咳嗽，無痰中帶血，伴有憋氣不適。
圖1
病例 1 肺部 CT 檢查像
右上肺后段可見 3.1 cm×5.7 cm 實性腫塊影，于縱隔窗顯示腫塊內有約 1.5 cm×2.6 cm 梭形低密度區，平均 CT 值 2～10 HU
圖2
病例 1 支氣管鏡檢查像
右肺上葉后段菜花樣腫物完全阻塞管腔，表面覆蓋乳白色分泌物
圖3
病例 1 支氣管鏡下活檢肺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅×40）
黏膜慢性炎伴急性炎及滲出，可見較多漿細胞、中心粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，周圍可見片狀絲狀菌團，未見腫瘤細胞
1.2 病例 2
男，50 歲，因“間斷咯血 5 個月”于 2016 年 7 月 2 日入院。患者于 2016 年 2 月開始勞累后出現咯血，約 10 ml/次，偶有憋醒，未予重視，因再次咯血于 7 月 2 日來我院就診。既往無糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結核等病史。查體無特殊。血常規、炎性指標、腫瘤標志物正常，HIV 陰性。7 月 8 日行支氣管鏡檢示左主下端，左上葉管口見少量陳舊性血塊及膿性分泌物，后端管口稍小，黏膜充血，光滑，尚通暢。灌洗液未見真菌及細菌生長，活檢病理診斷：（左上葉）考慮炎性病變。7 月 10 日肺部 CT 示左肺上葉尖后段見一大小約 2.8 cm×2.4 cm 軟組織腫塊影，內見一鈣化點，邊緣毛糙，其內可見小氣泡及點狀鈣化灶，可見長短毛刺及暈征，鄰近胸膜增厚、黏連。7 月 16 日 CT 引導下經皮肺穿刺活檢，其內見淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，另見小團病原菌，顆粒狀分布，細絲分枝狀，過碘酸希夫染色（+）、革蘭染色（+）、弱抗酸染色（–）。組織培養為以色列放線菌。考慮肺放線菌病，7 月 20 日開始給予青霉素鈉 960 萬 U 靜滴 Bid，聯合米諾環素 100 mg 口服 Bid，治療 2 周后，繼續米諾環素 100 mg 口服 Bid+莫西沙星 400 mg 口服一天 1 次至 11 月 10 日復查肺部 CT 示病灶滲出范圍有所縮小。之后患者繼續口服抗生素 6 個月，癥狀難以完全控制，間斷血絲痰，隨訪至 2017 年 12 月患者仍舊咳嗽、咳痰，但無痰中帶血，未再復查肺部 CT。
1.3 病例 3
男，51 歲，因“間斷咳嗽咳痰 5 個月，發現肺部占位 2 個月”于 2015 年 6 月 1 日入院。患者于 2015 年 1 月無明顯誘因出現干咳，陣發性，晨起或改變體時加重，未予重視，后自覺癥狀加重。3 月 29 日于外院查血白細胞升高，胸部 CT 示右肺占位，考慮肺炎，予頭孢吡肟抗感染 2 周，復查胸部 CT 示病變較前無變化。4 月 21 日外院 PET-CT 示右肺底可見扇形不均勻密度實變影，大小約 3.2 cm×4.6 cm，其內伴液性低密度影，代謝不均勻增高，SUVmax 5.9；縱隔內最大淋巴結為 2.3 cm×1.0 cm，SUVmax 4.4。考慮肺部感染，予莫西沙星抗感染治療 2 周，復查胸部 CT 示右下肺占位無變化，為進一步診治來我院。既往史：2015 年 2 月拔牙病史；酗酒史 25 年，無糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結核等病史。查體無特殊。血常規、腫瘤標志物等無異常，HIV 陰性。6 月 8 日行電子支氣管鏡活檢病理：右下葉基底段支氣管黏膜慢性炎伴重度急性炎、糜爛、滲出、壞死及膿腫形成，表面可見大量類硫黃顆粒的細菌團附著，組織培養陰性。診斷肺放線菌病，6 月 20 日開始給予青霉素 480 萬 U 靜滴 Q3d，2 周后改口服阿莫西林 400 mg Bid 至 2015 年 11 月，患者咳痰減少，出現干咳，之后未繼續口服抗生素，改為中藥調理。2017 年 12 月隨訪時患者仍有咳嗽、咳痰，但癥狀較前減輕，未再復查肺部 CT。
2 文獻復習
以肺放線菌為關鍵詞，檢索萬方、中國知網數據庫中文獻（1990 年至 2017 年），檢索到肺放線菌病 95 例；以“pulmonary actinomycosis”為關鍵詞，檢索 Pubmed 數據庫（1990 年至 2017 年）中發表的中國肺放線菌病 8 例。總共檢索到 103 例，其中有完整資料的病例 65 例，結合本院收治的 3 例患者，共 68 例肺放線菌患者。患者均為 HIV 陰性，未患有免疫缺陷疾病，未使用免疫抑制劑。
2.1 基本特征
其中男 49 例，女 19 例，男女比例為 2.6∶1，年齡 6～77 歲，平均年齡（47.0±13.6）歲，并且以 40～50 歲為高發人群。最常見臨床表現為咳嗽（91.2%）、咳痰（75.0%）、發熱（47.0%）、痰中帶血（45.6%）、胸痛（17.6%）、咯血（17.6%），另外尚有胸悶、痰中有硫磺樣顆粒、乏力、呼吸困難、體重下降、盜汗等。實驗室檢驗示白細胞（11.5±4.9）×109/L，中性粒細胞百分比（77.0±6.7）%，C 反應蛋白（20.8±32.0）mg/L。
2.2 影像表現
68 例患者中共有影像學資料 58 例，從影像學匯總來看，右上肺最常見（27.1%），其次是左上肺（16.7%），左下肺（16.7%），右下肺（14.6%），僅存在胸腔積液（8.3%），右中肺（6.2%），雙肺散在結節影（6.2%），右肺門（4.2%）。X 線表現并無特異性，CT 表現為團塊狀影（48/58），不規則多見，偶見球形或類球形，邊緣多模糊或毛糙（15/58），可見長短毛刺（12/58），密度多不均勻，增強后病灶周邊強化明顯，中間見無強化低密度區，偶見空洞（9/58）。縱隔或肺門淋巴結可伴有腫大（17/58）。另外可見胸膜增厚、支氣管狹窄、支氣管充氣征、胸腔積液。8 例患者行 PET-CT 檢查，代謝程度多為輕度升高，最高 SUVmax 報告為 14.3。
2.3 確診方法
經手術確診 23 例，CT 引導下經皮肺穿刺活檢 19 例，支氣管鏡活檢 16 例，痰中硫磺樣顆粒 7 例，另外有尸檢病理、淋巴結活檢、血厭氧培養等共 3 例。從出現癥狀到確診平均值為（10.1±15.9）個月，其中最短為 12 d，最長為 6 年 5 個月。
2.4 首診
68 例患者中，首診為肺癌 26 例，肺結核 18 例，肺炎 12 例，肺膿腫 6 例，炎性假瘤 2 例，放線菌病 4 例。首診正確診斷率只有 5.9%。
2.5 治療及預后
本研究中共 41 例單純使用抗生素，15 例抗生素結合手術治療（3 例青霉素治療無效改手術，2 例出現青霉素腦病改行手術治療，10 例手術后使用抗生素治療），12 例單純手術治療。約 80% 的患者使用青霉素，序貫或不序貫口服抗生素。使用的抗生素包括阿莫西林、米諾環素、莫西沙星、頭孢類等。單純抗生素治療時長最長療程為 12 個月，最短為 2 個月，平均值為（4.4±2.2）個月。手術干預后抗生素使用療程明顯縮短，甚至不需要使用抗生素。68 例患者中 1 例因肝硬化消化道大出血搶救無效死亡，1 例因肺癌去世，病情好轉 7 例，失訪 4 例，治愈 55 例，治愈率［治愈/（治愈+好轉）］為 88.7%。
3 討論
放線菌多為厭氧或微需氧菌，革蘭染色陽性，抗酸染色陰性。目前發現 30 多種放線菌，其中以色列放線菌最為常見[2]。放線菌常寄生于正常人的口腔黏膜、扁桃體隱窩等，可機會性感染人體各個部位，如頭頸面部、腹盆部、肺部、中樞神經系統等，容易誤診為腫瘤、結核、諾卡菌感染[3-4]。肺放線菌病高發年齡為 40～50 歲，男女比例為 2∶1～4∶1，主要由吸入口咽部及消化道分泌物所致[1]。其高危因素包括口腔衛生差、口腔疾病、酗酒、慢性結構性肺病如肺氣腫、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺結核等[1-2]，吸入異物后也可導致肺放線病[5-6]。男性發病率高或許與其口腔衛生差、酗酒、頜面部易創傷以及吸煙導致肺結構異常相關，本院報道的 3 例患者中有 2 例分別存在口腔衛生差及酗酒高危因素。雖然既往認為肺放線菌與免疫功能受損相關，但是近年來認為免疫功能受損并非是放線菌感染的易患因素[1, 3]，本研究也顯示納入患者均為 HIV 陰性，未患有免疫缺陷疾病及使用免疫抑制劑。
肺放線菌臨床表現無特異性，主要表現為咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血等，同時伴有全身癥狀，如體重減輕、發熱、焦慮等[3]。HIV 合并放線菌感染的患者癥狀兇險[7]，但 Mabeza 等[3]提出 HIV 患者合并放線菌感染時，其臨床表現與免疫功能正常的人群相似。炎性指標可為輕中度升高[3, 8-9]，但無特異性。本研究結果與此一致。腫瘤標志物也可輕度升高，這更增加了與惡性腫瘤的鑒別難度。肺放線菌病的 X 線表現并無特殊性，無法與肺部其他病灶相鑒別。CT 表現最常見為腫塊影，其次為淋巴結腫大、肺不張、空洞、磨玻璃影、胸腔積液[8, 10]，本研究得出同樣結論并提示最常見的發病部位為右上肺，這可能是因為右支氣管較粗且走形略直，更容易吸入分泌物。柴曉明等[11]及張金娥等[12]均報道肺放線菌病肺部腫塊中可見較大的空洞，空洞內見低密度無強化的液化灶，液化灶內散在分布與重力無關的氣體，且氣體與液化的組織不形成氣-液平面，而是懸浮于壞死灶中，這被稱為“空洞-懸浮氣泡征”，是肺放線菌最具特征的表現，但僅出現在 50% 的肺放線菌病患者中[13]。PET-CT 檢查提示高代謝，Choi 等[14]報道大于 90% 的肺放紅菌病患者肺部病灶 SUV 值大于 2.5，難以與肺癌相鑒別，且未合并中央性壞死時 SUV 值會偏高，Qiu 等[15]報道肺放線菌病 SUV 最高為 33.1，Lee 等[16]報道肺放線菌病 SUV 平均值為 5.73±2.74。本研究也表明肺放線菌病 SUV 輕度升高，徐強等[17]指出 SUV 值升高是由于慢性炎癥時免疫細胞活化、分裂增殖并攝取大量的葡萄糖作為能源，而并非是組織高代謝狀態，與惡性腫瘤有本質區別。
由于缺乏特異性的臨床特征，肺放線菌病難以與肺部其他疾病相鑒別，最易誤診為肺癌，其次有肺結核、肺炎、肺膿腫等[3, 8]。當無法進一步鑒別肺放線菌病與肺癌時，需要積極穿刺活檢或手術區分。典型的“空洞-懸浮氣泡征”類似于肺曲霉球的影像學表現[18-19]，被誤診為肺曲霉病，也有誤診為霍奇金淋巴瘤復發[20]，Ghosh 等[21]報道肺放線菌病合并念珠菌感染時會因念珠菌形成生物被膜而加重病情。
本研究結果顯示首診的正確診斷率為 5.9%，這與既往報道相符[3, 13, 21]。從出現癥狀到最終確診平均時長 10 個月，最長甚至達 6 年多，這反映出肺放線菌病誤診、漏診、延誤診斷率高。痰中有硫磺樣顆粒往往可以提示肺放線菌感染，但沒有特異性，因為一些病原菌也會出現硫磺樣顆粒[2-3]，而齲齒放線菌一般無硫磺樣顆粒[22]。肺放線菌病確診金標準為經皮肺穿刺、支氣管活檢或手術切除病灶行病理學檢查和細菌培養[1, 8]，其中因感染部位易長出厚厚的肉芽，支氣管活檢取材會出現陰性結果[9]。胸腔積液細菌學培養也多為陰性[2]。痰培養和支氣管灌洗液培養陽性提示定植，除非是伴有相應的臨床表現或合并肺內空洞。細菌培養在超過 50% 的患者中為陰性結果，這是因為放線菌對氧敏感，暴露空氣中超過 15 min 即會出現培養假陰性，而且放線菌生長緩慢，培養周期長，至少需要 10 d 的培養才能得出結論[2-3, 23]，故觀察時間短可影響培養結果，同時伴生微生物、培養之前使用抗生素均可使結果呈現陰性，因此組織的病理檢查比培養更為敏感[23]。
放線菌病的治療主要依靠抗生素和手術[1, 2-3, 8]，合并 HIV 者更需手術干預[7]。放線菌對 β 內酰胺類抗生素高度敏感，青霉素和阿莫西林為首選，大環內酯類和克林霉素為次要選擇。抗生素治療需要長療程，經典方案為靜脈使用 1 800～2 400 萬 U/d 的青霉素 2～6 周，隨后口服阿莫西林 6～12 個月[3]。本研究中抗生素使用時間平均為（4.4±2.2）個月，較經典方案療程短，故筆者認為可根據患者情況適當縮短抗生素使用療程。抗生素治療可能會失敗，其原因包括療程縮短，多種微生物并存而對抗生素耐藥，團塊性感染病灶缺乏血管，抗生素難以發揮作用，治療期間放線菌出現獲得性耐藥等[24]。Park 等[24]認為使用抗生素 1 個月后臨床改善不明顯是治療失敗的唯一獨立因子。復雜情況時推薦手術治療，如危機生命的咯血、對大劑量抗生素不敏感、與肺癌的最后鑒別、存在并發癥（肺膿腫、膿胸、無法閉合的瘺管及竇道）等[3]。既往認為無論手術是否切除完全，術后仍需要長期大劑量抗生素治療，以避免復發及手術并發癥[25]，但 Song 等[26]報道肺放線菌術后抗生素療程為 3 個月，Sun 等[13]認為部分患者術后可不使用抗生素治療。本研究中亦有 12 例患者單純手術切除并治愈，故筆者認為單純手術可以治愈肺放線菌病，但前提是病灶能夠完全切除，同時要緊密隨訪患者術后臨床表現以及定期復查肺部 CT。
既往認為肺放線菌病預后好，治愈率在 80% 以上[8, 26-27]，但本研究報道的 3 例患者經足夠的抗生素治療，癥狀未完全緩解。這 3 例患者預后較差的原因可能和感染放線菌的部位、病灶大小及抗生素耐藥相關，這提示我們部分放線菌感染預后并不理想。
通過回顧性分析本院 3 例肺放線菌病并結合國內 65 例肺放線菌病患者，我們得出如下結論。肺放線菌病臨床特征不典型，誤診率高。當臨床懷疑肺放線菌病時，應充分與微生物科溝通，確保厭氧環境下培養并延長培養周期，并積極行組織培養和病理活檢明確診斷。治療主要依靠抗生素或手術切除。本院診治的 3 例患者在積極藥物治療下，癥狀遷延不愈，且外科手術存在復發等高風險，提示部分肺放線菌病預后并不樂觀。但本研究納入病例相對偏少，并且部分病例缺乏肺部 CT 檢查資料在隨訪中并無可靠影像學證據，只能通過患者癥狀判斷治療情況。雖肺放線菌病代謝升高已成共識，但由于 PET-CT 檢查費用高且并未普及，國內未有大規模的相關研究以提供詳細數據。
