引用本文： 李凱, 李國平, 練祥忠, 蘇嫻, 錢姣. 預出院慢性阻塞性肺疾病患者夜間低氧血癥臨床篩查及相關因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 533-539. doi: 10.7507/1671-6205.201710014 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是世界衛生組織公布的全球四大慢性疾病之一，疾病中晚期逐漸出現進行加重的呼吸衰竭，導致患者失能，造成嚴重的社會、家庭負擔。家庭長期氧療（long term oxygen therapy，LTOT）是慢阻肺穩定期最重要、獲益最確切的治療措施之一，指南要求氧飽和度低于 90% 的患者每天接受至少 15 h 的氧療，但并沒有提出氧療時間是否必須包括夜間，僅有夜間低氧血癥（nocturnal oxygen desaturation，NOD）的慢阻肺患者也常常被臨床漏診、忽視而沒有及時接受 LTOT。NOD 本身可能是慢阻肺呼吸衰竭進展的早期表現，也與多種影響慢阻肺患者預后的合并癥有關。因此，美國 NHBLI 研究工作組早在 2009 年即提出 NOD 是慢阻肺氧療領域急切需要進行研究的四大內容之一[1]，但時至今日，這方面的研究仍然十分不足。
單純性夜間低氧血癥（isolated nocturnal oxygen desaturation，INOD）指日間靜息情況下氧飽和度在 90% 以上，僅在夜間或睡眠時出現不同程度的低氧血癥[2]。先前文獻報道其罹患率在穩定期慢阻肺患者中仍高達 25%～70%[2-3]。但這些短期的小樣本研究的納入標準和判定標準差異性較大，選取的研究對象均為穩定期慢阻肺患者。然而在臨床工作中，醫生主要根據患者出院前的病情決定是否處方 LTOT。因此，目前尚缺乏對預出院慢阻肺患者 INOD 的必要研究。本研究采用便攜式可穿戴設備監測記錄病情穩定、計劃出院的慢阻肺患者夜間氧飽和度，并與其基礎疾病、肺功能、血氣分析、睡眠質量、生活質量進行對比分析，旨在調查預出院慢阻肺患者中 INOD 的罹患率以及相關因素，為臨床識別此類患者、準確實施后續干預措施提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
篩選我院呼吸內科 2017 年 1 月至 6 月計劃出院的慢阻肺患者中日間動脈氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）≥90% 且符合納入排除標準的患者。
納入標準：（1）符合 GOLD2017 中慢阻肺診斷標準[4]；（2）病情穩定達到出院標準，包括無發熱、膿痰、肺部啰音、超出日常水平的呼吸困難或其他合并癥未控制；（3）戒煙 6 個月以上；（4）日間靜息情況下呼吸空氣，指脈血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）≥90% 且血氣分析證實 SaO2≥90%；（5）能完整配合整晚的便攜式氧飽和度監測；（6）同意參加研究且溝通無障礙，能正確理解、填寫問卷。患者須完全具備以上條件。
排除標準：（1）靜息情況下 SaO2<90%；（2）病情未達到出院標準，或已知合并癥未得到控制；（3）仍在吸煙或戒煙時間<6 個月；（4）不能配合完成所需出院前檢查的任何一項；（5）先前已明確診斷睡眠呼吸暫停、肺間質纖維化、肺癌、心功能不全、心律失常、睡眠障礙或老年癡呆；（6）近 3 個月內使用過鎮靜催眠藥物；（7）溝通障礙或不同意參加研究。具備以上條件之一即排除。
1.2 方法
1.2.1 實驗設備
（1）經皮氧飽和度篩查采用深圳生產 PC-60B 指夾式脈氧儀，要求患者不吸氧且休息 15 min 以后測定，數值穩定 30 s 后讀取；（2）整夜血氧飽和度監測采用成都生產 icaretek C+手環，監測當晚患者不吸氧，不服用鎮靜催眠藥，有效監測時間≥7 h；（3）血氣分析采用美國雅培公司生產 iSTAT 床旁血氣分析儀及配套 3+芯片。SpO2≥90% 患者于日間靜息 30 min、不吸氧情況下采橈動脈血檢測；（4）肺功能檢測采用德國 Jaeger Master Screen 肺功能儀進行。
1.2.2 研究步驟
（1）從出院計劃登記獲得計劃出院患者，核查患者是否符合納入標準；（2）以經皮脈氧儀篩查患者 SpO2≥90%，查閱病歷資料并與主管醫師溝通，對確定達到好轉出院標準者進行告知，簽署知情同意書；（3）完善日間靜息血氣分析、肺功能檢查，完善 CAT 評分、mMRC 分級、Epworth 嗜睡評分（Epworth Sleepiness Score，ESS）、匹茲堡睡眠質量問卷（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）等量表評測；（4）計劃出院日 2 d 內進行整晚夜間氧飽和度監測，并將患者分為有 INOD 組和無 INOD 組；（5）依據血氧曲線分析及《睡眠呼吸暫停診治指南基層版》將有 INOD 的患者分為疑似慢阻肺-睡眠呼吸暫停低通氣重疊綜合征（overlap syndrome，OS）患者及其他原因所致 INOD 組，比較兩組臨床數據；（6）納入有統計學差異的變量采用逐步向前法進行 Logistic 回歸分析與 INOD 是否發生的關系，提出對預出院慢阻肺患者 INOD 具有預測價值的臨床指標。為方便計算，采用日間氧減分級（日間 SaO2 不足 95% 的百分數差值，計算方法為 95–100×日間 SaO2）為日間氧飽和度下降程度進行分級，SaO2≥95% 則記為 0 級。具體研究步驟詳見技術路線圖（圖 1）。
圖1
技術路線圖
1.2.3 INOD 判定標準
依據 2008 年 ATS/ERS 的診斷標準[5]，夜間血氧飽和度低于 90% 的時間百分比（TB90）>30% 即認為存在 INOD。
1.2.4 睡眠呼吸暫停篩查標準
依據 2015 年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》中簡易診斷方法和標準[6]結合患者血氧曲線波形進行判斷。脈氧監測出現氧飽和度下降>4% 且持續 10 s 判定為缺氧事件，頻繁周期性缺氧事件作為疑似 OS 的判定標準[7]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
）表示，進行正態性檢驗和方差齊性分析，正態分布的兩組間比較采用 t 檢驗，非正態分布計量資料的比較采用方差分析，組間兩兩比較采用 SNK-q 檢驗；計數資料的組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線特征
研究期間計劃出院者共計 431 例，其中納入研究者 106 例。患者基線情況見表 1。患者平均年齡為（71.2±9.6）歲，男女比為 67∶39；平均吸煙量（48±15）年包；體重指數（23.3±3.7）kg/m2；GOLD 1 級患者 26 例、GOLD 2 級 30 例、GOLD 3 級 38 例、GOLD 4 級 12 例；FEV1%pred（43.1±5.2）%，FEV1/FVC（57.3±9.9）%，DLCO%pred（72.6±5.8）%；PO2（73.3±6.1）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PCO2（45.9±5.2）mm Hg，日間靜息 SaO2 為（93.5±3.1）%，平均血紅蛋白（11.9±2.5）g/L，最低夜間 SpO2（LnSpO2）（85.9±3.7）%，平均夜間SpO2（MnSpO2）（89.3±2.7）%，TB90（33.1±5.8）%。
2.2 慢阻肺患者夜間 SpO2、脈搏、手動監測圖
經夜間 SpO2、脈搏、手動監測，慢阻肺患者呈現不同類型的夜間 SpO2 波形，詳見圖 2。其中圖 2a、圖 2b 均以顯著而頻繁的間歇性氧減事件為特征，SpO2 波動較大，且伴有脈搏的反應性變化，是典型的睡眠呼吸暫停波形改變。圖 2c 則不伴有頻繁間歇氧減事件的發生，SpO2 波動較小，為非 OS 患者的脈氧波形特征。圖 2d 為無 INOD 慢阻肺患者的夜間 SpO2 波形。
圖2
不同慢阻肺患者的夜間 SpO2、脈搏、手動監測圖 a、b. 不同表現的 OS 患者； c. 非 OS 但有 INOD 的患者； d. 無 INOD 慢阻肺患者。其中，SpO2 示為藍色，脈搏示為紅色，手動示為綠色
2.3 慢阻肺伴 INOD 患者的臨床特征分析
從表 1 可見，44 例（41.5%）的預出院慢阻肺患者存在 INOD，其中 19 例（17.9%）存在 OS，25 例（23.6%）未存在 OS。有 INOD 的慢阻肺患者 PO2、SaO2、LnSpO2、MnSpO2 均顯著低于無 INOD 的患者，尤其是非 OS 患者具有更低的 PO2 和 SaO2。有 INOD 的慢阻肺患者 TB90、ODI 顯著高于無 INOD 患者。OS 組較無 INOD 患者 TB90、ODI、ESS 得分、PSQI、年急性加重次數均增高，其 ODI 和 ESS 得分也顯著高于非 OS 組。慢阻肺嚴重程度的 GOLD 分級、CAT 評分、mMRC 分級及 FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred 等肺功能指標在各組間未發現有統計學意義的差異（P>0.05）。
表1
伴或不伴 INOD 的慢阻肺患者的臨床特征比較（
）
2.4 慢阻肺 INOD 的多因素分析
以是否存在 INOD 作為因變量，把 GOLD 分級、年急性加重次數、CAT 評分、PO2、日間氧減分級、ESS、PSQI 作為自變量以逐步遞進法進行 Logistic 回歸分析，最終僅日間氧減分級及 ESS 評分進入回歸方程，結果見表 2。
表2
慢阻肺 INOD 相關因素的 Logistic 回歸
3 討論
3.1 預出院慢阻肺患者中 INOD 的患病率
由于慢阻肺患者存在不同程度的肺功能受損，在睡眠情況下，呼吸中樞驅動力下降、呼吸肌力下降、氣道阻力增加、通氣不足及通氣/血流比失調等多種因素均可對睡眠呼吸狀態產生不利影響，促使部分無日間低氧血癥的慢阻肺患者出現 INOD。Lacasse 等[7]研究了 128 例不存在 OS 且日間 PaO2 在 56～69 mm Hg 的穩定期慢阻肺患者發現，38% 的患者發生了夜間缺氧。國內張鳳蕊等[8]采用夜間經皮無創血氣監測研究了 55 例老年慢阻肺患者，發現在急性加重和穩定期慢阻肺中 INOD 的發生率分別為 36% 和 20%。但王一佳等[9]采用便攜式初篩儀篩查了 48 例無睡眠呼吸暫停的穩定期慢阻肺，則發現僅有 10.4% 的患者存在 INOD。本研究則發現，即使在達到出院條件且無日間缺氧的 106 例慢阻肺患者中，仍有 41.5% 的患者存在不同程度的 INOD，其中 19 例（17.9%）可能并存未被診斷的睡眠呼吸暫停，另外 25 例（23.6%）不具備 OS 典型的脈氧波形和臨床表現的慢阻肺患者也出現了 INOD，與此前研究基本一致。
3.2 慢阻肺患者 INOD 的影響與 LTOT
間歇性 NOD 對全身多系統均造成嚴重的損害，如增加動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病的患病風險，引起糖、脂代謝紊亂、神經認知功能障礙、并增加腫瘤死亡風險等[10]。其較早在對阻塞性睡眠呼吸暫停患者的研究中得到證實，并逐漸受到其他領域的重視。本研究中也發現，OS 組慢阻肺患者不僅年急性加重次數高于無 INOD 患者，并且 ESS 評分、PSQI 得分也更高，提示這類患者存在更差的睡眠質量、更嚴重的日間嗜睡，很可能影響到日間活動及后續康復訓練的實施[11]。從血氧監測波形上看，雖然慢阻肺患者出現的間歇性 NOD 與 OS 患者具有不同的脈氧波形，SpO2 波動幅度相對較小，但仍可以見到頻繁出現的氧減事件。
盡管如此，是否應該對慢阻肺合并 INOD 的患者進行 LTOT 仍有爭議。20 多年前，Fletcher 等[12]對存在 INOD 的慢阻肺進行了為期 3 年的夜間氧療，并未發現長期夜間氧療對死亡率、肺循環有改善作用。Cranston 等[13]進行的 Meta 分析也沒有明確夜間氧療是否提高患者的生存率，其 OR 值為 0.97，95%CI 為 0.41～2.31。與此不同，Croxton 等[1]則提出包括夜間的 LTOT 可能對睡眠質量、生存質量、活動耐力產生積極影響，應進一步研究。而在另一項包括 42 個研究中心共計 738 例日間 SaO2 89%～93% 的慢阻肺患者入選的 LOTT 研究中，持續 24 h 吸氧組與僅在活動和睡眠時吸氧相比，兩組患者在再次住院、死亡的風險、生活質量、肺功能、6 分鐘步行距離方面均無差異，提示夜間氧療和運動氧療與長時間持續氧療療效相當[14]。而本研究發現，未被發現的 OS 在預出院慢阻肺患者中仍有較高的患病率，為 17.9%，占到所有存在 INOD 的慢阻肺患者的 41.6%，這部分患者本身不會從單純的夜間氧療中獲益，而應當采取夜間無創通氣治療等其他治療措施。但在早期的研究中，OS 的排除主要依據病史而非必要的多導睡眠圖監測或篩查儀檢查，很可能造成 OS 的漏診，繼而掩蓋了夜間氧療的效果，造成了研究結果的分歧。因此，Lacasse 等[15]新近啟動了一項慢阻肺夜間氧療的多中心隨機對照研究，并對脈搏波形進行區分，為區分 OS 患者進行更加準確的分析。
3.3 預出院患者 INOD 的臨床篩查與預測因素
多導睡眠圖是診斷不同原因夜間低氧、睡眠呼吸障礙的金標準，但價格昂貴、需要專門的檢查空間、連線較復雜，還未能在 INOD 的研究中得到廣泛應用，也不適合在基層醫院對大量的慢阻肺患者進行檢查。目前，國內外研究大多采用便攜式甚至可穿戴的脈氧監測儀進行篩查，但國內尚無根據脈氧波形區分睡眠呼吸暫停的研究，使得一部分 OS 患者混雜其中，造成了研究結果的差異性。本研究中，依據 Lacasse 等[15]提出的判定方法和國內基層版臨床指南，初步區分出 OS 與非 OS 患者，并對相關危險因素進行了分析。我們發現，INOD 患者日間靜息 SaO2 相對較低，為（91.8±1.1）%，而 OS 患者的 ESS、PSQI 更高，存在更為突出的睡眠質量下降和日間嗜睡表現。與陳培鋒等[16]研究發現 SaO2 和 FEV1%pred 可作為夜間低氧危險因素略有不同，本研究經多因素回歸分析只有日間氧減分級和 ESS 評分成為 INOD 的預測因子。這可能是因為 FEV1%pred 水平與日間 SaO2 本身存在較強的關聯，而且前者的研究中沒有納入 ESS、PSQI 等針對睡眠質量的調查。因此我們認為，若沒有便攜式脈氧儀可用于篩查，日間氧飽和度下降程度和 ESS 可作為 INOD 的預測因子。
3.4 研究的局限與不足
由于本研究旨在探討計劃出院的慢阻肺患者出院安全性、后續 LTOT 是否應當被處方的問題，研究對象選擇為預出院慢阻肺患者，其中可能混入了少數病情仍未完全穩定的患者。受研究經費限制和患者依從性的影響，在 INOD 患者中沒有悉數進行多導睡眠圖監測以更準確地進行 OS 和非 OS 患者的分組，而依據脈搏波形分析和指南推薦的簡易診斷方法，可能存在個別不恰當的分類。而且由于個體自身睡眠狀況存在日間差異，僅進行 1 次的夜間脈氧監測可能不夠充分。慢阻肺發生 INOD 的機制十分復雜，由于條件限制，本研究的樣本量和觀測指標仍顯不足，結論仍需多中心大樣本量臨床研究論證。
總之，無日間缺氧的預出院慢阻肺患者中，仍有大量患者會出現不同程度的 INOD，其中包括 OS 的患者，應受到臨床醫生重視。便攜式脈氧監測儀可幫助臨床醫生對 INOD 進行必要的篩查，并為后續診療措施的選擇提供依據。慢阻肺 INOD 的機制和個體化干預措施仍需要更加深入的研究，以便改善慢阻肺患者的預后。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是世界衛生組織公布的全球四大慢性疾病之一，疾病中晚期逐漸出現進行加重的呼吸衰竭，導致患者失能，造成嚴重的社會、家庭負擔。家庭長期氧療（long term oxygen therapy，LTOT）是慢阻肺穩定期最重要、獲益最確切的治療措施之一，指南要求氧飽和度低于 90% 的患者每天接受至少 15 h 的氧療，但并沒有提出氧療時間是否必須包括夜間，僅有夜間低氧血癥（nocturnal oxygen desaturation，NOD）的慢阻肺患者也常常被臨床漏診、忽視而沒有及時接受 LTOT。NOD 本身可能是慢阻肺呼吸衰竭進展的早期表現，也與多種影響慢阻肺患者預后的合并癥有關。因此，美國 NHBLI 研究工作組早在 2009 年即提出 NOD 是慢阻肺氧療領域急切需要進行研究的四大內容之一[1]，但時至今日，這方面的研究仍然十分不足。
單純性夜間低氧血癥（isolated nocturnal oxygen desaturation，INOD）指日間靜息情況下氧飽和度在 90% 以上，僅在夜間或睡眠時出現不同程度的低氧血癥[2]。先前文獻報道其罹患率在穩定期慢阻肺患者中仍高達 25%～70%[2-3]。但這些短期的小樣本研究的納入標準和判定標準差異性較大，選取的研究對象均為穩定期慢阻肺患者。然而在臨床工作中，醫生主要根據患者出院前的病情決定是否處方 LTOT。因此，目前尚缺乏對預出院慢阻肺患者 INOD 的必要研究。本研究采用便攜式可穿戴設備監測記錄病情穩定、計劃出院的慢阻肺患者夜間氧飽和度，并與其基礎疾病、肺功能、血氣分析、睡眠質量、生活質量進行對比分析，旨在調查預出院慢阻肺患者中 INOD 的罹患率以及相關因素，為臨床識別此類患者、準確實施后續干預措施提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
篩選我院呼吸內科 2017 年 1 月至 6 月計劃出院的慢阻肺患者中日間動脈氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）≥90% 且符合納入排除標準的患者。
納入標準：（1）符合 GOLD2017 中慢阻肺診斷標準[4]；（2）病情穩定達到出院標準，包括無發熱、膿痰、肺部啰音、超出日常水平的呼吸困難或其他合并癥未控制；（3）戒煙 6 個月以上；（4）日間靜息情況下呼吸空氣，指脈血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）≥90% 且血氣分析證實 SaO2≥90%；（5）能完整配合整晚的便攜式氧飽和度監測；（6）同意參加研究且溝通無障礙，能正確理解、填寫問卷。患者須完全具備以上條件。
排除標準：（1）靜息情況下 SaO2<90%；（2）病情未達到出院標準，或已知合并癥未得到控制；（3）仍在吸煙或戒煙時間<6 個月；（4）不能配合完成所需出院前檢查的任何一項；（5）先前已明確診斷睡眠呼吸暫停、肺間質纖維化、肺癌、心功能不全、心律失常、睡眠障礙或老年癡呆；（6）近 3 個月內使用過鎮靜催眠藥物；（7）溝通障礙或不同意參加研究。具備以上條件之一即排除。
1.2 方法
1.2.1 實驗設備
（1）經皮氧飽和度篩查采用深圳生產 PC-60B 指夾式脈氧儀，要求患者不吸氧且休息 15 min 以后測定，數值穩定 30 s 后讀取；（2）整夜血氧飽和度監測采用成都生產 icaretek C+手環，監測當晚患者不吸氧，不服用鎮靜催眠藥，有效監測時間≥7 h；（3）血氣分析采用美國雅培公司生產 iSTAT 床旁血氣分析儀及配套 3+芯片。SpO2≥90% 患者于日間靜息 30 min、不吸氧情況下采橈動脈血檢測；（4）肺功能檢測采用德國 Jaeger Master Screen 肺功能儀進行。
1.2.2 研究步驟
（1）從出院計劃登記獲得計劃出院患者，核查患者是否符合納入標準；（2）以經皮脈氧儀篩查患者 SpO2≥90%，查閱病歷資料并與主管醫師溝通，對確定達到好轉出院標準者進行告知，簽署知情同意書；（3）完善日間靜息血氣分析、肺功能檢查，完善 CAT 評分、mMRC 分級、Epworth 嗜睡評分（Epworth Sleepiness Score，ESS）、匹茲堡睡眠質量問卷（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）等量表評測；（4）計劃出院日 2 d 內進行整晚夜間氧飽和度監測，并將患者分為有 INOD 組和無 INOD 組；（5）依據血氧曲線分析及《睡眠呼吸暫停診治指南基層版》將有 INOD 的患者分為疑似慢阻肺-睡眠呼吸暫停低通氣重疊綜合征（overlap syndrome，OS）患者及其他原因所致 INOD 組，比較兩組臨床數據；（6）納入有統計學差異的變量采用逐步向前法進行 Logistic 回歸分析與 INOD 是否發生的關系，提出對預出院慢阻肺患者 INOD 具有預測價值的臨床指標。為方便計算，采用日間氧減分級（日間 SaO2 不足 95% 的百分數差值，計算方法為 95–100×日間 SaO2）為日間氧飽和度下降程度進行分級，SaO2≥95% 則記為 0 級。具體研究步驟詳見技術路線圖（圖 1）。
圖1
技術路線圖
1.2.3 INOD 判定標準
依據 2008 年 ATS/ERS 的診斷標準[5]，夜間血氧飽和度低于 90% 的時間百分比（TB90）>30% 即認為存在 INOD。
1.2.4 睡眠呼吸暫停篩查標準
依據 2015 年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》中簡易診斷方法和標準[6]結合患者血氧曲線波形進行判斷。脈氧監測出現氧飽和度下降>4% 且持續 10 s 判定為缺氧事件，頻繁周期性缺氧事件作為疑似 OS 的判定標準[7]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
）表示，進行正態性檢驗和方差齊性分析，正態分布的兩組間比較采用 t 檢驗，非正態分布計量資料的比較采用方差分析，組間兩兩比較采用 SNK-q 檢驗；計數資料的組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基線特征
研究期間計劃出院者共計 431 例，其中納入研究者 106 例。患者基線情況見表 1。患者平均年齡為（71.2±9.6）歲，男女比為 67∶39；平均吸煙量（48±15）年包；體重指數（23.3±3.7）kg/m2；GOLD 1 級患者 26 例、GOLD 2 級 30 例、GOLD 3 級 38 例、GOLD 4 級 12 例；FEV1%pred（43.1±5.2）%，FEV1/FVC（57.3±9.9）%，DLCO%pred（72.6±5.8）%；PO2（73.3±6.1）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PCO2（45.9±5.2）mm Hg，日間靜息 SaO2 為（93.5±3.1）%，平均血紅蛋白（11.9±2.5）g/L，最低夜間 SpO2（LnSpO2）（85.9±3.7）%，平均夜間SpO2（MnSpO2）（89.3±2.7）%，TB90（33.1±5.8）%。
2.2 慢阻肺患者夜間 SpO2、脈搏、手動監測圖
經夜間 SpO2、脈搏、手動監測，慢阻肺患者呈現不同類型的夜間 SpO2 波形，詳見圖 2。其中圖 2a、圖 2b 均以顯著而頻繁的間歇性氧減事件為特征，SpO2 波動較大，且伴有脈搏的反應性變化，是典型的睡眠呼吸暫停波形改變。圖 2c 則不伴有頻繁間歇氧減事件的發生，SpO2 波動較小，為非 OS 患者的脈氧波形特征。圖 2d 為無 INOD 慢阻肺患者的夜間 SpO2 波形。
圖2
不同慢阻肺患者的夜間 SpO2、脈搏、手動監測圖 a、b. 不同表現的 OS 患者； c. 非 OS 但有 INOD 的患者； d. 無 INOD 慢阻肺患者。其中，SpO2 示為藍色，脈搏示為紅色，手動示為綠色
2.3 慢阻肺伴 INOD 患者的臨床特征分析
從表 1 可見，44 例（41.5%）的預出院慢阻肺患者存在 INOD，其中 19 例（17.9%）存在 OS，25 例（23.6%）未存在 OS。有 INOD 的慢阻肺患者 PO2、SaO2、LnSpO2、MnSpO2 均顯著低于無 INOD 的患者，尤其是非 OS 患者具有更低的 PO2 和 SaO2。有 INOD 的慢阻肺患者 TB90、ODI 顯著高于無 INOD 患者。OS 組較無 INOD 患者 TB90、ODI、ESS 得分、PSQI、年急性加重次數均增高，其 ODI 和 ESS 得分也顯著高于非 OS 組。慢阻肺嚴重程度的 GOLD 分級、CAT 評分、mMRC 分級及 FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred 等肺功能指標在各組間未發現有統計學意義的差異（P>0.05）。
表1
伴或不伴 INOD 的慢阻肺患者的臨床特征比較（
）
2.4 慢阻肺 INOD 的多因素分析
以是否存在 INOD 作為因變量，把 GOLD 分級、年急性加重次數、CAT 評分、PO2、日間氧減分級、ESS、PSQI 作為自變量以逐步遞進法進行 Logistic 回歸分析，最終僅日間氧減分級及 ESS 評分進入回歸方程，結果見表 2。
表2
慢阻肺 INOD 相關因素的 Logistic 回歸
3 討論
3.1 預出院慢阻肺患者中 INOD 的患病率
由于慢阻肺患者存在不同程度的肺功能受損，在睡眠情況下，呼吸中樞驅動力下降、呼吸肌力下降、氣道阻力增加、通氣不足及通氣/血流比失調等多種因素均可對睡眠呼吸狀態產生不利影響，促使部分無日間低氧血癥的慢阻肺患者出現 INOD。Lacasse 等[7]研究了 128 例不存在 OS 且日間 PaO2 在 56～69 mm Hg 的穩定期慢阻肺患者發現，38% 的患者發生了夜間缺氧。國內張鳳蕊等[8]采用夜間經皮無創血氣監測研究了 55 例老年慢阻肺患者，發現在急性加重和穩定期慢阻肺中 INOD 的發生率分別為 36% 和 20%。但王一佳等[9]采用便攜式初篩儀篩查了 48 例無睡眠呼吸暫停的穩定期慢阻肺，則發現僅有 10.4% 的患者存在 INOD。本研究則發現，即使在達到出院條件且無日間缺氧的 106 例慢阻肺患者中，仍有 41.5% 的患者存在不同程度的 INOD，其中 19 例（17.9%）可能并存未被診斷的睡眠呼吸暫停，另外 25 例（23.6%）不具備 OS 典型的脈氧波形和臨床表現的慢阻肺患者也出現了 INOD，與此前研究基本一致。
3.2 慢阻肺患者 INOD 的影響與 LTOT
間歇性 NOD 對全身多系統均造成嚴重的損害，如增加動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病的患病風險，引起糖、脂代謝紊亂、神經認知功能障礙、并增加腫瘤死亡風險等[10]。其較早在對阻塞性睡眠呼吸暫停患者的研究中得到證實，并逐漸受到其他領域的重視。本研究中也發現，OS 組慢阻肺患者不僅年急性加重次數高于無 INOD 患者，并且 ESS 評分、PSQI 得分也更高，提示這類患者存在更差的睡眠質量、更嚴重的日間嗜睡，很可能影響到日間活動及后續康復訓練的實施[11]。從血氧監測波形上看，雖然慢阻肺患者出現的間歇性 NOD 與 OS 患者具有不同的脈氧波形，SpO2 波動幅度相對較小，但仍可以見到頻繁出現的氧減事件。
盡管如此，是否應該對慢阻肺合并 INOD 的患者進行 LTOT 仍有爭議。20 多年前，Fletcher 等[12]對存在 INOD 的慢阻肺進行了為期 3 年的夜間氧療，并未發現長期夜間氧療對死亡率、肺循環有改善作用。Cranston 等[13]進行的 Meta 分析也沒有明確夜間氧療是否提高患者的生存率，其 OR 值為 0.97，95%CI 為 0.41～2.31。與此不同，Croxton 等[1]則提出包括夜間的 LTOT 可能對睡眠質量、生存質量、活動耐力產生積極影響，應進一步研究。而在另一項包括 42 個研究中心共計 738 例日間 SaO2 89%～93% 的慢阻肺患者入選的 LOTT 研究中，持續 24 h 吸氧組與僅在活動和睡眠時吸氧相比，兩組患者在再次住院、死亡的風險、生活質量、肺功能、6 分鐘步行距離方面均無差異，提示夜間氧療和運動氧療與長時間持續氧療療效相當[14]。而本研究發現，未被發現的 OS 在預出院慢阻肺患者中仍有較高的患病率，為 17.9%，占到所有存在 INOD 的慢阻肺患者的 41.6%，這部分患者本身不會從單純的夜間氧療中獲益，而應當采取夜間無創通氣治療等其他治療措施。但在早期的研究中，OS 的排除主要依據病史而非必要的多導睡眠圖監測或篩查儀檢查，很可能造成 OS 的漏診，繼而掩蓋了夜間氧療的效果，造成了研究結果的分歧。因此，Lacasse 等[15]新近啟動了一項慢阻肺夜間氧療的多中心隨機對照研究，并對脈搏波形進行區分，為區分 OS 患者進行更加準確的分析。
3.3 預出院患者 INOD 的臨床篩查與預測因素
多導睡眠圖是診斷不同原因夜間低氧、睡眠呼吸障礙的金標準，但價格昂貴、需要專門的檢查空間、連線較復雜，還未能在 INOD 的研究中得到廣泛應用，也不適合在基層醫院對大量的慢阻肺患者進行檢查。目前，國內外研究大多采用便攜式甚至可穿戴的脈氧監測儀進行篩查，但國內尚無根據脈氧波形區分睡眠呼吸暫停的研究，使得一部分 OS 患者混雜其中，造成了研究結果的差異性。本研究中，依據 Lacasse 等[15]提出的判定方法和國內基層版臨床指南，初步區分出 OS 與非 OS 患者，并對相關危險因素進行了分析。我們發現，INOD 患者日間靜息 SaO2 相對較低，為（91.8±1.1）%，而 OS 患者的 ESS、PSQI 更高，存在更為突出的睡眠質量下降和日間嗜睡表現。與陳培鋒等[16]研究發現 SaO2 和 FEV1%pred 可作為夜間低氧危險因素略有不同，本研究經多因素回歸分析只有日間氧減分級和 ESS 評分成為 INOD 的預測因子。這可能是因為 FEV1%pred 水平與日間 SaO2 本身存在較強的關聯，而且前者的研究中沒有納入 ESS、PSQI 等針對睡眠質量的調查。因此我們認為，若沒有便攜式脈氧儀可用于篩查，日間氧飽和度下降程度和 ESS 可作為 INOD 的預測因子。
3.4 研究的局限與不足
由于本研究旨在探討計劃出院的慢阻肺患者出院安全性、后續 LTOT 是否應當被處方的問題，研究對象選擇為預出院慢阻肺患者，其中可能混入了少數病情仍未完全穩定的患者。受研究經費限制和患者依從性的影響，在 INOD 患者中沒有悉數進行多導睡眠圖監測以更準確地進行 OS 和非 OS 患者的分組，而依據脈搏波形分析和指南推薦的簡易診斷方法，可能存在個別不恰當的分類。而且由于個體自身睡眠狀況存在日間差異，僅進行 1 次的夜間脈氧監測可能不夠充分。慢阻肺發生 INOD 的機制十分復雜，由于條件限制，本研究的樣本量和觀測指標仍顯不足，結論仍需多中心大樣本量臨床研究論證。
總之，無日間缺氧的預出院慢阻肺患者中，仍有大量患者會出現不同程度的 INOD，其中包括 OS 的患者，應受到臨床醫生重視。便攜式脈氧監測儀可幫助臨床醫生對 INOD 進行必要的篩查，并為后續診療措施的選擇提供依據。慢阻肺 INOD 的機制和個體化干預措施仍需要更加深入的研究，以便改善慢阻肺患者的預后。
