引用本文： 熊夢清, 蔡永芳, 胡克. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停交互作用的研究現狀. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(3): 309-312. doi: 10.7507/1671-6205.201707054 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）與阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）均是臨床常見呼吸系統疾病，當同時存在時，稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。兩種疾病可分別引起上、下氣道阻塞，均可引起低氧血癥和炎癥反應，共存時對機體的危害更大[1]，已引起臨床充分重視。近年的研究有不少新觀點，現就此作一介紹。
1 OS 患病率
慢阻肺合并 OSA 的患病率很高，但差異很大（5%～85%）[2]。一般認為，OS 患病率與慢阻肺氣流受限程度有關，輕度氣流受限者發生率低，而中、重度慢阻肺并發比例更高，尤其是紫腫型患者。Soler 等[3]通過多導睡眠監測（polysomnography，PSG）發現中、重度慢阻肺患者 OSA 的患病率達 65.9%［以呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）>5 次/h 作為診斷標準］。而來自 Sleep Heart Health Study[4]及 WHO 資助的 MONICA 研究[5]結果顯示，輕度氣道阻塞性疾病與 OSA 的相關性并不強，患病率與普通人群無差異，僅當 FEV1/FVC<65% 時可以增加患者睡眠中低氧性事件的發生。另有研究顯示，無癥狀 OS 患者的比例可能更高，58% 無 OSA 癥狀、但肥胖的慢阻肺患者存在 OS[6]。而亞臨床型 OS 的患病率約為 4%（定義為 AHI≥5 次/h+慢阻肺 GOLD 分級 1 級）[2]。一項以柏林睡眠問卷作為評價方式的研究，發現慢阻肺患者 OSA 患病率明顯高于對照人群（55.2% 比 7.5%）[7]。對 85 例等待肺移植的嚴重慢性呼吸功能不全（慢阻肺占 62%）患者進行的前瞻性臨床研究[8]中，以 PSG 為診斷手段，發現 OSA 患病率為 24.7%，大多為重度，這些患者雖有著 OSA 的臨床特征如男性、超重（高體重指數）、頸圍粗等，但 Epworth 嗜睡量表平均分值較低。Shawon 等[9]進行的系統性回顧入選了 27 篇 2015 年 12 月 1 日前發表、符合標準的文獻，包括 21 項觀察性研究及 29 341 例患者，發現 OS 在普通人群和醫院人群均不常見（1.0%～3.6%），但在 OSA（7.6%～55.7%）或慢阻肺（2.9%～65.9%）非常普遍。
國內報道的 OS 發生率在 26.3%～52.5%[10-12]。張挪富等[10]通過 PSG 研究 25 例廣州地區住院慢阻肺患者合并睡眠呼吸暫停綜合征的發生情況，結果 10 例（40%）存在 OS。王文晶等[11]探討了南京地區慢阻肺患者合并 OSA 的發生狀況，共納入 C 至 D 級慢阻肺患者 40 例，發現存在 OS 者 21 例（52.5%），未合并 OSA 的單純慢阻肺 19 例（47.5%）。何忠明等[12]對 300 例來自北京及新彊克拉瑪依的老年穩定期慢阻肺患者合并 OSA 的情況進行了探討，結果 79 例（26.3%）診斷為 OS，門診和住院患者分別為 39 例和 40 例。
應當指出的是，不同文獻報道的 OS 發病率受多種因素的影響[2]，包括研究對象（肥胖、氣流受限程度）、評價方法（嗜睡量表或 PSG）、對睡眠呼吸障礙的定義（是否包括低通氣、呼吸相關微覺醒、4% 或 3% 氧減等）、感應氣流裝置（熱敏電阻/熱電偶、或壓力傳感器）、診斷標準［呼吸紊亂指數（respiratory disturbance index，RDI）或 AHI、AHI 界值、事件+癥狀］等。因此，在分析不同資料時，應對這些因素加以關注。
2 慢阻肺合并 OSA 交互作用臨床現象
慢阻肺與 OSA 存在交互作用的臨床現象。OS 患者存在與睡眠相關的低氧血癥及高碳酸血癥[2]，繼而引起相應病理生理變化和并發癥，增加慢阻肺急性加重頻率和死亡風險[13]。慢阻肺患者在夜間睡眠尤其在快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep，REM sleep）期間，肺通氣不足，呼吸驅動作用減弱，氣道阻力及功能殘氣量增加，加重缺氧；當合并 OSA 時，睡眠中上氣道狹窄和上氣道阻力增高，加重和加速血氧下降[14]。相對于單純慢阻肺或 OSA，OS 患者出現肺動脈高壓及右心衰竭的時間更早，睡眠呼吸障礙是慢阻肺急性加重的獨立危險因素[15]。而且，未接受 CPAP 治療 OS 患者的死亡風險增加[13]，OS 患者發生死亡的風險是單純慢阻肺的 7 倍[16]。
系統性回顧發現，與單純慢阻肺或單純 OSA 相比，OS 患者不僅夜間氧減時間更長、程度更重，睡眠時間更短，睡眠質量更差，且生活質量更差，慢阻肺急性加重次數及心血管事件增多，并明顯增加醫療費用[9]。國內一項小樣本研究對 8 例未接受 CPAP 治療的 OS 患者隨訪 3 年，發現 OS 患者無論是生存質量還是運動耐力均低于單純慢阻肺組，急性發作次數及合并癥更多，生存率更低[17]。OSA 和慢阻肺均增加交感神經興奮性，與單純 OSA 或慢阻肺患者相比，OS 患者心臟交感神經興奮性明顯增強[18]，這或許是 OS 患者心血管事件增多以及死亡風險增加的可能機制。
雖然大多數研究顯示 OS 患者存在不同程度低氧血癥，OSA 可以增強慢阻肺的病理生理進程，但也有不同的研究結果[2, 15]，即認為二者的交互作用并不強，OS 患者的夜間低氧程度及生存質量與單純慢阻肺相比并無統計學差異。顯然，這與研究人群不同有關；另一方面也反映相關研究尚不夠深入且數量有限，尤其在對 OS 病理生理機制方面的研究存在局限性。
瑞典開展的 OLIN OSAS-COPD 研究[19]，旨在評估 OS 發生狀況、長期隨訪 OS 合并心血管事件及對健康相關生命質量的影響。該研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，已完成Ⅰ、Ⅱ期。Ⅰ期篩選慢阻肺患者（FEV1≤50% 預計值或 SaO2≤93%），Ⅱ期隨機入選 100 例患者，對這些患者進行睡眠研究以及 SF-36 生命質量問卷，此后再開展與Ⅱ期相同設計的Ⅲ期研究。相關隨訪和評估尚在進行當中。
3 無創正壓通氣對 OS 的干預效果
到目前為止，OS 尚無治療指南可循[2]。由于 OS 較單純慢阻肺或單純 OSA 對機體的影響更大、缺氧更重以及由此所致炎癥和氧化應激更為嚴重，因此，對于 OS 的主要治療目標是降低病死率，減少心血管合并癥，降低住院率，提高生活質量，主要治療策略是在慢阻肺治療基礎上正確使用無創正壓通氣[2, 15]。無創正壓通氣不僅對 OS 患者有著較好的近期效果，可以改善肺通氣功能和生活質量、增加 6 分鐘步行距離、提高運動耐力、減少急性加重次數等，而且有著較好的遠期治療效果，能降低死亡風險。單純氧療雖然可以提高存在低氧血癥單純慢阻肺患者的生存率，但對于 OS 患者并不適宜[15]。
一項前瞻性研究包括 228 例使用持續氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）治療及 213 例未接受 CPAP 治療的 OS 患者，并與 210 例單純慢阻肺患者相對照，平均隨訪 9.4 年，結果顯示，OS 患者的急性加重頻率、死亡風險和住院率均更高，而 CPAP 治療可以改善患者的存活狀態、減少住院率，未治療組的死亡風險是治療組的 1.79 倍[13]。巴西一項研究對 95 例需要長期氧療、合并中重度 OSA 的慢阻肺患者進行前瞻性觀察，61 例接受 CPAP 治療，34 例未使用 CPAP，結果 CPAP 治療組 5 年生存率為 71%，未使用組僅為 26%[20]。國內一項研究對高原地區 OS 患者（65 例使用 CPAP 治療、81 例未使用 CPAP）和 66 例單純慢阻肺患者進行隨訪，平均隨訪時間 7.8 年（2.1～9.8 年），發現高原地區 OS 患者心血管疾病病死率和因慢阻肺急性加重住院的風險性增加，未經 CPAP 治療的 OS 組有較高的病死率［風險比（risk ratio，RR） 2.12］和慢阻肺急性加重和住院風險（RR 1.81），而有效 CPAP 治療可提高生存率和降低住院率[21]。
雖然 CPAP 對 OS 有諸多益處，但依從性仍是一個重要問題。OS 患者使用 CPAP 治療失敗的原因有多方面，如患者多肥胖，肺功能更差，PaO2 更低，清醒 PaCO2 更高，夜間 SpO2<90% 時間更長，其中日間高碳酸血癥和夜間缺氧是 OS 患者 CPAP 治療失敗的獨立預測因素[22]。對這些患者，宜使用雙水平正壓治療。
4 慢阻肺可能對 OSA 有一定保護性作用
雖然諸多研究均認為 OSA 與慢阻肺共存可以增加病死率、慢阻肺急性加重次數和住院次數，但近年來的一些研究發現，慢阻肺的過度充氣對 OSA 的上氣道塌陷具有保護性作用[23]。
機體上呼吸道的開放程度受到促進上氣道塌陷力量和維持上氣道開放力量的影響，前者包括來自上呼吸道周圍骨骼和軟組織結構的力量以及吸氣時膈肌收縮產生的胸腔內負壓，后者主要是咽擴張肌收縮產生的擴張力。臨界壓是指上氣道剛發生塌陷時氣道內壓力，反映了這兩力量之間的平衡，負壓更大提示上氣道更穩定、更不易塌陷，而咽部負壓增加或咽擴張肌興奮性和神經放電活性降低，則促進上氣道發生阻塞。來自動物實驗的結果表明，呼氣末肺容積（end-expiratory lung volume，EELV）通過與胸部的壓力聯系而影響上氣道的開放，在吸氣期間可形成一種作用于氣管的尾側牽拉[24]。隨后的研究也證實肺容量對上氣道開放的重要性，即肺容積增加能穩定氣道開放和降低上氣道阻力，產生這些影響的機制除作用于氣管的尾側牽拉外，尚與梯度跨肺壓增加有關[25-26]。對正常人給予胸外負壓或通過外部呼氣末正壓裝置機械性地增加 EELV，可以增加上氣道的剛性即硬度，因此可塌陷性更低。研究發現，在 OSA 患者，較低的肺容積是增加上呼吸道塌陷和阻塞的重要因素[27-28]，通過負壓呼吸機增加 EELV 可以降低 OSA 患者的 AHI，而 CPAP 降低上氣道可塌陷性和對 OSA 的治療作用，至少部分與肺容量和咽氣道跨壁壓增加有關[29]。
Krachman 等[30]進行了一項隊列研究，對象來自慢阻肺基因研究（COPDgene study）中的患者，他們分析了同時患有 OSA 的慢阻肺（即 OS）患者上氣道開放與肺過度充氣程度之間的相關關系。首先通過問卷篩選出臨床上可能存在 OSA 的慢阻肺患者，隨后經整夜 PSG 證實（51 例 OS 患者中超過半數為中重度 OSA），并同時進行胸部高分辨 CT 和肺功能測定以確定慢阻肺的診斷。結果顯示，在對 OSA 其他常見危險因素控制后，發現這些患者雖然有著很高比例的肺氣腫和明顯的氣體陷閉，但 AHI 卻更低；與單純 OSA 或慢阻肺相比，有著 OSA 的慢阻肺患者 CT 上肺氣腫百分比或氣體陷閉沒有明顯增加，AHI 與 CT 上氣體陷閉百分比之間存在負相關。這一研究結果表明，肺容積是維持上呼吸道開放的重要決定因素，即過度充氣對 OSA 可能具有一定的保護作用。一項來自睡眠心臟健康研究的隊列研究顯示，肺功能下降可以增加患者的全因病死率，但睡眠呼吸障礙程度增加（即較高 AHI）可降低因 FEV1 惡化所導致的死亡，存在著一種保護性作用[31]。廣州呼吸疾病研究所新近探討了慢阻肺與 OSA 共存（即 OS）患者在 2 期睡眠期間的神經呼吸驅動（以膈肌肌電圖及通氣量為評估手段），并與單純慢阻肺進行對照，結果表明，2 期睡眠相關的通氣不足在單純慢阻肺是由于神經呼吸驅動減弱所致，而在 OS 則是由于上氣道阻力增加所致，提示 OSA 的共存可以代償慢阻肺患者睡眠相關神經呼吸驅動的降低，即 OSA 有利于緩解重度慢阻肺患者的病情[32]。當然，需要進一步研究以更好地界定肺容量對 OS 的作用。
5 新的診斷方法
近年來，國外涌現出不少高科技診斷技術并應用于呼吸系統疾病，值得關注。
通過電子鼻（e-nose）來分析呼出氣體中的揮發性有機物（volatile organic compound，VOC）是被認為是一種開創性診斷方法，可為多種呼吸系統疾病乃至全身性疾病提供不同的呼出氣體分子模式[33]。e-nose 是一種人工傳感系統，通常由用于分析呼出氣 VOC 特征的傳感器陣列和用于分析呼吸印跡（Breathprints）的計算方法組成，有手持式和便攜式，能提供實時數據。e-nose 呼吸印跡可以反映呼吸道不同炎癥水平[34]。Dragonieri 等[35]探討了 e-nose 在 6 例 OSA、6 例慢阻肺以及 6 例 OS 診斷中的意義，結果發現，e-nose 可以高精度地區分這些患者呼出氣 VOC 特征，提示該項非侵入性技術在睡眠呼吸暫停檢測中的潛在作用，或許在不久可在臨床上用來鑒別 OS、單純 OSA 及慢阻肺。
呼吸組學（Breathomics）是一種對呼出氣體進行多維分子分析的非侵入性技術，包括利用氣相色譜/質譜（GC/MS）和 e-nose 對呼出氣進行多重分析以及對呼出氣冷凝液（expired breath condensate，EBC）的代謝組學（Metabolomics）分析[34]。前者通常通過高分辨核磁共振光譜或 MS 方法提供有關氣道襯液組份的信息，而代謝組學是對生物流體中小分子量代謝產物進行識別和定量分析。通過分析呼出氣體中 VOC 的特征以及 EBC 中代謝產物即呼吸印跡，可以尋找呼吸系統炎癥性疾病新的標志物。利用 e-nose 分析 EBC 呼吸印跡和基于核磁共振的 EBC 代謝組學可以診斷呼吸系統疾病如哮喘、慢阻肺和肺癌，或其他具有呼吸系統疾病包括囊性纖維化和原發性纖毛運動障礙，甚至健康個體。據報道，呼吸組學還可鑒別不同類型炎癥性呼吸系統疾病，已經發現通過 e-nose 與 EBC 代謝組學檢測到的呼出氣 VOC 與哮喘不同表型相關[34]。
通過與其他組學平臺相結合，呼吸組學可為呼吸系統疾病不同表型包括 OSA、慢阻肺等疾病提供分子模式，為藥物治療策略提供分子基礎。同時，呼吸組學也可根據新確定的氣道炎癥標志物，開發新的治療藥物[34]。當然，重要的是需要通過新型、前瞻、獨立隊列研究來驗證 e-nose 以及基于磁共振的 EBC 代謝組學技術在臨床上的實際意義。
6 小結
總之，同為呼吸系統的常見疾病，慢阻肺與 OSA 合并存在的機率很高，且二者之間存在交互作用的臨床現象。GOLD2017 已明確將 OSA 納入慢阻肺的一種合并疾病，并認為 OS 患者由于在睡眠中頻繁發生氧減事件，其預后常更差，但對于 OS 的誘因、病理生理機制、以及如何診療等方面尚沒有提出推薦，這有待于進一步研究和完善，新的診斷技術與方法將有助于對 OS 研究的深入。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）與阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）均是臨床常見呼吸系統疾病，當同時存在時，稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。兩種疾病可分別引起上、下氣道阻塞，均可引起低氧血癥和炎癥反應，共存時對機體的危害更大[1]，已引起臨床充分重視。近年的研究有不少新觀點，現就此作一介紹。
1 OS 患病率
慢阻肺合并 OSA 的患病率很高，但差異很大（5%～85%）[2]。一般認為，OS 患病率與慢阻肺氣流受限程度有關，輕度氣流受限者發生率低，而中、重度慢阻肺并發比例更高，尤其是紫腫型患者。Soler 等[3]通過多導睡眠監測（polysomnography，PSG）發現中、重度慢阻肺患者 OSA 的患病率達 65.9%［以呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）>5 次/h 作為診斷標準］。而來自 Sleep Heart Health Study[4]及 WHO 資助的 MONICA 研究[5]結果顯示，輕度氣道阻塞性疾病與 OSA 的相關性并不強，患病率與普通人群無差異，僅當 FEV1/FVC<65% 時可以增加患者睡眠中低氧性事件的發生。另有研究顯示，無癥狀 OS 患者的比例可能更高，58% 無 OSA 癥狀、但肥胖的慢阻肺患者存在 OS[6]。而亞臨床型 OS 的患病率約為 4%（定義為 AHI≥5 次/h+慢阻肺 GOLD 分級 1 級）[2]。一項以柏林睡眠問卷作為評價方式的研究，發現慢阻肺患者 OSA 患病率明顯高于對照人群（55.2% 比 7.5%）[7]。對 85 例等待肺移植的嚴重慢性呼吸功能不全（慢阻肺占 62%）患者進行的前瞻性臨床研究[8]中，以 PSG 為診斷手段，發現 OSA 患病率為 24.7%，大多為重度，這些患者雖有著 OSA 的臨床特征如男性、超重（高體重指數）、頸圍粗等，但 Epworth 嗜睡量表平均分值較低。Shawon 等[9]進行的系統性回顧入選了 27 篇 2015 年 12 月 1 日前發表、符合標準的文獻，包括 21 項觀察性研究及 29 341 例患者，發現 OS 在普通人群和醫院人群均不常見（1.0%～3.6%），但在 OSA（7.6%～55.7%）或慢阻肺（2.9%～65.9%）非常普遍。
國內報道的 OS 發生率在 26.3%～52.5%[10-12]。張挪富等[10]通過 PSG 研究 25 例廣州地區住院慢阻肺患者合并睡眠呼吸暫停綜合征的發生情況，結果 10 例（40%）存在 OS。王文晶等[11]探討了南京地區慢阻肺患者合并 OSA 的發生狀況，共納入 C 至 D 級慢阻肺患者 40 例，發現存在 OS 者 21 例（52.5%），未合并 OSA 的單純慢阻肺 19 例（47.5%）。何忠明等[12]對 300 例來自北京及新彊克拉瑪依的老年穩定期慢阻肺患者合并 OSA 的情況進行了探討，結果 79 例（26.3%）診斷為 OS，門診和住院患者分別為 39 例和 40 例。
應當指出的是，不同文獻報道的 OS 發病率受多種因素的影響[2]，包括研究對象（肥胖、氣流受限程度）、評價方法（嗜睡量表或 PSG）、對睡眠呼吸障礙的定義（是否包括低通氣、呼吸相關微覺醒、4% 或 3% 氧減等）、感應氣流裝置（熱敏電阻/熱電偶、或壓力傳感器）、診斷標準［呼吸紊亂指數（respiratory disturbance index，RDI）或 AHI、AHI 界值、事件+癥狀］等。因此，在分析不同資料時，應對這些因素加以關注。
2 慢阻肺合并 OSA 交互作用臨床現象
慢阻肺與 OSA 存在交互作用的臨床現象。OS 患者存在與睡眠相關的低氧血癥及高碳酸血癥[2]，繼而引起相應病理生理變化和并發癥，增加慢阻肺急性加重頻率和死亡風險[13]。慢阻肺患者在夜間睡眠尤其在快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep，REM sleep）期間，肺通氣不足，呼吸驅動作用減弱，氣道阻力及功能殘氣量增加，加重缺氧；當合并 OSA 時，睡眠中上氣道狹窄和上氣道阻力增高，加重和加速血氧下降[14]。相對于單純慢阻肺或 OSA，OS 患者出現肺動脈高壓及右心衰竭的時間更早，睡眠呼吸障礙是慢阻肺急性加重的獨立危險因素[15]。而且，未接受 CPAP 治療 OS 患者的死亡風險增加[13]，OS 患者發生死亡的風險是單純慢阻肺的 7 倍[16]。
系統性回顧發現，與單純慢阻肺或單純 OSA 相比，OS 患者不僅夜間氧減時間更長、程度更重，睡眠時間更短，睡眠質量更差，且生活質量更差，慢阻肺急性加重次數及心血管事件增多，并明顯增加醫療費用[9]。國內一項小樣本研究對 8 例未接受 CPAP 治療的 OS 患者隨訪 3 年，發現 OS 患者無論是生存質量還是運動耐力均低于單純慢阻肺組，急性發作次數及合并癥更多，生存率更低[17]。OSA 和慢阻肺均增加交感神經興奮性，與單純 OSA 或慢阻肺患者相比，OS 患者心臟交感神經興奮性明顯增強[18]，這或許是 OS 患者心血管事件增多以及死亡風險增加的可能機制。
雖然大多數研究顯示 OS 患者存在不同程度低氧血癥，OSA 可以增強慢阻肺的病理生理進程，但也有不同的研究結果[2, 15]，即認為二者的交互作用并不強，OS 患者的夜間低氧程度及生存質量與單純慢阻肺相比并無統計學差異。顯然，這與研究人群不同有關；另一方面也反映相關研究尚不夠深入且數量有限，尤其在對 OS 病理生理機制方面的研究存在局限性。
瑞典開展的 OLIN OSAS-COPD 研究[19]，旨在評估 OS 發生狀況、長期隨訪 OS 合并心血管事件及對健康相關生命質量的影響。該研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，已完成Ⅰ、Ⅱ期。Ⅰ期篩選慢阻肺患者（FEV1≤50% 預計值或 SaO2≤93%），Ⅱ期隨機入選 100 例患者，對這些患者進行睡眠研究以及 SF-36 生命質量問卷，此后再開展與Ⅱ期相同設計的Ⅲ期研究。相關隨訪和評估尚在進行當中。
3 無創正壓通氣對 OS 的干預效果
到目前為止，OS 尚無治療指南可循[2]。由于 OS 較單純慢阻肺或單純 OSA 對機體的影響更大、缺氧更重以及由此所致炎癥和氧化應激更為嚴重，因此，對于 OS 的主要治療目標是降低病死率，減少心血管合并癥，降低住院率，提高生活質量，主要治療策略是在慢阻肺治療基礎上正確使用無創正壓通氣[2, 15]。無創正壓通氣不僅對 OS 患者有著較好的近期效果，可以改善肺通氣功能和生活質量、增加 6 分鐘步行距離、提高運動耐力、減少急性加重次數等，而且有著較好的遠期治療效果，能降低死亡風險。單純氧療雖然可以提高存在低氧血癥單純慢阻肺患者的生存率，但對于 OS 患者并不適宜[15]。
一項前瞻性研究包括 228 例使用持續氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）治療及 213 例未接受 CPAP 治療的 OS 患者，并與 210 例單純慢阻肺患者相對照，平均隨訪 9.4 年，結果顯示，OS 患者的急性加重頻率、死亡風險和住院率均更高，而 CPAP 治療可以改善患者的存活狀態、減少住院率，未治療組的死亡風險是治療組的 1.79 倍[13]。巴西一項研究對 95 例需要長期氧療、合并中重度 OSA 的慢阻肺患者進行前瞻性觀察，61 例接受 CPAP 治療，34 例未使用 CPAP，結果 CPAP 治療組 5 年生存率為 71%，未使用組僅為 26%[20]。國內一項研究對高原地區 OS 患者（65 例使用 CPAP 治療、81 例未使用 CPAP）和 66 例單純慢阻肺患者進行隨訪，平均隨訪時間 7.8 年（2.1～9.8 年），發現高原地區 OS 患者心血管疾病病死率和因慢阻肺急性加重住院的風險性增加，未經 CPAP 治療的 OS 組有較高的病死率［風險比（risk ratio，RR） 2.12］和慢阻肺急性加重和住院風險（RR 1.81），而有效 CPAP 治療可提高生存率和降低住院率[21]。
雖然 CPAP 對 OS 有諸多益處，但依從性仍是一個重要問題。OS 患者使用 CPAP 治療失敗的原因有多方面，如患者多肥胖，肺功能更差，PaO2 更低，清醒 PaCO2 更高，夜間 SpO2<90% 時間更長，其中日間高碳酸血癥和夜間缺氧是 OS 患者 CPAP 治療失敗的獨立預測因素[22]。對這些患者，宜使用雙水平正壓治療。
4 慢阻肺可能對 OSA 有一定保護性作用
雖然諸多研究均認為 OSA 與慢阻肺共存可以增加病死率、慢阻肺急性加重次數和住院次數，但近年來的一些研究發現，慢阻肺的過度充氣對 OSA 的上氣道塌陷具有保護性作用[23]。
機體上呼吸道的開放程度受到促進上氣道塌陷力量和維持上氣道開放力量的影響，前者包括來自上呼吸道周圍骨骼和軟組織結構的力量以及吸氣時膈肌收縮產生的胸腔內負壓，后者主要是咽擴張肌收縮產生的擴張力。臨界壓是指上氣道剛發生塌陷時氣道內壓力，反映了這兩力量之間的平衡，負壓更大提示上氣道更穩定、更不易塌陷，而咽部負壓增加或咽擴張肌興奮性和神經放電活性降低，則促進上氣道發生阻塞。來自動物實驗的結果表明，呼氣末肺容積（end-expiratory lung volume，EELV）通過與胸部的壓力聯系而影響上氣道的開放，在吸氣期間可形成一種作用于氣管的尾側牽拉[24]。隨后的研究也證實肺容量對上氣道開放的重要性，即肺容積增加能穩定氣道開放和降低上氣道阻力，產生這些影響的機制除作用于氣管的尾側牽拉外，尚與梯度跨肺壓增加有關[25-26]。對正常人給予胸外負壓或通過外部呼氣末正壓裝置機械性地增加 EELV，可以增加上氣道的剛性即硬度，因此可塌陷性更低。研究發現，在 OSA 患者，較低的肺容積是增加上呼吸道塌陷和阻塞的重要因素[27-28]，通過負壓呼吸機增加 EELV 可以降低 OSA 患者的 AHI，而 CPAP 降低上氣道可塌陷性和對 OSA 的治療作用，至少部分與肺容量和咽氣道跨壁壓增加有關[29]。
Krachman 等[30]進行了一項隊列研究，對象來自慢阻肺基因研究（COPDgene study）中的患者，他們分析了同時患有 OSA 的慢阻肺（即 OS）患者上氣道開放與肺過度充氣程度之間的相關關系。首先通過問卷篩選出臨床上可能存在 OSA 的慢阻肺患者，隨后經整夜 PSG 證實（51 例 OS 患者中超過半數為中重度 OSA），并同時進行胸部高分辨 CT 和肺功能測定以確定慢阻肺的診斷。結果顯示，在對 OSA 其他常見危險因素控制后，發現這些患者雖然有著很高比例的肺氣腫和明顯的氣體陷閉，但 AHI 卻更低；與單純 OSA 或慢阻肺相比，有著 OSA 的慢阻肺患者 CT 上肺氣腫百分比或氣體陷閉沒有明顯增加，AHI 與 CT 上氣體陷閉百分比之間存在負相關。這一研究結果表明，肺容積是維持上呼吸道開放的重要決定因素，即過度充氣對 OSA 可能具有一定的保護作用。一項來自睡眠心臟健康研究的隊列研究顯示，肺功能下降可以增加患者的全因病死率，但睡眠呼吸障礙程度增加（即較高 AHI）可降低因 FEV1 惡化所導致的死亡，存在著一種保護性作用[31]。廣州呼吸疾病研究所新近探討了慢阻肺與 OSA 共存（即 OS）患者在 2 期睡眠期間的神經呼吸驅動（以膈肌肌電圖及通氣量為評估手段），并與單純慢阻肺進行對照，結果表明，2 期睡眠相關的通氣不足在單純慢阻肺是由于神經呼吸驅動減弱所致，而在 OS 則是由于上氣道阻力增加所致，提示 OSA 的共存可以代償慢阻肺患者睡眠相關神經呼吸驅動的降低，即 OSA 有利于緩解重度慢阻肺患者的病情[32]。當然，需要進一步研究以更好地界定肺容量對 OS 的作用。
5 新的診斷方法
近年來，國外涌現出不少高科技診斷技術并應用于呼吸系統疾病，值得關注。
通過電子鼻（e-nose）來分析呼出氣體中的揮發性有機物（volatile organic compound，VOC）是被認為是一種開創性診斷方法，可為多種呼吸系統疾病乃至全身性疾病提供不同的呼出氣體分子模式[33]。e-nose 是一種人工傳感系統，通常由用于分析呼出氣 VOC 特征的傳感器陣列和用于分析呼吸印跡（Breathprints）的計算方法組成，有手持式和便攜式，能提供實時數據。e-nose 呼吸印跡可以反映呼吸道不同炎癥水平[34]。Dragonieri 等[35]探討了 e-nose 在 6 例 OSA、6 例慢阻肺以及 6 例 OS 診斷中的意義，結果發現，e-nose 可以高精度地區分這些患者呼出氣 VOC 特征，提示該項非侵入性技術在睡眠呼吸暫停檢測中的潛在作用，或許在不久可在臨床上用來鑒別 OS、單純 OSA 及慢阻肺。
呼吸組學（Breathomics）是一種對呼出氣體進行多維分子分析的非侵入性技術，包括利用氣相色譜/質譜（GC/MS）和 e-nose 對呼出氣進行多重分析以及對呼出氣冷凝液（expired breath condensate，EBC）的代謝組學（Metabolomics）分析[34]。前者通常通過高分辨核磁共振光譜或 MS 方法提供有關氣道襯液組份的信息，而代謝組學是對生物流體中小分子量代謝產物進行識別和定量分析。通過分析呼出氣體中 VOC 的特征以及 EBC 中代謝產物即呼吸印跡，可以尋找呼吸系統炎癥性疾病新的標志物。利用 e-nose 分析 EBC 呼吸印跡和基于核磁共振的 EBC 代謝組學可以診斷呼吸系統疾病如哮喘、慢阻肺和肺癌，或其他具有呼吸系統疾病包括囊性纖維化和原發性纖毛運動障礙，甚至健康個體。據報道，呼吸組學還可鑒別不同類型炎癥性呼吸系統疾病，已經發現通過 e-nose 與 EBC 代謝組學檢測到的呼出氣 VOC 與哮喘不同表型相關[34]。
通過與其他組學平臺相結合，呼吸組學可為呼吸系統疾病不同表型包括 OSA、慢阻肺等疾病提供分子模式，為藥物治療策略提供分子基礎。同時，呼吸組學也可根據新確定的氣道炎癥標志物，開發新的治療藥物[34]。當然，重要的是需要通過新型、前瞻、獨立隊列研究來驗證 e-nose 以及基于磁共振的 EBC 代謝組學技術在臨床上的實際意義。
6 小結
總之，同為呼吸系統的常見疾病，慢阻肺與 OSA 合并存在的機率很高，且二者之間存在交互作用的臨床現象。GOLD2017 已明確將 OSA 納入慢阻肺的一種合并疾病，并認為 OS 患者由于在睡眠中頻繁發生氧減事件，其預后常更差，但對于 OS 的誘因、病理生理機制、以及如何診療等方面尚沒有提出推薦，這有待于進一步研究和完善，新的診斷技術與方法將有助于對 OS 研究的深入。