引用本文： 孟強, 屈峰, 董偉, 張昊. 外周血游離 DNA/NETs 在膿毒癥診斷和預后評估中的應用價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(3): 255-258. doi: 10.7507/1671-6205.201706035 復制
膿毒癥在重癥監護病房仍是導致患者死亡的主要疾病之一[1]。膿毒癥的早期診斷和治療對膿毒癥患者的預后有重要影響，但是目前臨床常用的生物標志物對膿毒癥的早期診斷能力仍有不足[2]，需要尋找新的感染指標為膿毒癥的早期診斷提供幫助。Brinkmann 等[3]首次發現并報道中性粒細胞清除病原體的新途徑，即中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs），可能成為膿毒癥早期診斷的生物標志物。國內外有大量關于 NETs 殺菌機制的研究，但大多局限于體外或動物實驗，有關 NETs 的臨床研究還少有報道[4]。研究顯示，血漿中游離 DNA（cell-free DNA，cf-DNA）與血液中 NETs 含量密切相關[5-6]，因此可以通過檢測血漿中 cf-DNA 反映血液中 NETs 的表達水平[7-8]。本研究擬通過研究 cf-DNA/NETs 在膿毒癥早期診斷的價值以及預測膿毒癥患者危險分層的意義，評價 cf-DNA/NETs 和相關炎癥指標鑒別膿毒癥的診斷能力。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
收集 2015 年 3 月至 2016 年 3 月收入監護室有發熱癥狀并在第一時間采集血標本檢測血清 cf-DNA/NETs 水平的患者 105 例。符合膿毒癥診斷標準的患者歸為膿毒癥組，將有全身炎性反應表現而無明顯感染部位的非感染全身炎性反應綜合征（non-infectious systemic inflammatory response syndrome，nf-SIRS）患者歸為 nf-SIRS 組。膿毒癥組納入標準：年齡≥18 歲；搶救存活時間≥24 h；符合 2001 年華盛頓國際膿毒癥定義會議制定的膿毒癥診斷標準[9]。nf-SIRS 組納入標準：年齡≥18 歲；搶救存活時間≥24 h；符合 SIRS 的診斷標準；無明確感染部位或非感染性疾病入院。膿毒癥組和 nf-SIRS 組排除標準：有血液系統疾病，有惡性腫瘤疾病，合并免疫缺陷疾病，免疫抑制（包括長期使用激素治療和放化療等）。根據膿毒癥預后，將膿毒癥患者分為存活組和死亡組。在入選時間段內重復就診者取第 1 次入院的數據。其中膿毒癥組 40 例，nf-SIRS 組 40 例，其余 25 例未能診斷全身炎性反應或放棄治療的患者被排除研究。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有治療與檢測均經患者或家屬知情同意后進行。
1.2 方法
1.2.1 數據收集
收集入選患者的性別、年齡、生命體征、胸部 X 線片、血常規、痰液細菌學檢查、血液細菌學檢查、尿液細菌學檢查等。患者入監護室后立即抽取 4 ml 靜脈血，并于 30 min 內離心留取血清儲存于 –80 ℃ 冰箱，以備檢測 cf-DNA/NETs、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。對患者進行序貫器官衰竭（sequentialorgan failure，SOFA）評分量表統計。
1.2.2 指標檢測
血漿中 cf-DNA/NETs 是中性粒細胞活化產生 NETs 的重要組成成分，因此可以通過檢測 cf-DNA/NETs 的表達間接反映 NETs 的表達水平。cf-DNA/NETs 的檢測同文獻報道[10]，采用基于 PicoGreen 熒光染料的方法，應用 ModulusTM 單管型多功能檢測儀進行，通過檢測其熒光值，并代入標準曲線計算樣本 cf-DNA/NETs 水平，檢測范圍在 50～3 000 ng/ml。PCT 和 IL-6 的檢測采用酶聯免疫吸附試驗，購買美國 Rapidbio 公司試劑盒，使用多功能酶標儀（美國 Thermo 公司）進行檢測。PCT 最小檢測濃度為 0.05 μg/L，IL-6 最小檢測濃度為 2 ng/L。以上檢測均進行 3 次并取平均值。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 16.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，不同條件下 cf-DNA/NETs 含量采用配對樣本 t 檢驗進行比較；率的比較采用 χ2 檢驗；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較 cf-DNA/NETs、PCT、IL-6 及白細胞對膿毒癥的診斷能力，并確定敏感性和特異性。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基本情況
入選患者中男 43 例，女 37 例；年齡 36～85 歲。膿毒癥組患者 40 例，其中肺炎 15 例，重癥壞死性胰腺炎 4 例，重癥膽管炎 8 例，胃腸道穿孔 8 例，腎結石 5 例。nf-SIRS 組患者 40 例，其中高血壓腦出血 13 例，大面積腦梗死 12 例，急性中毒 2 例，火焰燒傷 10 例，骨盆骨折失血性休克 3 例。膿毒癥組和 nf-SIRS 組比較，性別、年齡差異無統計學意義（均 P>0.05）。結果見表 1 。
2.2 感染指標比較
膿毒癥組 cf-DNA/NETs 和 PCT 水平較 nf-SIRS 組明顯升高，差異有統計學意義（均 P<0.01）。兩組間 WBC、IL-6 水平差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表 1。
表1
膿毒癥組和 nf-SIRS 組間各個感染指標比較（
）
2.3 膿毒癥生存組和死亡組感染指標比較
生存組患者 29 例，死亡組患者 11 例。兩組患者 cf-DNA/NETs 和 PCT 水平差異有統計學意義（均 P<0.05），WBC 和 IL-6 水平差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表 2。
表2
生存組和死亡組感染指標比較（
）
2.4 膿毒癥患者各個感染指標與 SOFA 評分相關性分析
對 SOFA 評分與 cf-DNA/NETs、PCT、IL-6、WBC 進行雙變量相關性分析，結果顯示 cf-DNA/NETs、PCT 與 SOFA 評分具有較強的正相關性（均 P<0.01），而與 IL-6 和 WBC 無明顯相關性（P>0.05）。結果見表 3。
表3
膿毒癥感染指標與 SOFA 評分相關性分析
2.5 cf-DNA/NETs 和 PCT 膿毒癥診斷能力比較
ROC 曲線分析顯示，cf-DNA/NETs 診斷膿毒癥的 ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）比 PCT 略高，分別為 0.884 和 0.803，cf-DNA/NETs 診斷膿毒癥的敏感性（分別為 81.2% 和 79.2%）和特異性（分別為 82.4% 和 81.0%）也較 PCT 有所提高。
3 討論
膿毒癥的早期診斷和治療可有效改善患者的預后[11-12]。隨著分子生物學和現代生物技術的不斷發展，生物標志物在膿毒癥的早期診斷、病危程度、判斷預后和療效評估中發揮了重要作用[13]。NETs 是由脂多糖、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子等促炎因子或者是病原體刺激使中性粒細胞活化后，細胞內染色質 DNA 及抗菌顆粒蛋白等物質釋放到胞外所形成的網狀結構。中性粒細胞作為固有免疫系統重要的效應細胞，是抵抗入侵體內病原體的第一道防線[14]，因此 cf-DNA/NETs 能夠在膿毒癥發生早期或者在病原微生物入侵后，通過中性粒細胞的活化而大量產生，從而可能成為膿毒癥早期診斷的高敏感性和特異性指標。cf-DNA/NETs 的殺菌機制主要是能在局部形成高濃度的抗菌多肽以及活性氧[15-16]，其中組蛋白發揮著重要的作用。但是，cf-DNA/NETs 在體內進行病原微生物清除的同時，也對機體產生病理性作用，這可能是由于組蛋白在發揮殺菌作用的同時對細胞具有一定毒性有關。同時，組蛋白和肝素的大量釋放可增加血小板的活化，從而導致血液處于高凝狀態，促進膿毒癥時微循環內血栓的形成，進而影響重要器官血液供應，導致器官功能衰竭[17]。
血漿中 cf-DNA/NETs 是中性粒細胞活化產生 NETs 的組成成分[3]。研究表明血漿中cf-DNA/NETs 的含量與 NETs 的表達呈線性正相關，直接定量檢測血漿中 cf-DNA/NETs 的濃度可以量化血液中中性粒細胞活化后 NETs 的產生[7]。流行病學調查顯示，重癥監護病房的膿毒癥患者血液中cf-DNA/NETs 水平比非膿毒癥患者明顯升高[6]，與本試驗結果一致。雖然有報道嚴重創傷和關節炎患者體內 NETs 來源的 cf-DNA/NETs 明顯升高，但 cf-DNA/NETs 的升高與患者的二次感染和嚴重膿毒癥發生關系密切[5]。
研究表明 PCT 在膿毒癥早期即可升高，且與疾病的危重程度存在相關性[18]。但也有薈萃分析顯示 PCT 不能有效鑒別膿毒癥和非感染引起的 SIRS[19]。在嚴重創傷、大手術、無菌性的胰腺炎等疾病中，PCT 也存在假陽性與假陰性。本研究采用 ROC 曲線分析感染指標對膿毒癥的診斷能力，cf-DNA/NETs 的 AUC 較 PCT 升高，且敏感性和特異性也有一定程度增強。這說明 cf-DNA/NETs 在膿毒癥早期診斷能力要比 PCT 有所提高，與張春容等[8]研究的結果一致。膿毒癥死亡組 cf-DNA/NETs 水平明顯高于膿毒癥生存組，且 cf-DNA/NETs 水平與膿毒癥患者 SOFA 評分呈正相關性，能夠在一定程度上預測膿毒癥病情危重程度，為預測膿毒癥預后和評估治療效果提供幫助。
本研究中，膿毒癥組患者 WBC 和 IL-6 水平比 nf-SIRS 組患者稍高，但兩組差異無統計學意義。這表明 WBC 和 IL-6 不能很好地用于鑒別膿毒癥和 nf-SIRS，因此未對 WBC 和 IL-6 進行膿毒癥診斷能力的 ROC 曲線分析。另外，nf-SIRS 組患者白細胞數明顯升高，而中性粒細胞作為白細胞的重要組成，也將明顯升高。但是在 nf-SIRS 患者血液中檢測到的 cf-DNA/NETs 濃度明顯低于膿毒癥患者，這可能與 NETs 的產生調控有關。中性粒細胞活化產生 NETs 的過程稱為 NETosis，而血小板活化后導致 TLR4 信號通路激活及 PAD4 調控組蛋白 H3 的瓜氨酸化，在 NETs 的形成中起重要作用[20]。
IL-6 是在早期炎癥過程即有顯著升高的生物標志物，通常可以比發熱和血液中 C 反應蛋白提前。但是本研究結果顯示 IL-6 對膿毒癥的診斷無明顯意義，這可能與 IL-6 在內毒素作用后即開始升高、2 h 內即下降的趨勢有關[21]。研究顯示，膿毒癥或膿毒癥休克患者 IL-6 升高到峰值后迅速下降，并在 24 h 內減少至檢測不到的濃度水平[22]。在本研究中，被收入監護室的患者可能大多已經錯過 IL-6 明顯升高的最佳檢測時期。
本研究還有幾點局限性。一是僅在患者到監護室后的第一時間進行采血及化驗，未進行連續性監測觀察及動態分析。二是膿毒癥的感染原因存在差異。外科疾病往往導致嚴重膿毒癥，cf-DNA/NETs 和 PCT 急劇升高，但 SOFA 評分往往不高。手術去除感染灶后，cf-DNA/NETs 和 PCT 可快速下降，而 SOFA 評分下降往往不明顯，影響 cf-DNA/NETs、PCT 與 SOFA 評分的相關性分析。三是所有收入監護室的患者在標本采集及病情診斷上均有一定程度的延誤，特別是從普通病房及下級醫院轉入的患者，不能完全代表膿毒癥的早期診斷水平。因此，仍需更大樣本多中心的研究進一步驗證 cf-DNA/NETs 對膿毒癥早期診斷和病情評估的能力。
綜上所述，cf-DNA/NETs 作為一種新的生物標志物，對膿毒癥的早期診斷和病情程度的評估有指導價值，其診斷能力與 PCT 相比有一定的優勢。
膿毒癥在重癥監護病房仍是導致患者死亡的主要疾病之一[1]。膿毒癥的早期診斷和治療對膿毒癥患者的預后有重要影響，但是目前臨床常用的生物標志物對膿毒癥的早期診斷能力仍有不足[2]，需要尋找新的感染指標為膿毒癥的早期診斷提供幫助。Brinkmann 等[3]首次發現并報道中性粒細胞清除病原體的新途徑，即中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs），可能成為膿毒癥早期診斷的生物標志物。國內外有大量關于 NETs 殺菌機制的研究，但大多局限于體外或動物實驗，有關 NETs 的臨床研究還少有報道[4]。研究顯示，血漿中游離 DNA（cell-free DNA，cf-DNA）與血液中 NETs 含量密切相關[5-6]，因此可以通過檢測血漿中 cf-DNA 反映血液中 NETs 的表達水平[7-8]。本研究擬通過研究 cf-DNA/NETs 在膿毒癥早期診斷的價值以及預測膿毒癥患者危險分層的意義，評價 cf-DNA/NETs 和相關炎癥指標鑒別膿毒癥的診斷能力。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
收集 2015 年 3 月至 2016 年 3 月收入監護室有發熱癥狀并在第一時間采集血標本檢測血清 cf-DNA/NETs 水平的患者 105 例。符合膿毒癥診斷標準的患者歸為膿毒癥組，將有全身炎性反應表現而無明顯感染部位的非感染全身炎性反應綜合征（non-infectious systemic inflammatory response syndrome，nf-SIRS）患者歸為 nf-SIRS 組。膿毒癥組納入標準：年齡≥18 歲；搶救存活時間≥24 h；符合 2001 年華盛頓國際膿毒癥定義會議制定的膿毒癥診斷標準[9]。nf-SIRS 組納入標準：年齡≥18 歲；搶救存活時間≥24 h；符合 SIRS 的診斷標準；無明確感染部位或非感染性疾病入院。膿毒癥組和 nf-SIRS 組排除標準：有血液系統疾病，有惡性腫瘤疾病，合并免疫缺陷疾病，免疫抑制（包括長期使用激素治療和放化療等）。根據膿毒癥預后，將膿毒癥患者分為存活組和死亡組。在入選時間段內重復就診者取第 1 次入院的數據。其中膿毒癥組 40 例，nf-SIRS 組 40 例，其余 25 例未能診斷全身炎性反應或放棄治療的患者被排除研究。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有治療與檢測均經患者或家屬知情同意后進行。
1.2 方法
1.2.1 數據收集
收集入選患者的性別、年齡、生命體征、胸部 X 線片、血常規、痰液細菌學檢查、血液細菌學檢查、尿液細菌學檢查等。患者入監護室后立即抽取 4 ml 靜脈血，并于 30 min 內離心留取血清儲存于 –80 ℃ 冰箱，以備檢測 cf-DNA/NETs、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。對患者進行序貫器官衰竭（sequentialorgan failure，SOFA）評分量表統計。
1.2.2 指標檢測
血漿中 cf-DNA/NETs 是中性粒細胞活化產生 NETs 的重要組成成分，因此可以通過檢測 cf-DNA/NETs 的表達間接反映 NETs 的表達水平。cf-DNA/NETs 的檢測同文獻報道[10]，采用基于 PicoGreen 熒光染料的方法，應用 ModulusTM 單管型多功能檢測儀進行，通過檢測其熒光值，并代入標準曲線計算樣本 cf-DNA/NETs 水平，檢測范圍在 50～3 000 ng/ml。PCT 和 IL-6 的檢測采用酶聯免疫吸附試驗，購買美國 Rapidbio 公司試劑盒，使用多功能酶標儀（美國 Thermo 公司）進行檢測。PCT 最小檢測濃度為 0.05 μg/L，IL-6 最小檢測濃度為 2 ng/L。以上檢測均進行 3 次并取平均值。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 16.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，不同條件下 cf-DNA/NETs 含量采用配對樣本 t 檢驗進行比較；率的比較采用 χ2 檢驗；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較 cf-DNA/NETs、PCT、IL-6 及白細胞對膿毒癥的診斷能力，并確定敏感性和特異性。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者基本情況
入選患者中男 43 例，女 37 例；年齡 36～85 歲。膿毒癥組患者 40 例，其中肺炎 15 例，重癥壞死性胰腺炎 4 例，重癥膽管炎 8 例，胃腸道穿孔 8 例，腎結石 5 例。nf-SIRS 組患者 40 例，其中高血壓腦出血 13 例，大面積腦梗死 12 例，急性中毒 2 例，火焰燒傷 10 例，骨盆骨折失血性休克 3 例。膿毒癥組和 nf-SIRS 組比較，性別、年齡差異無統計學意義（均 P>0.05）。結果見表 1 。
2.2 感染指標比較
膿毒癥組 cf-DNA/NETs 和 PCT 水平較 nf-SIRS 組明顯升高，差異有統計學意義（均 P<0.01）。兩組間 WBC、IL-6 水平差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表 1。
表1
膿毒癥組和 nf-SIRS 組間各個感染指標比較（
）
2.3 膿毒癥生存組和死亡組感染指標比較
生存組患者 29 例，死亡組患者 11 例。兩組患者 cf-DNA/NETs 和 PCT 水平差異有統計學意義（均 P<0.05），WBC 和 IL-6 水平差異無統計學意義（均P>0.05）。結果見表 2。
表2
生存組和死亡組感染指標比較（
）
2.4 膿毒癥患者各個感染指標與 SOFA 評分相關性分析
對 SOFA 評分與 cf-DNA/NETs、PCT、IL-6、WBC 進行雙變量相關性分析，結果顯示 cf-DNA/NETs、PCT 與 SOFA 評分具有較強的正相關性（均 P<0.01），而與 IL-6 和 WBC 無明顯相關性（P>0.05）。結果見表 3。
表3
膿毒癥感染指標與 SOFA 評分相關性分析
2.5 cf-DNA/NETs 和 PCT 膿毒癥診斷能力比較
ROC 曲線分析顯示，cf-DNA/NETs 診斷膿毒癥的 ROC 曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）比 PCT 略高，分別為 0.884 和 0.803，cf-DNA/NETs 診斷膿毒癥的敏感性（分別為 81.2% 和 79.2%）和特異性（分別為 82.4% 和 81.0%）也較 PCT 有所提高。
3 討論
膿毒癥的早期診斷和治療可有效改善患者的預后[11-12]。隨著分子生物學和現代生物技術的不斷發展，生物標志物在膿毒癥的早期診斷、病危程度、判斷預后和療效評估中發揮了重要作用[13]。NETs 是由脂多糖、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子等促炎因子或者是病原體刺激使中性粒細胞活化后，細胞內染色質 DNA 及抗菌顆粒蛋白等物質釋放到胞外所形成的網狀結構。中性粒細胞作為固有免疫系統重要的效應細胞，是抵抗入侵體內病原體的第一道防線[14]，因此 cf-DNA/NETs 能夠在膿毒癥發生早期或者在病原微生物入侵后，通過中性粒細胞的活化而大量產生，從而可能成為膿毒癥早期診斷的高敏感性和特異性指標。cf-DNA/NETs 的殺菌機制主要是能在局部形成高濃度的抗菌多肽以及活性氧[15-16]，其中組蛋白發揮著重要的作用。但是，cf-DNA/NETs 在體內進行病原微生物清除的同時，也對機體產生病理性作用，這可能是由于組蛋白在發揮殺菌作用的同時對細胞具有一定毒性有關。同時，組蛋白和肝素的大量釋放可增加血小板的活化，從而導致血液處于高凝狀態，促進膿毒癥時微循環內血栓的形成，進而影響重要器官血液供應，導致器官功能衰竭[17]。
血漿中 cf-DNA/NETs 是中性粒細胞活化產生 NETs 的組成成分[3]。研究表明血漿中cf-DNA/NETs 的含量與 NETs 的表達呈線性正相關，直接定量檢測血漿中 cf-DNA/NETs 的濃度可以量化血液中中性粒細胞活化后 NETs 的產生[7]。流行病學調查顯示，重癥監護病房的膿毒癥患者血液中cf-DNA/NETs 水平比非膿毒癥患者明顯升高[6]，與本試驗結果一致。雖然有報道嚴重創傷和關節炎患者體內 NETs 來源的 cf-DNA/NETs 明顯升高，但 cf-DNA/NETs 的升高與患者的二次感染和嚴重膿毒癥發生關系密切[5]。
研究表明 PCT 在膿毒癥早期即可升高，且與疾病的危重程度存在相關性[18]。但也有薈萃分析顯示 PCT 不能有效鑒別膿毒癥和非感染引起的 SIRS[19]。在嚴重創傷、大手術、無菌性的胰腺炎等疾病中，PCT 也存在假陽性與假陰性。本研究采用 ROC 曲線分析感染指標對膿毒癥的診斷能力，cf-DNA/NETs 的 AUC 較 PCT 升高，且敏感性和特異性也有一定程度增強。這說明 cf-DNA/NETs 在膿毒癥早期診斷能力要比 PCT 有所提高，與張春容等[8]研究的結果一致。膿毒癥死亡組 cf-DNA/NETs 水平明顯高于膿毒癥生存組，且 cf-DNA/NETs 水平與膿毒癥患者 SOFA 評分呈正相關性，能夠在一定程度上預測膿毒癥病情危重程度，為預測膿毒癥預后和評估治療效果提供幫助。
本研究中，膿毒癥組患者 WBC 和 IL-6 水平比 nf-SIRS 組患者稍高，但兩組差異無統計學意義。這表明 WBC 和 IL-6 不能很好地用于鑒別膿毒癥和 nf-SIRS，因此未對 WBC 和 IL-6 進行膿毒癥診斷能力的 ROC 曲線分析。另外，nf-SIRS 組患者白細胞數明顯升高，而中性粒細胞作為白細胞的重要組成，也將明顯升高。但是在 nf-SIRS 患者血液中檢測到的 cf-DNA/NETs 濃度明顯低于膿毒癥患者，這可能與 NETs 的產生調控有關。中性粒細胞活化產生 NETs 的過程稱為 NETosis，而血小板活化后導致 TLR4 信號通路激活及 PAD4 調控組蛋白 H3 的瓜氨酸化，在 NETs 的形成中起重要作用[20]。
IL-6 是在早期炎癥過程即有顯著升高的生物標志物，通常可以比發熱和血液中 C 反應蛋白提前。但是本研究結果顯示 IL-6 對膿毒癥的診斷無明顯意義，這可能與 IL-6 在內毒素作用后即開始升高、2 h 內即下降的趨勢有關[21]。研究顯示，膿毒癥或膿毒癥休克患者 IL-6 升高到峰值后迅速下降，并在 24 h 內減少至檢測不到的濃度水平[22]。在本研究中，被收入監護室的患者可能大多已經錯過 IL-6 明顯升高的最佳檢測時期。
本研究還有幾點局限性。一是僅在患者到監護室后的第一時間進行采血及化驗，未進行連續性監測觀察及動態分析。二是膿毒癥的感染原因存在差異。外科疾病往往導致嚴重膿毒癥，cf-DNA/NETs 和 PCT 急劇升高，但 SOFA 評分往往不高。手術去除感染灶后，cf-DNA/NETs 和 PCT 可快速下降，而 SOFA 評分下降往往不明顯，影響 cf-DNA/NETs、PCT 與 SOFA 評分的相關性分析。三是所有收入監護室的患者在標本采集及病情診斷上均有一定程度的延誤，特別是從普通病房及下級醫院轉入的患者，不能完全代表膿毒癥的早期診斷水平。因此，仍需更大樣本多中心的研究進一步驗證 cf-DNA/NETs 對膿毒癥早期診斷和病情評估的能力。
綜上所述，cf-DNA/NETs 作為一種新的生物標志物，對膿毒癥的早期診斷和病情程度的評估有指導價值，其診斷能力與 PCT 相比有一定的優勢。
