引用本文： 雷凱春, 岳紅梅, 周婷婷. 特發性肺纖維化治療新進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(2): 199-203. doi: 10.7507/1671-6205.201706031 復制
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因未明的慢性間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD），進行性纖維化過程引起肺結構和功能的廣泛改變。IPF 是 ILD 中最常見的類型，按照目前的診斷標準，估計年發病率為（0.22～8.8）/10 萬人。IPF 5 年生存率為 20%～25%。因此，IPF 被稱為不是癌癥的癌癥[1]。
1 發病機制
近年來通過一系列的研究，對 IPF 發病機制的了解逐漸深入。起初認為纖維化是慢性炎癥的結果。然而，目前認為炎癥可能僅具有輔助作用，IPF 是上皮驅動和成纖維細胞激活過程的結果。宿主和環境因素之間的相互作用導致肺泡上皮細胞的重復性微損傷，引起多種致病途徑激活，肌成纖維細胞的激活，細胞外基質的大量沉積，纖維化進展以及結構破壞造成肺功能不可逆的喪失。最近的研究表明，IPF 常涉及端粒酶縮短，另外 MUC5B 基因啟動子多態性增加了 IPF 的易感性。單核苷酸多態性 TOLLIP 和 SPPL2C 基因也促進纖維化的發生。吸煙、病毒和細菌感染以及胃食管反流是 IPF 的危險因素[2]。
肌成纖維細胞是一種收縮型細胞，主要在活動性纖維化區域，在纖維化進程中占主導地位。肌成纖維細胞有三種可能的來源。局部成纖維細胞以受損的肺泡上皮產生的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）為介質在損傷部位遷移，并分化成肌成纖維細胞。肌成纖維細胞可以通過稱為上皮-間充質轉化的過程產生，也可以從循環纖維細胞通過 CXCR4-CXCL12-依賴機制產生[3]。發育途徑障礙，免疫系統功能障礙和凝血級聯，氧化和抗氧化之失衡以及微小 RNA 的調節異常均參與 IPF 病理機制[4]。大約 10% 的微小 RNA 在 IPF 肺中明顯改變，顯著下調的微小 RNA 是 let-7、mir-29 和 mir-30 家族和 miR-17-92 簇的成員，而 mir-155 和 mir-21 顯著上調[5]。因此，為了延緩疾病的進展，僅針對單個致病途徑是不現實的。每個關鍵途徑的失衡可能因人而異。這將解釋為什么在 IPF 患者中觀察到的臨床，放射學和病理學表型存在很大不同。
2 治療策略
目前 IPF 的治療策略主張采用多學科方法，包括肺康復、氧療、對癥治療和抗纖維化治療。治療 IPF 的兩個新藥（吡非尼酮和尼達尼布）的問世，改變了 IPF 無藥可治的現狀，為 IPF 的治療帶來曙光[1]。2015 版特發性肺纖維化指南，將吡非尼酮和尼達尼布列為酌情推薦，但 2011 版提出的多種干預措施（氧療、機械通氣、肺康復治療和肺移植）在 2015 版更新中未提及。2016 版《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》發布，共識在治療方面肯定了戒煙和氧療的重要作用，將藥物治療分為推薦使用和不推薦使用兩大類，在推薦的藥物中，指出吡非尼酮能夠顯著的延緩用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降速度，可能在一定程度上降低死亡率。尼達尼布能夠顯著減少 IPF 患者 FVC 下降的絕對值，一定程度上可緩解疾病的進展。
3 非藥物治療
3.1 肺移植
肺移植的適應癥是進展性肺疾病預計生存期少于 2 年。IPF 是不可逆并快速進展性疾病，肺移植可延長生存期[6]。因此，在診斷時評估患者是否可以進行肺移植手術至關重要。建議醫生在抗纖維化藥物治療的同時盡早對患者進行評估。美國在和歐洲分別在 2005 年和 2011 年引入了肺移植器官評分，使得在等候名單上 IPF 患者有提高生存率的趨勢。單肺移植或雙肺移植目前仍存在爭論。近期一項研究顯示[7]，在 IPF 患者中雙肺移植比單肺移植有著更好的移植物存活率。
3.2 氧療
間斷氧療和長期氧療（long term oxygen therapy，LTOT）對 IPF 患者的影響尚沒有很好的研究，在日本的一項小型隨機研究中，當 IPF 患者呼吸室內空氣與間斷進行氧療的患者相比，未顯示出對呼吸困難的影響[8]。在對 487 例患者進行的非隨機回顧性研究中，IPF 患者接受氧療和未接受氧療的患者的生存率無明顯差異[9]。目前，沒有證據顯示出 LTOT 在任何臨床相關結局，如生存率、疾病進展、生活質量或癥狀的有益效果。LTOT 可在其他以慢性低氧血癥為特征的肺部疾病患者中獲益。這表明，該治療也可能有益于其他缺氧性疾病，這其中包括 IPF。因此，依據適用于慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者的標準，LTOT 在國際指南中被推薦用于在靜息狀態下有臨床顯著的低氧血癥的 IPF 患者。然而，目前對于僅在活動中出現低氧血癥的患者是否可在 LTOT 中獲益還不十分明確, 也不清楚僅在發作期間發生低氧血癥的 IPF 患者是否可以從 LTOT 獲得益處[10]。
3.3 肺康復
肺康復，即提高運動耐量、營養狀況、心理社會支持和患者教育，在包括 IPF 在內的慢性疾病中變得越來越重要。根據 Cochrane 回顧性研究，在對 IPF 患者亞組的分析中顯示肺康復可減輕呼吸困難癥狀，增加步行距離，并提高 ILD 患者的生活質量，在基線時步行距離更短的 IPF 患者中可能獲益更大[11]。在 IPF 患者中進行肺康復，主要是增加運動耐量，和增加呼吸肌的力量，但呼吸困難、嚴重的低氧血癥、全身氧化應激是 ILD 耐力運動訓練的主要限制因素，所以康復訓練應該在可補充氧療環境中進行。最近一項隨機對照研究，對 IPF 患者進行 12 周的運動訓練，在 11 個月隨訪時發現，IPF 患者生活質量和腿部力量的顯著改善[12]。
4 咳嗽、呼吸困難的對癥治療
咳嗽和呼吸困難是 IPF 患者兩種常見并且治療困難的癥狀，會嚴重影響患者的生活質量。其中咳嗽也可能是疾病進展的預測因子[13]。阿片樣藥物對患者的呼吸困難和咳嗽有一定效果，如果癥狀嚴重，在充分考慮風險后，可以考慮使用。口服低劑量潑尼松可緩解咳嗽、恢復食欲。在一項雙盲單中心對沙度利胺的研究中，顯示出沙利度胺對治療組咳嗽有顯著的療效，但仍需要進行大規模的研究來證實。來自對慢阻肺患者的研究中的證據顯示，使用嗎啡和苯二氮卓類藥物治療難治性呼吸困難安全有效，而且患者的耐受性良好[14]。
5 抗纖維化藥物治療
近十幾年來基于對 IPF 發病機制的認識，抗纖維化藥物的研發取得了一定進展，使 IPF 治療進入了新的階段。吡非尼酮和尼達尼布都能顯著降低疾病的進展速度，而且兩種藥物的不良反應多為輕到中度，多數患者可耐受。
5.1 N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）治療 IPF 的作用機制尚不明確。目前存在三種假說，一種假說是在肺纖維化動物模型中，NAC 增加了抗氧化劑的谷胱甘肽的合成，降低了纖維化反應；第二種假說是 NAC 介導的賴氨酰氧化酶活性的下調緩解了博來霉素誘導的大鼠肺纖維化；第三種假說是 NAC 通過抑制上皮-間充質轉化來延緩 IPF 進展[15]。IFIGENIA 研究結果表明，潑尼松、硫唑嘌呤和 NAC 三聯療法相對于僅用潑尼松和硫唑嘌呤治療的患者相比，可延緩肺活量（vital capacity，VC）和肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）下降[16]。基于 IFIGENIA 研究，PANTHER 研究啟動，研究納入三個組別，潑尼松、硫唑嘌呤和 NAC 聯合治療、安慰劑和 NAC 單藥治療[17]。中位分析顯示，接受三聯療法的患者有較高住院率和死亡率，研究被終止。此后，潑尼松、硫唑嘌呤和 NAC 聯合不再推薦用于 IPF 治療。IPF 患者氧化-抗氧化失衡，NAC 具有抗氧化作用，這是 NAC 治療 IPF 的潛在機制，于是在三聯治療組退出后，PANTHER 研究的第二部分啟動，研究發現口服 NAC 600 mg 3 次/d 的單藥治療與安慰劑相比較，在 FVC 或其他終點的兩組無顯著性差異[18]。另外近幾年有一些吡非尼酮聯合 NAC 治療 IPF 的臨床研究。Oltmann 等[19]研究發現，在吡非尼酮治療期間聯合應用 NAC，聯合治療的患者相對于吡非尼酮單藥治療有較高的疾病進展速度。但在另一項研究中發現 NAC 聯合吡非尼酮治療中晚期 IPF 患者效果優于單用吡非尼酮[20]。吸入用 NAC 也被納入研究，研究比較了接受吸入 NAC 352.4 mg 2 次/d 組與未接受治療組，48 周后，兩組 FVC 差異無統計學意義[21]。
在最近發表的研究中，與其他 TOLLIP 表型相比，具有 TOLLIP TT 基因型的 IPF 患者 NAC 的治療效果明顯優于安慰劑，而具有 TOLLIP CC 基因型的患者的治療效果更差[22]。 TOLLIP 和 MUC5B 中的單核苷酸多態性是常見的，在宿主防御中起重要作用，且已被證實與 IPF 易感性和存活率相關。此發現突出了基因型 IPF 患者在未來個性化治療中的重要性。綜上所述，目前有限的證據表明，NAC 可延緩 IPF 患者 VC 和 6 分鐘步行距離的下降，對 FVC、DLCO 和死亡率方面無顯著影響。因此不宜將 NAC 作為 IPF 的常規治療，但已經開始 NAC 單藥治療的患者，如果患者耐受性良好可以繼續維持治療。
5.2 吡非尼酮
吡非尼酮是一種口服小分子化合物，在 1974 年首先由 Margolin 在美國合成。它表現出抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的產生，抑制來自單核細胞的 TNF-α、白細胞介素-1β 和白細胞介素-6 等炎癥細胞因子，抑制 TGF-β、堿性成纖維細胞生長因子和 PDGF 等生長因子的表達，抑制成纖維細胞的增殖和膠原合成（抗纖維化活性）。它還通過抑制 γ 干擾素的降低來改善 Th1/Th2 的平衡，盡管其確切機制未知。最近報道了吡非尼酮新的作用機制，例如通過抑制 TGF-β 的細胞內信號通路和通過抑制心肌中點狀樣受體 P3 炎癥細胞的形成來抑制纖維化活性，從而抑制成纖維細胞表型轉化為肌纖維蛋白[23]。
在 2005 年發表的Ⅱ期臨床試驗中證實吡非尼酮可以延緩 VC 的下降[24]，另外 IPF 急性加重的發生頻率也有所降低。另外一個Ⅱ期臨床試驗顯示，接受吡非尼酮治療可以顯著延緩 VC 的降低[25]。接下來，以 FVC 變化為主要終點的三個Ⅲ期臨床試驗啟動。CAPACITY 研究是兩項大致相同的研究，其中只有一項達到了預期主要終點：FVC 的下降降低[26]。這兩項研究的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，用吡非尼酮 2 403 mg/d 治療的患者的 FVC 下降顯著降低。ASCEND 研究顯示，與安慰劑相比，吡非尼酮可以延緩 FVC 下降，延緩 IPF 患者的疾病進展[27]。CAPACITY 和 ASCEND 的薈萃分析結果顯示，接受吡非尼酮治療的患者，與安慰劑相比，生存期延長。2008 年，吡非尼酮在日本上市，基于 CAPACITY 研究結果，吡非尼酮在歐盟獲得批準上市。2014 年 ASCEND 研究的數據公布后，吡非尼酮在美國批準上市。
一項回顧性研究納入了 5 項隨機對照試驗，Meta 分析顯示吡非尼酮組，全因死亡率和 IPF 相關死亡率降低，IPF 惡化和急性加重頻率降低[28]。因此，吡非尼酮治療 IPF 不僅使患者在肺功能檢查中獲益，另外在其他臨床相關的結果中也可以獲益。在一項多中心合作研究中，對長期服用吡非尼酮治療的患者進行了調查[23]。該研究從 22 個機構收集了 502 份問卷，結果顯示，一年內有 186 例終止治療（37.1%），不良反應是導致停藥最常見的原因（77 例 41.4%），死亡 60 例（32.3%）。吡非尼酮治療持續 2 年以上的有 111 例（22.1%）。 FVC 的變化取決于個人情況，只有一小部分顯示 FVC 改善。然而，FVC 在引入治療 2 年或 2 年以上的患者中，FVC 趨于穩定，這表明應用吡非尼酮治療，FVC 可能長時間趨于穩定。
不良反應方面，CAPACITY 和 ASCEND 試驗中報告的常見藥物不良反應為胃腸道反應（惡心、消化不良、嘔吐、厭食）和皮膚相關的不良反應（皮疹和光敏性）。所有不良事件均呈劑量依賴性，嚴重程度為輕至中度。在排除 IPF 惡化導致治療中斷的原因之后，約 1%的患者因為皮疹、惡心和轉氨酶升高而停止治療。這些不良事件多發生在治療前 6 個月，此后明顯下降。
在 RECAP 研究中，對參加 CAPACITY 和 ASCEND 的患者進行長期的隨訪，中位治療時間為 163.3 周，吡非尼酮的平均日劑量為 2 332 mg/d[29]。 研究顯示最常見的不良反應與 CAPACITY 中報道的相似，很少導致治療中止。令人振奮的是，在第 228 周時生存率為 69%，經過 5 年的隨訪，最初隨機分入吡非尼酮并隨后納入 RECAP 研究的患者中約 50% 仍在接受治療。
5.3 尼達尼布
尼達尼布是 Src 家族酪氨酸激酶的抑制劑，可抑制血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和 PDGF 的受體。尼達尼布對血管內皮生長因子受體抑制和對 IPF 的抗血管生成的機制尚未完全闡明。在肺纖維化的動物模型中，尼達尼布具有有效的抗纖維化和抗炎作用，并抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的增殖、遷移和轉化[30]。
早期的Ⅱ期臨床試驗顯示，在 12 個月內，給予尼達尼布 150 mg 2 次/d，可延緩 IPF 患者 FVC 的下降，與安慰劑相比，FVC 年下降率下降了 68.4%[3]。另外尼達尼布可降低急性加重的頻率。兩個后續試驗，INPULSIS1 和 INPULSIS12 顯示，在 52 周內，給予尼達尼布 150 mg 2 次/d，與安慰劑相比，尼達尼布可延緩 FVC 下降。在兩項研究中最常見的不良反應為腹瀉，其次為惡心、鼻咽炎、咳嗽和轉氨酶升高，兩項研究中只有不足 5% 的患者因腹瀉停止治療。令人欣慰的是，試驗顯示尼達尼布治療沒有增加心血管事件或出血并發癥。這些研究表明，尼達尼布可有效降低 IPF 的進展，并且不良反應到多數患者可耐受[30]。有個案報道，尼達尼布可用于治療 IPF 急性加重，尼達尼布的預防性給藥可能會減輕 IPF 急性加重[32]。
5.4 吡非尼酮和尼達尼布如何選擇
吡非尼酮和尼達尼布均顯示出可延緩肺功能的下降，但是還沒有兩種藥物“頭對頭”比較。目前兩種藥物之間的選擇主要基于臨床醫師的經驗和藥物的不良反應，以及參加臨床試驗患者的情況。患有血栓栓塞癥或心血管疾病史，特別是缺血性心臟病，正在使用除阿司匹林以外的抗凝治療和（或）存在出血風險的抗凝治療時支持使用吡非尼酮。易發生皮膚問題，特別是日光相關疾病的患者不建議應用吡非尼酮治療。吡非尼酮和尼達尼布治療的患者中，胃腸道反應為最常見不良反應，其中腹瀉在尼達尼布治療中更為常見。另外，正在吸煙的 IPF 患者，如考慮使用吡非尼酮治療，應建議患者戒煙，因為吸煙可通過誘導 CYP1A2 增加吡非尼酮的清除增加，從而減少藥物的治療量[1]。
6 展望
在此之前，經過多年的努力，多項研究已經證實吡非尼酮和尼達尼布的有效性和安全性，使更多的患者從抗纖維化治療獲益。隨著對 IPF 發病機制的進一步深入，預計未來還會出現其他有效的藥物。其他呼吸系統疾病的治療，如哮喘、慢阻肺、肺結核、肺癌，針對其不同發病機制均進行了藥物的聯合治療。以此為基礎，未來我們在設計 IPF 治療臨床試驗時，也可以考慮進行多種藥物的聯合治療。隨著基因分型和分子標志物的發展，IPF 治療可能會朝著個體化的方向發展，經過適當的治療，IPF 可能會與其他慢性肺疾病預后相當。
特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因未明的慢性間質性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD），進行性纖維化過程引起肺結構和功能的廣泛改變。IPF 是 ILD 中最常見的類型，按照目前的診斷標準，估計年發病率為（0.22～8.8）/10 萬人。IPF 5 年生存率為 20%～25%。因此，IPF 被稱為不是癌癥的癌癥[1]。
1 發病機制
近年來通過一系列的研究，對 IPF 發病機制的了解逐漸深入。起初認為纖維化是慢性炎癥的結果。然而，目前認為炎癥可能僅具有輔助作用，IPF 是上皮驅動和成纖維細胞激活過程的結果。宿主和環境因素之間的相互作用導致肺泡上皮細胞的重復性微損傷，引起多種致病途徑激活，肌成纖維細胞的激活，細胞外基質的大量沉積，纖維化進展以及結構破壞造成肺功能不可逆的喪失。最近的研究表明，IPF 常涉及端粒酶縮短，另外 MUC5B 基因啟動子多態性增加了 IPF 的易感性。單核苷酸多態性 TOLLIP 和 SPPL2C 基因也促進纖維化的發生。吸煙、病毒和細菌感染以及胃食管反流是 IPF 的危險因素[2]。
肌成纖維細胞是一種收縮型細胞，主要在活動性纖維化區域，在纖維化進程中占主導地位。肌成纖維細胞有三種可能的來源。局部成纖維細胞以受損的肺泡上皮產生的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）為介質在損傷部位遷移，并分化成肌成纖維細胞。肌成纖維細胞可以通過稱為上皮-間充質轉化的過程產生，也可以從循環纖維細胞通過 CXCR4-CXCL12-依賴機制產生[3]。發育途徑障礙，免疫系統功能障礙和凝血級聯，氧化和抗氧化之失衡以及微小 RNA 的調節異常均參與 IPF 病理機制[4]。大約 10% 的微小 RNA 在 IPF 肺中明顯改變，顯著下調的微小 RNA 是 let-7、mir-29 和 mir-30 家族和 miR-17-92 簇的成員，而 mir-155 和 mir-21 顯著上調[5]。因此，為了延緩疾病的進展，僅針對單個致病途徑是不現實的。每個關鍵途徑的失衡可能因人而異。這將解釋為什么在 IPF 患者中觀察到的臨床，放射學和病理學表型存在很大不同。
2 治療策略
目前 IPF 的治療策略主張采用多學科方法，包括肺康復、氧療、對癥治療和抗纖維化治療。治療 IPF 的兩個新藥（吡非尼酮和尼達尼布）的問世，改變了 IPF 無藥可治的現狀，為 IPF 的治療帶來曙光[1]。2015 版特發性肺纖維化指南，將吡非尼酮和尼達尼布列為酌情推薦，但 2011 版提出的多種干預措施（氧療、機械通氣、肺康復治療和肺移植）在 2015 版更新中未提及。2016 版《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》發布，共識在治療方面肯定了戒煙和氧療的重要作用，將藥物治療分為推薦使用和不推薦使用兩大類，在推薦的藥物中，指出吡非尼酮能夠顯著的延緩用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降速度，可能在一定程度上降低死亡率。尼達尼布能夠顯著減少 IPF 患者 FVC 下降的絕對值，一定程度上可緩解疾病的進展。
3 非藥物治療
3.1 肺移植
肺移植的適應癥是進展性肺疾病預計生存期少于 2 年。IPF 是不可逆并快速進展性疾病，肺移植可延長生存期[6]。因此，在診斷時評估患者是否可以進行肺移植手術至關重要。建議醫生在抗纖維化藥物治療的同時盡早對患者進行評估。美國在和歐洲分別在 2005 年和 2011 年引入了肺移植器官評分，使得在等候名單上 IPF 患者有提高生存率的趨勢。單肺移植或雙肺移植目前仍存在爭論。近期一項研究顯示[7]，在 IPF 患者中雙肺移植比單肺移植有著更好的移植物存活率。
3.2 氧療
間斷氧療和長期氧療（long term oxygen therapy，LTOT）對 IPF 患者的影響尚沒有很好的研究，在日本的一項小型隨機研究中，當 IPF 患者呼吸室內空氣與間斷進行氧療的患者相比，未顯示出對呼吸困難的影響[8]。在對 487 例患者進行的非隨機回顧性研究中，IPF 患者接受氧療和未接受氧療的患者的生存率無明顯差異[9]。目前，沒有證據顯示出 LTOT 在任何臨床相關結局，如生存率、疾病進展、生活質量或癥狀的有益效果。LTOT 可在其他以慢性低氧血癥為特征的肺部疾病患者中獲益。這表明，該治療也可能有益于其他缺氧性疾病，這其中包括 IPF。因此，依據適用于慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者的標準，LTOT 在國際指南中被推薦用于在靜息狀態下有臨床顯著的低氧血癥的 IPF 患者。然而，目前對于僅在活動中出現低氧血癥的患者是否可在 LTOT 中獲益還不十分明確, 也不清楚僅在發作期間發生低氧血癥的 IPF 患者是否可以從 LTOT 獲得益處[10]。
3.3 肺康復
肺康復，即提高運動耐量、營養狀況、心理社會支持和患者教育，在包括 IPF 在內的慢性疾病中變得越來越重要。根據 Cochrane 回顧性研究，在對 IPF 患者亞組的分析中顯示肺康復可減輕呼吸困難癥狀，增加步行距離，并提高 ILD 患者的生活質量，在基線時步行距離更短的 IPF 患者中可能獲益更大[11]。在 IPF 患者中進行肺康復，主要是增加運動耐量，和增加呼吸肌的力量，但呼吸困難、嚴重的低氧血癥、全身氧化應激是 ILD 耐力運動訓練的主要限制因素，所以康復訓練應該在可補充氧療環境中進行。最近一項隨機對照研究，對 IPF 患者進行 12 周的運動訓練，在 11 個月隨訪時發現，IPF 患者生活質量和腿部力量的顯著改善[12]。
4 咳嗽、呼吸困難的對癥治療
咳嗽和呼吸困難是 IPF 患者兩種常見并且治療困難的癥狀，會嚴重影響患者的生活質量。其中咳嗽也可能是疾病進展的預測因子[13]。阿片樣藥物對患者的呼吸困難和咳嗽有一定效果，如果癥狀嚴重，在充分考慮風險后，可以考慮使用。口服低劑量潑尼松可緩解咳嗽、恢復食欲。在一項雙盲單中心對沙度利胺的研究中，顯示出沙利度胺對治療組咳嗽有顯著的療效，但仍需要進行大規模的研究來證實。來自對慢阻肺患者的研究中的證據顯示，使用嗎啡和苯二氮卓類藥物治療難治性呼吸困難安全有效，而且患者的耐受性良好[14]。
5 抗纖維化藥物治療
近十幾年來基于對 IPF 發病機制的認識，抗纖維化藥物的研發取得了一定進展，使 IPF 治療進入了新的階段。吡非尼酮和尼達尼布都能顯著降低疾病的進展速度，而且兩種藥物的不良反應多為輕到中度，多數患者可耐受。
5.1 N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）治療 IPF 的作用機制尚不明確。目前存在三種假說，一種假說是在肺纖維化動物模型中，NAC 增加了抗氧化劑的谷胱甘肽的合成，降低了纖維化反應；第二種假說是 NAC 介導的賴氨酰氧化酶活性的下調緩解了博來霉素誘導的大鼠肺纖維化；第三種假說是 NAC 通過抑制上皮-間充質轉化來延緩 IPF 進展[15]。IFIGENIA 研究結果表明，潑尼松、硫唑嘌呤和 NAC 三聯療法相對于僅用潑尼松和硫唑嘌呤治療的患者相比，可延緩肺活量（vital capacity，VC）和肺一氧化碳彌散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）下降[16]。基于 IFIGENIA 研究，PANTHER 研究啟動，研究納入三個組別，潑尼松、硫唑嘌呤和 NAC 聯合治療、安慰劑和 NAC 單藥治療[17]。中位分析顯示，接受三聯療法的患者有較高住院率和死亡率，研究被終止。此后，潑尼松、硫唑嘌呤和 NAC 聯合不再推薦用于 IPF 治療。IPF 患者氧化-抗氧化失衡，NAC 具有抗氧化作用，這是 NAC 治療 IPF 的潛在機制，于是在三聯治療組退出后，PANTHER 研究的第二部分啟動，研究發現口服 NAC 600 mg 3 次/d 的單藥治療與安慰劑相比較，在 FVC 或其他終點的兩組無顯著性差異[18]。另外近幾年有一些吡非尼酮聯合 NAC 治療 IPF 的臨床研究。Oltmann 等[19]研究發現，在吡非尼酮治療期間聯合應用 NAC，聯合治療的患者相對于吡非尼酮單藥治療有較高的疾病進展速度。但在另一項研究中發現 NAC 聯合吡非尼酮治療中晚期 IPF 患者效果優于單用吡非尼酮[20]。吸入用 NAC 也被納入研究，研究比較了接受吸入 NAC 352.4 mg 2 次/d 組與未接受治療組，48 周后，兩組 FVC 差異無統計學意義[21]。
在最近發表的研究中，與其他 TOLLIP 表型相比，具有 TOLLIP TT 基因型的 IPF 患者 NAC 的治療效果明顯優于安慰劑，而具有 TOLLIP CC 基因型的患者的治療效果更差[22]。 TOLLIP 和 MUC5B 中的單核苷酸多態性是常見的，在宿主防御中起重要作用，且已被證實與 IPF 易感性和存活率相關。此發現突出了基因型 IPF 患者在未來個性化治療中的重要性。綜上所述，目前有限的證據表明，NAC 可延緩 IPF 患者 VC 和 6 分鐘步行距離的下降，對 FVC、DLCO 和死亡率方面無顯著影響。因此不宜將 NAC 作為 IPF 的常規治療，但已經開始 NAC 單藥治療的患者，如果患者耐受性良好可以繼續維持治療。
5.2 吡非尼酮
吡非尼酮是一種口服小分子化合物，在 1974 年首先由 Margolin 在美國合成。它表現出抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的產生，抑制來自單核細胞的 TNF-α、白細胞介素-1β 和白細胞介素-6 等炎癥細胞因子，抑制 TGF-β、堿性成纖維細胞生長因子和 PDGF 等生長因子的表達，抑制成纖維細胞的增殖和膠原合成（抗纖維化活性）。它還通過抑制 γ 干擾素的降低來改善 Th1/Th2 的平衡，盡管其確切機制未知。最近報道了吡非尼酮新的作用機制，例如通過抑制 TGF-β 的細胞內信號通路和通過抑制心肌中點狀樣受體 P3 炎癥細胞的形成來抑制纖維化活性，從而抑制成纖維細胞表型轉化為肌纖維蛋白[23]。
在 2005 年發表的Ⅱ期臨床試驗中證實吡非尼酮可以延緩 VC 的下降[24]，另外 IPF 急性加重的發生頻率也有所降低。另外一個Ⅱ期臨床試驗顯示，接受吡非尼酮治療可以顯著延緩 VC 的降低[25]。接下來，以 FVC 變化為主要終點的三個Ⅲ期臨床試驗啟動。CAPACITY 研究是兩項大致相同的研究，其中只有一項達到了預期主要終點：FVC 的下降降低[26]。這兩項研究的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，用吡非尼酮 2 403 mg/d 治療的患者的 FVC 下降顯著降低。ASCEND 研究顯示，與安慰劑相比，吡非尼酮可以延緩 FVC 下降，延緩 IPF 患者的疾病進展[27]。CAPACITY 和 ASCEND 的薈萃分析結果顯示，接受吡非尼酮治療的患者，與安慰劑相比，生存期延長。2008 年，吡非尼酮在日本上市，基于 CAPACITY 研究結果，吡非尼酮在歐盟獲得批準上市。2014 年 ASCEND 研究的數據公布后，吡非尼酮在美國批準上市。
一項回顧性研究納入了 5 項隨機對照試驗，Meta 分析顯示吡非尼酮組，全因死亡率和 IPF 相關死亡率降低，IPF 惡化和急性加重頻率降低[28]。因此，吡非尼酮治療 IPF 不僅使患者在肺功能檢查中獲益，另外在其他臨床相關的結果中也可以獲益。在一項多中心合作研究中，對長期服用吡非尼酮治療的患者進行了調查[23]。該研究從 22 個機構收集了 502 份問卷，結果顯示，一年內有 186 例終止治療（37.1%），不良反應是導致停藥最常見的原因（77 例 41.4%），死亡 60 例（32.3%）。吡非尼酮治療持續 2 年以上的有 111 例（22.1%）。 FVC 的變化取決于個人情況，只有一小部分顯示 FVC 改善。然而，FVC 在引入治療 2 年或 2 年以上的患者中，FVC 趨于穩定，這表明應用吡非尼酮治療，FVC 可能長時間趨于穩定。
不良反應方面，CAPACITY 和 ASCEND 試驗中報告的常見藥物不良反應為胃腸道反應（惡心、消化不良、嘔吐、厭食）和皮膚相關的不良反應（皮疹和光敏性）。所有不良事件均呈劑量依賴性，嚴重程度為輕至中度。在排除 IPF 惡化導致治療中斷的原因之后，約 1%的患者因為皮疹、惡心和轉氨酶升高而停止治療。這些不良事件多發生在治療前 6 個月，此后明顯下降。
在 RECAP 研究中，對參加 CAPACITY 和 ASCEND 的患者進行長期的隨訪，中位治療時間為 163.3 周，吡非尼酮的平均日劑量為 2 332 mg/d[29]。 研究顯示最常見的不良反應與 CAPACITY 中報道的相似，很少導致治療中止。令人振奮的是，在第 228 周時生存率為 69%，經過 5 年的隨訪，最初隨機分入吡非尼酮并隨后納入 RECAP 研究的患者中約 50% 仍在接受治療。
5.3 尼達尼布
尼達尼布是 Src 家族酪氨酸激酶的抑制劑，可抑制血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和 PDGF 的受體。尼達尼布對血管內皮生長因子受體抑制和對 IPF 的抗血管生成的機制尚未完全闡明。在肺纖維化的動物模型中，尼達尼布具有有效的抗纖維化和抗炎作用，并抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的增殖、遷移和轉化[30]。
早期的Ⅱ期臨床試驗顯示，在 12 個月內，給予尼達尼布 150 mg 2 次/d，可延緩 IPF 患者 FVC 的下降，與安慰劑相比，FVC 年下降率下降了 68.4%[3]。另外尼達尼布可降低急性加重的頻率。兩個后續試驗，INPULSIS1 和 INPULSIS12 顯示，在 52 周內，給予尼達尼布 150 mg 2 次/d，與安慰劑相比，尼達尼布可延緩 FVC 下降。在兩項研究中最常見的不良反應為腹瀉，其次為惡心、鼻咽炎、咳嗽和轉氨酶升高，兩項研究中只有不足 5% 的患者因腹瀉停止治療。令人欣慰的是，試驗顯示尼達尼布治療沒有增加心血管事件或出血并發癥。這些研究表明，尼達尼布可有效降低 IPF 的進展，并且不良反應到多數患者可耐受[30]。有個案報道，尼達尼布可用于治療 IPF 急性加重，尼達尼布的預防性給藥可能會減輕 IPF 急性加重[32]。
5.4 吡非尼酮和尼達尼布如何選擇
吡非尼酮和尼達尼布均顯示出可延緩肺功能的下降，但是還沒有兩種藥物“頭對頭”比較。目前兩種藥物之間的選擇主要基于臨床醫師的經驗和藥物的不良反應，以及參加臨床試驗患者的情況。患有血栓栓塞癥或心血管疾病史，特別是缺血性心臟病，正在使用除阿司匹林以外的抗凝治療和（或）存在出血風險的抗凝治療時支持使用吡非尼酮。易發生皮膚問題，特別是日光相關疾病的患者不建議應用吡非尼酮治療。吡非尼酮和尼達尼布治療的患者中，胃腸道反應為最常見不良反應，其中腹瀉在尼達尼布治療中更為常見。另外，正在吸煙的 IPF 患者，如考慮使用吡非尼酮治療，應建議患者戒煙，因為吸煙可通過誘導 CYP1A2 增加吡非尼酮的清除增加，從而減少藥物的治療量[1]。
6 展望
在此之前，經過多年的努力，多項研究已經證實吡非尼酮和尼達尼布的有效性和安全性，使更多的患者從抗纖維化治療獲益。隨著對 IPF 發病機制的進一步深入，預計未來還會出現其他有效的藥物。其他呼吸系統疾病的治療，如哮喘、慢阻肺、肺結核、肺癌，針對其不同發病機制均進行了藥物的聯合治療。以此為基礎，未來我們在設計 IPF 治療臨床試驗時，也可以考慮進行多種藥物的聯合治療。隨著基因分型和分子標志物的發展，IPF 治療可能會朝著個體化的方向發展，經過適當的治療，IPF 可能會與其他慢性肺疾病預后相當。