引用本文： 王蒙, 周慶濤. 變異性通氣的原理與應用價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(2): 193-198. doi: 10.7507/1671-6205.201701029 復制
機械通氣是重癥監護治療病房患者重要的生命支持手段，但常規機械通氣模式只能提供固定的潮氣量或吸氣壓力，送氣方式單一，這與自主呼吸完全不同。自主呼吸存在一定的變異性[1-2]，會間斷出現嘆氣呼吸[3]，其潮氣量、呼吸頻率、吸氣流速都在一定范圍內波動。平靜狀態下正常人自主呼吸的變異系數大約是 33.0%±14.9%[3]，潮氣量和呼吸頻率的快速變異能夠維持機體的通氣平衡，減少肺部應力和應變，這種變異對人體是有益的[4]。在疾病狀態下，呼吸系統的內在變異度會有所下降，限制性通氣功能障礙和慢阻肺患者潮氣量變異度會下降到 22%±5% 和 25.3%±16.3%[5-6]。對于機械通氣的患者，呼吸變異度的下降容易導致撤機失敗[7]。
變異性通氣（也稱為 Noisy 通氣）的基本原理就是將健康人的呼吸變異度附加到控制通氣或者自主通氣模式中，模擬健康人潮氣量、呼吸頻率等變異程度，用以改善疾病狀態下的肺功能和肺組織損傷。雖然動物實驗表明，與常規機械通氣模式相比，變異性通氣能夠改善氣體交換和肺功能[8-10]，減少組織損傷[11]和炎癥反應[12]，但其尚未在臨床廣泛應用。本文將闡述變異性通氣的原理、生理學效應及機制，綜述研究進展及其臨床應用價值。
1 變異性通氣的原理及模式
變異性通氣旨在通過增加機械通氣的變異度，使機械通氣更接近正常的呼吸生理。變異性通氣控制軟件可以根據采集的健康志愿者呼吸頻率、潮氣量數據制定，也可以完全由計算機根據多重分形理論特點設計[13]，這兩種方式下的變異性通氣對氣體交換和呼吸力學的影響沒有顯著差異[14]。
根據變異度附加模式的不同又分為變異性控制通氣（variable controlled ventilation，CVV）和變異性支持通氣（variable pressure support ventilation，SVV）。在 CVV 中，可以通過對潮氣量和（或）呼吸頻率施加外源性的變異度而實現變異性通氣。與在 SVV 中，可以通過正態分布隨機抽取一定變異度的壓力支持水平實現變異性通氣。
2 變異性通氣的生理學效應及機制
變異性通氣能夠使萎陷肺區復張，并能改善通氣血流比例，從而改善肺功能和氧合水平。
2.1 肺泡復張
合適的呼吸變異度可以促進肺泡復張，同時保持氣道的完整性。呼氣相外周氣道塌陷是機械通氣常見的一種并發癥[15]，首先會導致吸氣相氣道無法打開，進而引起肺不張和功能性氧合下降；其次，周期性的氣道開閉，會引起剪切傷，觸發炎癥反應，導致肺損傷[16]。
變異性通氣通過大小不同的氣道壓和長短不一吸氣時間，最大限度的復張肺泡并維持其穩定開放，這一現象可以通過隨機共振來解釋。Benzi 等[17]研究發現適當的噪音可以增強信號處理，進而描述了隨機共振現象。隨機共振的主要特點是，在非線性系統中，輸入信號中變異性的存在可以增加輸出信號的質量。最佳的信號輸出存在于單一的最大非零點，叫做共振峰，與機械系統的共振頻率相等[18]。
肺靜態壓力容積（P-V）曲線是一個非線性的 S 型系統。在低位拐點壓力之上，通過隨機使用一定變異度的吸氣壓力，就可以觀測到隨機共振現象。當氣道壓力為輸入信號，潮氣量為輸出信號時，通過增加變異度這一“噪聲”，在平均氣道壓力不變的情況下，平均潮氣量會增加。反之，當潮氣量為輸入信號時，變異性通氣會帶來平均氣道壓力的下降，這種現象主要是通過塌陷肺泡的復張實現的。既往研究發現，當氣道壓超過萎陷氣道或肺泡的臨界開放壓力時，臨界開放壓更低的次級氣道或肺泡會以雪崩之勢迅速打開[18]。
變異性通氣能夠保持復張后肺泡的穩定和開放。Arold 等[19]通過對比健康豚鼠常規通氣和變異性通氣后的支氣管肺泡灌洗液發現，變異性通氣不僅能降低肺泡蛋白水平，同時也能夠促進內皮細胞釋放更多的肺泡表面活性物質，從而更好地維持了肺泡的穩定性，減少肺損傷。Samary 等[20]發現，在肺內源性急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）大鼠模型中，變異性通氣有可能通過刺激肺泡 II 型上皮細胞，促進了肺泡表面活動物質的正向表達。而肺泡表面活性物質有利于減少肺泡表面張力，維持肺泡的穩定。
變異性通氣的益處源自于低位和高位拐點之間的非線性曲線，根據詹森不等式（Jensen’s inequality），在 P-V 曲線高位拐點［試驗中為 30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）］之下施加變異性通氣是有益的，而在高位拐點之上施加變異性通氣可能是有害的[21]。當肺部病變過于嚴重時，通氣可能會超過高位拐點，此時，變異性通氣潮氣量的變化會引起平均氣道壓的上升，肺泡過度膨脹，導致呼吸機相關性肺損傷。因此，變異性通氣的變異大小以及肺部病變狀有可能會對預后產生潛在影響。
2.2 通氣血流比例改善
變異性通氣改善氧合狀態主要是通過改善通氣血流比例失調實現的，包括減少肺內分流和減少死腔量這兩種原因。
變異性通氣時，氣道壓超過萎陷肺泡和氣道的臨界開放壓力，就會引起萎陷肺泡和肺泡以及次級結構的重新開放，通氣血流更加匹配，進而減少分流。Graham 等[22]研究證實，萎陷肺區在變異性通氣時重新復張，但過度充氣肺區并沒有進一步過度膨脹。同時，與常規通氣相比，變異性通氣引起的肺復張持續時間更長[23]。
氧合狀態的改善也可能和通氣的重分布無關，而與血流的重分布有關。在 ARDS 動物模型中，Spieth 等[24]觀察到血流從重力依賴區向非重力依賴區重新分布，從而改善了通氣血流比。同一團隊在另外一項研究中，也發現變異性通氣時肺血流向通氣更好的肺區重新分布，通氣血流比得到改善[11]。
3 變異性通氣的動物實驗
3.1 健康動物模型
將無肺損傷的豬麻醉后進行研究，Mutch 等[8]發現與常規控制通氣相比，CVV 能夠預防長期機械通氣相關的氧合水平下降。Mutch 等[25]在另外一項研究中發現，CVV 能夠增加呼吸性竇性心律不齊，而呼吸性竇性心律不齊的增加可以使通氣血率比更加均衡。Camilo 等[26]研究發現，健康大鼠的呼吸系統彈性阻力隨著通氣時間的延長不斷增加，有一定的時間依賴性。CVV 和常規通氣相比，彈性阻力上升速率顯著下降，肺組織白細胞介素（interleukin，IL）-1 濃度也顯著降低。Arold 等[19]通過對比健康豚鼠常規通氣和變異性通氣后的支氣管肺泡灌洗液發現，變異性通氣不僅能降低肺泡蛋白水平，同時也能夠促進內皮細胞釋放更多的肺泡表面活性物質，從而更好地維持了肺泡的穩定性，減少肺損傷。Walesa 等[27]在健康兔模型中，與常規壓力控制模式相比，變異性通氣能夠在滿足肺部充足氣體交換的同時，減少肺泡結構的破壞，減少肺水腫的發生。在另一項研究中，Camilo 等[28]對麻醉后的健康豬應用肺復張手法，隨后進行常規通氣或 CVV，結果發現，與常規通氣相比，CVV 可以減少中性粒細胞及 IL-1β 的釋放，減少肺實質的損傷。
3.2 ARDS 動物模型
3.2.1 CVV 研究
Lefevre 等[29]在 1996 年最先報道了容量控制 CVV 的應用，使用油酸向豬靜脈內滴注制造急性肺損傷模型。向 17 只豬的靜脈內注射油酸，直至在吸氧濃度 50% 的情況下，氧分壓小于 125 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。實驗動物隨后隨機分成 2 組，一組接受常規機械通氣，頻率 20 次/min，另一組接受 CVV，呼吸頻率（20±2.3）次/min（15～27 次/min）。CVV 組潮氣量由計算機控制，以平均潮氣量為基礎值，變異幅度為基礎值的 75%～135%。4 h 機械通氣后，CVV 組與常規通氣組相比，氧分壓明顯改善［（140±44）mm Hg 比（75±20）mm Hg，P<0.05］，同時分流量明顯下降（QS/QT，8.5%～3% 比 13.1%～3%，P<0.05）。CVV 組呼吸系統順應性更高［（0.62±0.18）ml/（cm H2O·kg）比（0.49±0.16）ml/（cm H2O·kg），P<0.05］，肺部濕/干重比更小（8.1±0.9 比 9.3±0.6，P=0.01）。變異性通氣能夠減少分流，改善氧合狀態的現象與是否應用呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）無關。
隨后，有多項關于 CVV 在 ARDS 動物模型中生理學作用的研究。在大多數研究中，CVV 組氧合狀態明顯改善，包括全肺灌洗 ARDS 模型[11, 23]，油酸靜脈注射 ARDS 模型[22, 30-32]，以及鹽酸吸入模型[33]。但在一項油酸注射 ARDS 模型中，CVV 并沒有能改善實驗動物的氧合狀態[34]，但與其他研究不同，這項研究中潮氣量設置較高（接近 15 ml/kg），并且沒有設置 PEEP，與肺保護性通氣策略相違背。Spieth 等[11]在 ARDS 動物模型中進行了 CVV 研究，通氣策略包括 ARDSnet 肺保護策略：按照肺保護策略設定 PEEP 和氧濃度，平臺壓<30 cm H2O，潮氣量 4～6 ml/kg；變異性通氣：潮氣量平均 6 ml/kg，變異幅度 40%；肺開放策略（open lung approach，OLA）：肺復張并以最佳 PEEP 維持。研究人員將 36 只豬 ARDS 模型分為 4 組，分別為 ARDSnet 組、ARDSnet+變異性通氣組、OLA 組、OLA+變異性通氣組，機械通氣 6 h。結果 PaO2/FiO2 在 ARDSnet+變異性通氣組顯著高于 ARDSnet 組（P=0.001）、OLA+變異性通氣組顯著高于 OLA 組（P=0.014）。從各項研究結果來看，氧合狀況的改善與 CVV 時的潮氣量變異度大小密切相關[11]。動物實驗發現，在內毒素誘導的豬 ARDS 模型中，潮氣量變異度在 23%～35% 時，氧合狀態改善最大[35]。在近期的一項研究中，Güldner 等[36]發現，對于重度 ARDS 豬肺模型，潮氣量在 30% 的變異度情況下，對潮氣量施加一個 0.05 Hz 的周期性的變動，可以進一步加強 CVV 改善氧合的作用。
ARDSnet 研究報道增加潮氣量可以改善氧合，但卻增加氣道壓和死亡率，所以氧合的改善如果以增加通氣量和氣道壓為代價是得不償失的。而 CVV 雖然改善了氧合，但其氣道壓并無增加[37-38]，CT 檢查表明短時間（1 h）CVV 也沒有增加肺過度充氣[38]。同時，CVV 時肺死腔通氣減少、功能性分流減少，故其對氧合的改善可能是通過肺復張、改善了通氣/血流比例而實現的[11, 24, 38]。另外，較長時間 CVV（4 h）可使豬 ARDS 模型的肺水清除增加或再分布、改善肺順應性，從而進一步改善氧合[38]。
CVV 在改善氧合狀態的同時，也能改善 ARDS 動物模型的肺部力學情況。在多種 ARDS 動物模型中都發現了 CVV 可以改善呼吸系統順應性[11, 22, 30-35, 38]，僅在一項研究中，CVV 對順應性沒有改善[30]。呼吸系統順應性也與 CVV 的變異度大小息息相關，當變異度達到 35% 的時候，呼吸系統順應性改善最明顯[35]。CVV 對于氣道阻力的作用結論不一，只有一項研究中 CVV 降低了氣道阻力[33]，氣道阻力的改善可能與大面積的肺復張相關[23]。
此外，CVV 還有可能減少 ARDS 動物模型炎癥反應的發生。現有的研究結論不一。通過測量肺泡灌洗液中的炎癥因子及其 mRNA 濃度發現，與常規通氣相比，有些研究表明 CVV 能夠明顯降低 IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 和單核趨化蛋白-1[19, 33]，而在另一些研究中，IL-6 和 IL-8 在兩種通氣模式中并無區別[11, 32]。
3.2.2 SVV 研究
壓力支持通氣（pressure support ventilation，PSV）時，潮氣量與吸氣時間無顯著相關性，而與吸氣峰壓顯著正相關（r=0.594，P<0.001）[37]。與常規 PSV 相比，SVV 也能夠改善生理鹽水灌洗 ARDS 模型動物的氧合狀態[24, 39-40]。氧合狀態改善的情況與壓力支持變異度的大小有關，傳統 PSV 需設置固定的壓力支持水平，每次呼吸產生的潮氣量變化幅度僅為 5%。而 SVV 除設定壓力支持水平外，還設定壓力變化范圍，使得每次呼吸的壓力支持水平圍繞設定值隨機波動，從而使潮氣量產生較大的變異幅度。Spieth 等[40]通過研究全肺灌洗的 ARDS 豬發現，Noisy PSV 時壓力支持水平變異幅度分別為 0、7.5%、15%、30%、45% 時，對應的潮氣量變異幅度分別為 1%、6%、10%、23%、38%，氣道峰壓變異幅度分別為 1%、5%、9%、18%、25%，呼吸頻率變異幅度分別為 14%、10%、13%、17%、23%，而相應的 PaO2/FiO2 分別為 295、371、374、395、372，功能性分流分別占 22%、16%、15%、14%、16%，因此 SVV 時壓力支持水平變異幅度為 30% 時氧合最佳、功能性分流最少，潮氣量的變異幅度也最接近生理情況，當變異度超過 30% 時，雖然能夠進一步提高氧分壓，但會對循環產生負面影響。
3.3 氣道阻塞動物模型
CVV 在 ARDS 動物模型中能夠改善氧合和肺功能，主要是通過重新打開萎陷的氣道和肺泡，Mutch 等[9]在 ARDS 的研究基礎之上，對容控 CVV 在氣道痙攣動物模型中的作用進行了研究。研究選取了 18 只豬，使用乙酰甲膽堿霧化吸入制造嚴重氣道痙攣模型，隨后隨機分為兩組，分別接受容控 CVV 和常規通氣，在 4 h 研究期間，CVV 組呼吸系統阻力、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、氣道峰壓明顯低于常規通氣組，氧合情況、動態和靜態順應性高于常規通氣組。呼吸力學以及氧合的改善可能與隨機共振機制以及外周小氣道的重新打開有關。在另一項針對大鼠哮喘肺模型的研究中，Ilka 等[41]同樣發現，與常規通氣相比，CVV 可以在改善 SpO2 和氣道峰壓，降低氣道反應性，增加通氣效率。
在另一項動物試驗中，Henriques 等[42]對肺氣腫動物模型進行了研究。選取了 32 只大鼠為研究對象，隨后隨機分為兩組，試驗組通過連續 5 周向氣道內注射豬胰蛋白酶，制造肺氣腫模型，對照組注射生理鹽水。模型制造成功后，每組分別再次隨機分組，分別接受 2 h 常規通氣或容控 CVV（每組 8 只）。CVV 組平均潮氣量 6 ml/kg，變異度 30%；常規通氣組潮氣量 6 ml/kg。兩組 PEEP 都為 3 cm H2O，吸入氧濃度 40%。研究發現，在肺氣腫模型組，CVV 與常規通氣相比，顯著減少了呼吸系統彈性阻力、肺泡塌陷以及肺泡的過度充氣，但氧合沒有明顯區別，且右室舒張末容積增大。CVV 能夠改善大鼠肺氣腫動物模型的肺功能，但是增加了肺血管阻力。Wierzchon 等[43]也在大鼠肺氣腫模型中發現，CVV 與常規通氣相比，能夠改善呼吸系統阻力和氣體分布均質性，減少炎癥反應和上皮細胞損傷，但與 Henriques 等[42]研究不同的是，Wierzchon 等[43]發現 22.5% 的潮氣量變異度可以避免右心功能的受損。CVV 在肺氣腫的作用仍需要進一步的研究。
4 變異性通氣臨床研究
4.1 ARDS 患者
一項小樣本 CVV 研究包括了 8 例 ARDS 患者，PaO2/FiO2 100～300，接受機械通氣 72 h 以上。進行 Noisy 控制通氣與輔助/控制通氣（A/C）模式自身交叉對照研究，潮氣量平均 6 ml/kg，CVV 潮氣量變異幅度為 30%，每種模式通氣 4 h，每小時檢測動脈血氣分析、肺順應性和死腔通氣。結果 CVV 時患者氧合情況明顯改善（P=0.034），死腔通氣顯著減少（P=0.017），PaCO2 無明顯變化，肺順應性改善（P=0.049）[44]。
自主呼吸支持機械通氣是常用的撤機模式，但如今對其要求已不僅僅滿足于提供足夠的氣體交換和降低患者呼吸功，而且還進一步要求能夠改善人機同步性、保留生理呼吸方式和變異性，因此理論上 SVV 比傳統 PSV 更具優勢。一項臨床研究進行了 SVV 和 PSV 的隨機交叉試驗，包括了 13 例接受機械通氣的Ⅰ型呼吸衰竭患者，SVV 時壓力支持水平變異幅度 30%，每種模式通氣 1 h。結果與 PSV 相比，雖然氣體交換、呼吸力學和血流動力學指標無明顯差異，但 SVV 時潮氣量變異幅度顯著增加（24.4%±7.8% 比 13.7%±9.1%，P<0.05），人機不同步事件顯著減少［5（0～15）次/30 min 比 10（1～37）次/30 min，P<0.05］，所有患者對 Noisy PSV 耐受良好，無不良事件發生[45]。
4.2 上腹部手術患者
Boker 等[46]開展了一項針對 40 例擇期行腹主動脈瘤切除手術患者的前瞻性研究，這項手術術中非常容易并發肺不張。40 例患者隨機分為兩組，一組接受常規機械通氣潮氣量（10 ml/kg，呼吸頻率 10 次/min，PEEP 0，I∶E 1∶2，FiO2 60%），另一組患者接受 CVV（平均潮氣量 10 ml/kg，最小 6.4 ml/kg，最大 14.6 ml/kg，呼吸頻率 10 次/min，PEEP 0，I∶E 1∶2，FiO2 60%）。CVV 組患者在 6 h 的研究過程中氧合水平和肺部順應性更好，PaCO2 和死腔通氣量更低，肺不張發生率更低。對于接受上腹部手術的肺部健康的患者，CVV 與常規通氣相比，能夠更好地改善肺功能和氧合情況，減少肺不張的發生。
Wang 等[47]為了明確 CVV 對患者術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）和譫妄發生率的影響，針對 162 例胃腸道腫瘤切除術患者進行了研究。患者隨機分成了兩組，一組接受常規機械通氣（n=79），另一組接受 CVV（n=82），常規通氣組機械通氣參數潮氣量 8 ml/kg，CVV 組平均潮氣量 8 ml/kg，變異度 30%，兩組 PEEP 都為 5 cm H2O，氧濃度 35%。研究發現，CVV 組術后譫妄明顯低于常規通氣組（16.5% 比 28.9%，P<0.05），術后7 d POCD 發生率也低于常規通氣組（17.7% 比 31.3%，P<0.05）。CVV 與常規通氣相比，能夠明顯減少術后譫妄和 POCD 的發生率。
5 臨床應用價值
變異性通氣是更接近生理呼吸方式的機械通氣模式，耐受性好。目前仍處于研究階段，目前商業呼吸機上只一種呼吸機有變異性自主壓力支持通氣（variable pressure support ventilation，VPSV），CVV 僅僅局限于動物和臨床研究。有關變異性通氣臨床應用價值的證據和經驗仍較少，現有臨床研究入選患者數量和疾病類型較少，研究時間較短，并不能提供強有力的循證醫學證據。但通過現有研究結果，可以發現 CVV 可以改善肺功能，減少呼吸機相關性肺損傷和炎癥反應，尤其是對于 ARDS 患者，優勢更為明顯，但現有商業呼吸機無法實現這一通氣模式限制了臨床應用。對于 SVV，雖然現有研究顯示，其對于肺功能的改善沒有 CVV 明顯，但 SVV 可以顯著改善人機同步性、減少呼吸功、增加呼吸變異度等，其潛在的臨床應用價值不容忽視。
6 結語
基于機械通氣應模擬生理情況下呼吸方式的理念，變異性通氣比傳統機械通氣模式更加理想。動物和臨床試驗也證明變異性通氣可以改善肺功能和氧合水平、減少肺損傷和炎癥反應，且改善了人機同步性，耐受性良好，具有潛在的應用價值。但變異性通氣尚未在臨床廣發應用，相關臨床經驗和證據仍有所欠缺其適應癥及臨床療效尚需進一步研究明確。
機械通氣是重癥監護治療病房患者重要的生命支持手段，但常規機械通氣模式只能提供固定的潮氣量或吸氣壓力，送氣方式單一，這與自主呼吸完全不同。自主呼吸存在一定的變異性[1-2]，會間斷出現嘆氣呼吸[3]，其潮氣量、呼吸頻率、吸氣流速都在一定范圍內波動。平靜狀態下正常人自主呼吸的變異系數大約是 33.0%±14.9%[3]，潮氣量和呼吸頻率的快速變異能夠維持機體的通氣平衡，減少肺部應力和應變，這種變異對人體是有益的[4]。在疾病狀態下，呼吸系統的內在變異度會有所下降，限制性通氣功能障礙和慢阻肺患者潮氣量變異度會下降到 22%±5% 和 25.3%±16.3%[5-6]。對于機械通氣的患者，呼吸變異度的下降容易導致撤機失敗[7]。
變異性通氣（也稱為 Noisy 通氣）的基本原理就是將健康人的呼吸變異度附加到控制通氣或者自主通氣模式中，模擬健康人潮氣量、呼吸頻率等變異程度，用以改善疾病狀態下的肺功能和肺組織損傷。雖然動物實驗表明，與常規機械通氣模式相比，變異性通氣能夠改善氣體交換和肺功能[8-10]，減少組織損傷[11]和炎癥反應[12]，但其尚未在臨床廣泛應用。本文將闡述變異性通氣的原理、生理學效應及機制，綜述研究進展及其臨床應用價值。
1 變異性通氣的原理及模式
變異性通氣旨在通過增加機械通氣的變異度，使機械通氣更接近正常的呼吸生理。變異性通氣控制軟件可以根據采集的健康志愿者呼吸頻率、潮氣量數據制定，也可以完全由計算機根據多重分形理論特點設計[13]，這兩種方式下的變異性通氣對氣體交換和呼吸力學的影響沒有顯著差異[14]。
根據變異度附加模式的不同又分為變異性控制通氣（variable controlled ventilation，CVV）和變異性支持通氣（variable pressure support ventilation，SVV）。在 CVV 中，可以通過對潮氣量和（或）呼吸頻率施加外源性的變異度而實現變異性通氣。與在 SVV 中，可以通過正態分布隨機抽取一定變異度的壓力支持水平實現變異性通氣。
2 變異性通氣的生理學效應及機制
變異性通氣能夠使萎陷肺區復張，并能改善通氣血流比例，從而改善肺功能和氧合水平。
2.1 肺泡復張
合適的呼吸變異度可以促進肺泡復張，同時保持氣道的完整性。呼氣相外周氣道塌陷是機械通氣常見的一種并發癥[15]，首先會導致吸氣相氣道無法打開，進而引起肺不張和功能性氧合下降；其次，周期性的氣道開閉，會引起剪切傷，觸發炎癥反應，導致肺損傷[16]。
變異性通氣通過大小不同的氣道壓和長短不一吸氣時間，最大限度的復張肺泡并維持其穩定開放，這一現象可以通過隨機共振來解釋。Benzi 等[17]研究發現適當的噪音可以增強信號處理，進而描述了隨機共振現象。隨機共振的主要特點是，在非線性系統中，輸入信號中變異性的存在可以增加輸出信號的質量。最佳的信號輸出存在于單一的最大非零點，叫做共振峰，與機械系統的共振頻率相等[18]。
肺靜態壓力容積（P-V）曲線是一個非線性的 S 型系統。在低位拐點壓力之上，通過隨機使用一定變異度的吸氣壓力，就可以觀測到隨機共振現象。當氣道壓力為輸入信號，潮氣量為輸出信號時，通過增加變異度這一“噪聲”，在平均氣道壓力不變的情況下，平均潮氣量會增加。反之，當潮氣量為輸入信號時，變異性通氣會帶來平均氣道壓力的下降，這種現象主要是通過塌陷肺泡的復張實現的。既往研究發現，當氣道壓超過萎陷氣道或肺泡的臨界開放壓力時，臨界開放壓更低的次級氣道或肺泡會以雪崩之勢迅速打開[18]。
變異性通氣能夠保持復張后肺泡的穩定和開放。Arold 等[19]通過對比健康豚鼠常規通氣和變異性通氣后的支氣管肺泡灌洗液發現，變異性通氣不僅能降低肺泡蛋白水平，同時也能夠促進內皮細胞釋放更多的肺泡表面活性物質，從而更好地維持了肺泡的穩定性，減少肺損傷。Samary 等[20]發現，在肺內源性急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）大鼠模型中，變異性通氣有可能通過刺激肺泡 II 型上皮細胞，促進了肺泡表面活動物質的正向表達。而肺泡表面活性物質有利于減少肺泡表面張力，維持肺泡的穩定。
變異性通氣的益處源自于低位和高位拐點之間的非線性曲線，根據詹森不等式（Jensen’s inequality），在 P-V 曲線高位拐點［試驗中為 30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）］之下施加變異性通氣是有益的，而在高位拐點之上施加變異性通氣可能是有害的[21]。當肺部病變過于嚴重時，通氣可能會超過高位拐點，此時，變異性通氣潮氣量的變化會引起平均氣道壓的上升，肺泡過度膨脹，導致呼吸機相關性肺損傷。因此，變異性通氣的變異大小以及肺部病變狀有可能會對預后產生潛在影響。
2.2 通氣血流比例改善
變異性通氣改善氧合狀態主要是通過改善通氣血流比例失調實現的，包括減少肺內分流和減少死腔量這兩種原因。
變異性通氣時，氣道壓超過萎陷肺泡和氣道的臨界開放壓力，就會引起萎陷肺泡和肺泡以及次級結構的重新開放，通氣血流更加匹配，進而減少分流。Graham 等[22]研究證實，萎陷肺區在變異性通氣時重新復張，但過度充氣肺區并沒有進一步過度膨脹。同時，與常規通氣相比，變異性通氣引起的肺復張持續時間更長[23]。
氧合狀態的改善也可能和通氣的重分布無關，而與血流的重分布有關。在 ARDS 動物模型中，Spieth 等[24]觀察到血流從重力依賴區向非重力依賴區重新分布，從而改善了通氣血流比。同一團隊在另外一項研究中，也發現變異性通氣時肺血流向通氣更好的肺區重新分布，通氣血流比得到改善[11]。
3 變異性通氣的動物實驗
3.1 健康動物模型
將無肺損傷的豬麻醉后進行研究，Mutch 等[8]發現與常規控制通氣相比，CVV 能夠預防長期機械通氣相關的氧合水平下降。Mutch 等[25]在另外一項研究中發現，CVV 能夠增加呼吸性竇性心律不齊，而呼吸性竇性心律不齊的增加可以使通氣血率比更加均衡。Camilo 等[26]研究發現，健康大鼠的呼吸系統彈性阻力隨著通氣時間的延長不斷增加，有一定的時間依賴性。CVV 和常規通氣相比，彈性阻力上升速率顯著下降，肺組織白細胞介素（interleukin，IL）-1 濃度也顯著降低。Arold 等[19]通過對比健康豚鼠常規通氣和變異性通氣后的支氣管肺泡灌洗液發現，變異性通氣不僅能降低肺泡蛋白水平，同時也能夠促進內皮細胞釋放更多的肺泡表面活性物質，從而更好地維持了肺泡的穩定性，減少肺損傷。Walesa 等[27]在健康兔模型中，與常規壓力控制模式相比，變異性通氣能夠在滿足肺部充足氣體交換的同時，減少肺泡結構的破壞，減少肺水腫的發生。在另一項研究中，Camilo 等[28]對麻醉后的健康豬應用肺復張手法，隨后進行常規通氣或 CVV，結果發現，與常規通氣相比，CVV 可以減少中性粒細胞及 IL-1β 的釋放，減少肺實質的損傷。
3.2 ARDS 動物模型
3.2.1 CVV 研究
Lefevre 等[29]在 1996 年最先報道了容量控制 CVV 的應用，使用油酸向豬靜脈內滴注制造急性肺損傷模型。向 17 只豬的靜脈內注射油酸，直至在吸氧濃度 50% 的情況下，氧分壓小于 125 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。實驗動物隨后隨機分成 2 組，一組接受常規機械通氣，頻率 20 次/min，另一組接受 CVV，呼吸頻率（20±2.3）次/min（15～27 次/min）。CVV 組潮氣量由計算機控制，以平均潮氣量為基礎值，變異幅度為基礎值的 75%～135%。4 h 機械通氣后，CVV 組與常規通氣組相比，氧分壓明顯改善［（140±44）mm Hg 比（75±20）mm Hg，P<0.05］，同時分流量明顯下降（QS/QT，8.5%～3% 比 13.1%～3%，P<0.05）。CVV 組呼吸系統順應性更高［（0.62±0.18）ml/（cm H2O·kg）比（0.49±0.16）ml/（cm H2O·kg），P<0.05］，肺部濕/干重比更小（8.1±0.9 比 9.3±0.6，P=0.01）。變異性通氣能夠減少分流，改善氧合狀態的現象與是否應用呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）無關。
隨后，有多項關于 CVV 在 ARDS 動物模型中生理學作用的研究。在大多數研究中，CVV 組氧合狀態明顯改善，包括全肺灌洗 ARDS 模型[11, 23]，油酸靜脈注射 ARDS 模型[22, 30-32]，以及鹽酸吸入模型[33]。但在一項油酸注射 ARDS 模型中，CVV 并沒有能改善實驗動物的氧合狀態[34]，但與其他研究不同，這項研究中潮氣量設置較高（接近 15 ml/kg），并且沒有設置 PEEP，與肺保護性通氣策略相違背。Spieth 等[11]在 ARDS 動物模型中進行了 CVV 研究，通氣策略包括 ARDSnet 肺保護策略：按照肺保護策略設定 PEEP 和氧濃度，平臺壓<30 cm H2O，潮氣量 4～6 ml/kg；變異性通氣：潮氣量平均 6 ml/kg，變異幅度 40%；肺開放策略（open lung approach，OLA）：肺復張并以最佳 PEEP 維持。研究人員將 36 只豬 ARDS 模型分為 4 組，分別為 ARDSnet 組、ARDSnet+變異性通氣組、OLA 組、OLA+變異性通氣組，機械通氣 6 h。結果 PaO2/FiO2 在 ARDSnet+變異性通氣組顯著高于 ARDSnet 組（P=0.001）、OLA+變異性通氣組顯著高于 OLA 組（P=0.014）。從各項研究結果來看，氧合狀況的改善與 CVV 時的潮氣量變異度大小密切相關[11]。動物實驗發現，在內毒素誘導的豬 ARDS 模型中，潮氣量變異度在 23%～35% 時，氧合狀態改善最大[35]。在近期的一項研究中，Güldner 等[36]發現，對于重度 ARDS 豬肺模型，潮氣量在 30% 的變異度情況下，對潮氣量施加一個 0.05 Hz 的周期性的變動，可以進一步加強 CVV 改善氧合的作用。
ARDSnet 研究報道增加潮氣量可以改善氧合，但卻增加氣道壓和死亡率，所以氧合的改善如果以增加通氣量和氣道壓為代價是得不償失的。而 CVV 雖然改善了氧合，但其氣道壓并無增加[37-38]，CT 檢查表明短時間（1 h）CVV 也沒有增加肺過度充氣[38]。同時，CVV 時肺死腔通氣減少、功能性分流減少，故其對氧合的改善可能是通過肺復張、改善了通氣/血流比例而實現的[11, 24, 38]。另外，較長時間 CVV（4 h）可使豬 ARDS 模型的肺水清除增加或再分布、改善肺順應性，從而進一步改善氧合[38]。
CVV 在改善氧合狀態的同時，也能改善 ARDS 動物模型的肺部力學情況。在多種 ARDS 動物模型中都發現了 CVV 可以改善呼吸系統順應性[11, 22, 30-35, 38]，僅在一項研究中，CVV 對順應性沒有改善[30]。呼吸系統順應性也與 CVV 的變異度大小息息相關，當變異度達到 35% 的時候，呼吸系統順應性改善最明顯[35]。CVV 對于氣道阻力的作用結論不一，只有一項研究中 CVV 降低了氣道阻力[33]，氣道阻力的改善可能與大面積的肺復張相關[23]。
此外，CVV 還有可能減少 ARDS 動物模型炎癥反應的發生。現有的研究結論不一。通過測量肺泡灌洗液中的炎癥因子及其 mRNA 濃度發現，與常規通氣相比，有些研究表明 CVV 能夠明顯降低 IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 和單核趨化蛋白-1[19, 33]，而在另一些研究中，IL-6 和 IL-8 在兩種通氣模式中并無區別[11, 32]。
3.2.2 SVV 研究
壓力支持通氣（pressure support ventilation，PSV）時，潮氣量與吸氣時間無顯著相關性，而與吸氣峰壓顯著正相關（r=0.594，P<0.001）[37]。與常規 PSV 相比，SVV 也能夠改善生理鹽水灌洗 ARDS 模型動物的氧合狀態[24, 39-40]。氧合狀態改善的情況與壓力支持變異度的大小有關，傳統 PSV 需設置固定的壓力支持水平，每次呼吸產生的潮氣量變化幅度僅為 5%。而 SVV 除設定壓力支持水平外，還設定壓力變化范圍，使得每次呼吸的壓力支持水平圍繞設定值隨機波動，從而使潮氣量產生較大的變異幅度。Spieth 等[40]通過研究全肺灌洗的 ARDS 豬發現，Noisy PSV 時壓力支持水平變異幅度分別為 0、7.5%、15%、30%、45% 時，對應的潮氣量變異幅度分別為 1%、6%、10%、23%、38%，氣道峰壓變異幅度分別為 1%、5%、9%、18%、25%，呼吸頻率變異幅度分別為 14%、10%、13%、17%、23%，而相應的 PaO2/FiO2 分別為 295、371、374、395、372，功能性分流分別占 22%、16%、15%、14%、16%，因此 SVV 時壓力支持水平變異幅度為 30% 時氧合最佳、功能性分流最少，潮氣量的變異幅度也最接近生理情況，當變異度超過 30% 時，雖然能夠進一步提高氧分壓，但會對循環產生負面影響。
3.3 氣道阻塞動物模型
CVV 在 ARDS 動物模型中能夠改善氧合和肺功能，主要是通過重新打開萎陷的氣道和肺泡，Mutch 等[9]在 ARDS 的研究基礎之上，對容控 CVV 在氣道痙攣動物模型中的作用進行了研究。研究選取了 18 只豬，使用乙酰甲膽堿霧化吸入制造嚴重氣道痙攣模型，隨后隨機分為兩組，分別接受容控 CVV 和常規通氣，在 4 h 研究期間，CVV 組呼吸系統阻力、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、氣道峰壓明顯低于常規通氣組，氧合情況、動態和靜態順應性高于常規通氣組。呼吸力學以及氧合的改善可能與隨機共振機制以及外周小氣道的重新打開有關。在另一項針對大鼠哮喘肺模型的研究中，Ilka 等[41]同樣發現，與常規通氣相比，CVV 可以在改善 SpO2 和氣道峰壓，降低氣道反應性，增加通氣效率。
在另一項動物試驗中，Henriques 等[42]對肺氣腫動物模型進行了研究。選取了 32 只大鼠為研究對象，隨后隨機分為兩組，試驗組通過連續 5 周向氣道內注射豬胰蛋白酶，制造肺氣腫模型，對照組注射生理鹽水。模型制造成功后，每組分別再次隨機分組，分別接受 2 h 常規通氣或容控 CVV（每組 8 只）。CVV 組平均潮氣量 6 ml/kg，變異度 30%；常規通氣組潮氣量 6 ml/kg。兩組 PEEP 都為 3 cm H2O，吸入氧濃度 40%。研究發現，在肺氣腫模型組，CVV 與常規通氣相比，顯著減少了呼吸系統彈性阻力、肺泡塌陷以及肺泡的過度充氣，但氧合沒有明顯區別，且右室舒張末容積增大。CVV 能夠改善大鼠肺氣腫動物模型的肺功能，但是增加了肺血管阻力。Wierzchon 等[43]也在大鼠肺氣腫模型中發現，CVV 與常規通氣相比，能夠改善呼吸系統阻力和氣體分布均質性，減少炎癥反應和上皮細胞損傷，但與 Henriques 等[42]研究不同的是，Wierzchon 等[43]發現 22.5% 的潮氣量變異度可以避免右心功能的受損。CVV 在肺氣腫的作用仍需要進一步的研究。
4 變異性通氣臨床研究
4.1 ARDS 患者
一項小樣本 CVV 研究包括了 8 例 ARDS 患者，PaO2/FiO2 100～300，接受機械通氣 72 h 以上。進行 Noisy 控制通氣與輔助/控制通氣（A/C）模式自身交叉對照研究，潮氣量平均 6 ml/kg，CVV 潮氣量變異幅度為 30%，每種模式通氣 4 h，每小時檢測動脈血氣分析、肺順應性和死腔通氣。結果 CVV 時患者氧合情況明顯改善（P=0.034），死腔通氣顯著減少（P=0.017），PaCO2 無明顯變化，肺順應性改善（P=0.049）[44]。
自主呼吸支持機械通氣是常用的撤機模式，但如今對其要求已不僅僅滿足于提供足夠的氣體交換和降低患者呼吸功，而且還進一步要求能夠改善人機同步性、保留生理呼吸方式和變異性，因此理論上 SVV 比傳統 PSV 更具優勢。一項臨床研究進行了 SVV 和 PSV 的隨機交叉試驗，包括了 13 例接受機械通氣的Ⅰ型呼吸衰竭患者，SVV 時壓力支持水平變異幅度 30%，每種模式通氣 1 h。結果與 PSV 相比，雖然氣體交換、呼吸力學和血流動力學指標無明顯差異，但 SVV 時潮氣量變異幅度顯著增加（24.4%±7.8% 比 13.7%±9.1%，P<0.05），人機不同步事件顯著減少［5（0～15）次/30 min 比 10（1～37）次/30 min，P<0.05］，所有患者對 Noisy PSV 耐受良好，無不良事件發生[45]。
4.2 上腹部手術患者
Boker 等[46]開展了一項針對 40 例擇期行腹主動脈瘤切除手術患者的前瞻性研究，這項手術術中非常容易并發肺不張。40 例患者隨機分為兩組，一組接受常規機械通氣潮氣量（10 ml/kg，呼吸頻率 10 次/min，PEEP 0，I∶E 1∶2，FiO2 60%），另一組患者接受 CVV（平均潮氣量 10 ml/kg，最小 6.4 ml/kg，最大 14.6 ml/kg，呼吸頻率 10 次/min，PEEP 0，I∶E 1∶2，FiO2 60%）。CVV 組患者在 6 h 的研究過程中氧合水平和肺部順應性更好，PaCO2 和死腔通氣量更低，肺不張發生率更低。對于接受上腹部手術的肺部健康的患者，CVV 與常規通氣相比，能夠更好地改善肺功能和氧合情況，減少肺不張的發生。
Wang 等[47]為了明確 CVV 對患者術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）和譫妄發生率的影響，針對 162 例胃腸道腫瘤切除術患者進行了研究。患者隨機分成了兩組，一組接受常規機械通氣（n=79），另一組接受 CVV（n=82），常規通氣組機械通氣參數潮氣量 8 ml/kg，CVV 組平均潮氣量 8 ml/kg，變異度 30%，兩組 PEEP 都為 5 cm H2O，氧濃度 35%。研究發現，CVV 組術后譫妄明顯低于常規通氣組（16.5% 比 28.9%，P<0.05），術后7 d POCD 發生率也低于常規通氣組（17.7% 比 31.3%，P<0.05）。CVV 與常規通氣相比，能夠明顯減少術后譫妄和 POCD 的發生率。
5 臨床應用價值
變異性通氣是更接近生理呼吸方式的機械通氣模式，耐受性好。目前仍處于研究階段，目前商業呼吸機上只一種呼吸機有變異性自主壓力支持通氣（variable pressure support ventilation，VPSV），CVV 僅僅局限于動物和臨床研究。有關變異性通氣臨床應用價值的證據和經驗仍較少，現有臨床研究入選患者數量和疾病類型較少，研究時間較短，并不能提供強有力的循證醫學證據。但通過現有研究結果，可以發現 CVV 可以改善肺功能，減少呼吸機相關性肺損傷和炎癥反應，尤其是對于 ARDS 患者，優勢更為明顯，但現有商業呼吸機無法實現這一通氣模式限制了臨床應用。對于 SVV，雖然現有研究顯示，其對于肺功能的改善沒有 CVV 明顯，但 SVV 可以顯著改善人機同步性、減少呼吸功、增加呼吸變異度等，其潛在的臨床應用價值不容忽視。
6 結語
基于機械通氣應模擬生理情況下呼吸方式的理念，變異性通氣比傳統機械通氣模式更加理想。動物和臨床試驗也證明變異性通氣可以改善肺功能和氧合水平、減少肺損傷和炎癥反應，且改善了人機同步性，耐受性良好，具有潛在的應用價值。但變異性通氣尚未在臨床廣發應用，相關臨床經驗和證據仍有所欠缺其適應癥及臨床療效尚需進一步研究明確。