引用本文： 王梅, 廖浩, 裴文迪, 李虹甫, 王凱, 陳新. 長期無創正壓通氣治療重度穩定期慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的效果評價：一項隨機對照試驗的 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(3): 223-229. doi: 10.7507/1671-6205.201705043 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是全球第 4 大致死原因[1]，世界衛生組織預測在 2030 年，慢阻肺會成為全球第 3 大致死病因[2]。慢阻肺患者由于氣流受限、肺泡低通氣，血氧交換功能出現損害[3]。隨著病情的進展，外周氣道阻塞加重，肺實質破壞和肺血管異常等降低了肺氣體交換能力，產生低氧血癥，并可出現高碳酸血癥，引起患者急性加重次數增加。一旦出現慢性呼吸衰竭和高碳酸血癥，患者會出現嚴重呼吸困難癥狀和生活質量的降低，甚至死亡[4-5]。長期家庭氧療能改善慢阻肺合并呼吸衰竭患者的低氧血癥、呼吸困難癥狀，改善生活質量，提高生存率。無創正壓通氣（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）通過產生氣道正壓，增加潮氣量，改善氣體交換功能[6]；讓呼吸肌肉得以休息，緩解肌肉疲勞[7]；改善呼吸中樞對 CO2 的敏感性[8]。此外，NPPV 還可能與較低的住院率有關[9]。盡管有以上的積極因素，但是目前關于長期 NPPV 應用于合并呼吸衰竭的穩定期慢阻肺患者的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）仍未得出一致的結果。由于缺乏足夠試驗支持，Struik 等[10]進行的 Meta 分析也未能對病死率、急性加重次數和住院率作出評價。近年來有幾項大型的 RCT 對 NPPV 在穩定期慢阻肺患者的潛在效果作出了評價，尤其在病死率和急性加重方面[11-12]。為了對當前的文獻作出更新，我們進行了一項 Meta 分析，旨在評價 NPPV 對于病死率、急性加重次數、活動能力、癥狀的影響以及重要的生理學參數（肺功能、呼吸肌肉功能、氣體交換）改變。
1 資料與方法
1.1 資料搜集
1.1.1 檢索策略
根據 Cochrane Handbook for Reviews of Intervention （Version 5.1.0）文獻檢索建議，小組檢索了以下數據庫：PubMed、Cochrane library、Embase、OVID、中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間至 2017 年 2 月，文獻限定為關于人類的 RCT。使用以下的關鍵詞和術語：（Chronic obstructive pulmonary disease OR COPD）AND（Noninvasive positive pressure ventilation OR Noninvasive ventilation NPPV OR NIV OR NPPV）AND （Routine treatment OR long-term oxygen therapy OR LTOT）。同時，為了查全相關所有研究，小組對已搜索到的文章的參考文獻進行了回顧。根據預先設定的方法，2 名研究人員獨立從試驗中采集數據，存在意見分歧時通過協商或與第三者復審解決。納入的每篇文獻將提取以下數據：第一作者、發表年限、試驗設計、研究類型、研究來源國家、納入人數、試驗組和對照組治療策略、研究觀察結局指標。
1.1.2 納入標準
納入的研究必須同時符合以下條件：（1）研究設計：國外已發表的 RCT。（2）研究對象：根據全球首創慢阻肺指南 2017 版定義的慢阻肺穩定期患者（>18 歲），第 1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity ratio，FEV1/FVC）<0.70[13]，合并慢性Ⅱ型呼吸衰竭[14]。（3）干預措施：干預組使用 NPPV 至少 5 h/d，持續至少 3 個月；除了 NPPV 以外，對照組接受的管理與干預組相同。（4）結局指標：至少包含住院次數、死亡率、肺功能、呼吸肌肉功能、氣體交換、6 分鐘步行試驗中的一個指標。
1.1.3 偏倚風險的估計
方法學質量評估由 2 名研究人員獨立進行，不同的意見需通過協商解決。隨機對照研究的偏倚風險評價使用 Cochrane Risk of Bias Tool 進行[15]，分為高風險、低風險和未知風險。
1.1.4 觀察指標
評價長期 NPPV 對嚴重穩定期慢阻肺合并呼吸衰竭患者的病死率、急性加重、活動能力和癥狀的影響，以及重要的生理學參數（肺功能、呼吸肌肉功能、氣體交換）改變。其中，肺功能指標包括 FEV1、FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）、FVC、最大吸氣壓力（maximal inspiratory pressure，PImax）、最大呼氣壓力（maximal expiratory pressure，PEmax）。
1.2 統計學方法
1.2.1 異質性評價
各個試驗的合并估計量的異質性影響使用 Cochran Q statistic 和 I2 test 檢測[16]。這些指標可以測量出試驗結果的不一致性，用于解釋研究估計值總變異的大約比例是由于異質性引起而不是抽樣誤差。由于 Cochran Q test 檢測異質性的敏感性低，因此 P 值<0.1 才提示顯著的統計學異質性。I2<25%，25%≤I2<50%，以及I2≥50% 被分別認為存在低、中、高異質性[17]。
1.2.2 數據合并效應的確定
采用 Review Manager Version 5.3.3 統計學軟件。對于二分類變量，結果將以相對危險度（relative risk，RR）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）作為合并統計量。對于連續變量，結果將以加權均數（weighted mean difference，WMD）和 95%CI 作為合并統計量，用于描述多個研究的合并結果。研究數據首先將以固定效應模型合并；然而，當合并數據出現顯著異質性（P<0.10 和I2>50 時）時使用隨機效應模型合并。
2 結果
2.1 納入研究的特征與方法質量學評價
2.1.1 搜索和篩選
在最初的電子搜索共搜索到 1 003 篇文獻。其中，211 篇研究由于重復搜索被剔除，69 篇研究關于病例報告和綜述被剔除，704 篇研究由于與主題無關被剔除，7 篇非隨機對照試驗被剔除。其中有 5 篇文獻由于 NPPV 使用時間太短被剔除（NPPV 使用時間少于 5 h/d 或少于 3 個月）[18-22]。其中 1 篇納入患者為非高碳酸血癥患者[23]。文獻篩選流程圖見圖 1。最終，有 6 篇臨床試驗符合納入標準，共有 695 例患者。納入試驗的特征被展示在表 1。試驗均為 RCT，其中 5 項為多中心研究[11-12, 24-26]，1 項為單中心研究[27]。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的主要特征
2.1.2 偏倚風險的估計
6 篇納入文獻的偏倚風險評價見圖 2。5 篇研究使用了隨機號碼產生器產生分配序列[11-12, 24-26]。2 篇研究使用了合適的分配隱藏方法[24, 26]，但有 4 篇未提及分配隱藏。2 篇研究對患者使用盲法[11-12]，由于 NPPV 與標準氧療的設備明顯不同，而且難以使治療設備相似，所以研究對象知道他們接受哪種治療而導致盲法和分配隱藏不容易實現。所有文獻在隨機序列產生、數據完整性和報告偏倚均屬于低風險。
圖2
偏倚風險評估
注：–：高風險；+：低風險；？：未知風險
2.2 Meta 分析
2.2.1 病死率
5 篇研究（682 例）報告了死亡人數的信息，合并的數據見圖 3。結果顯示 NPPV 未能明顯降低病死率 ［RR 0.79（95%CI 為 0.54～1.16，P=0.23）］，并且出現了顯著異質性（I2=58%）。根據不同的 NPPV 技術進行亞組分析，結果顯示當 NPPV 不是以降低 PaCO2 為目標時，病死率未見明顯降低［RR 0.92（95%CI 為 0.74～1.15，P=0.47）］。然而，K?hnlein 等[12]的研究顯示當 NPPV 設定目標以降低 PaCO2 為主時，病死率顯著下降 ［平均 IPAP 為 22 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），平均后備頻率為 16 次/min］。
圖3
NPPV 與長期氧療相比對病死率的影響
2.2.2 急性加重
5 篇文獻評價了急性加重次數，包括醫院和重癥監護室（intensive care unit，ICU）住院率。其中有 4 篇文獻顯示醫院和 ICU 住院率在試驗組和對照組之間沒有顯著差異[11, 24-26]。然而，K?hnlein 等[12]進行了 1 年的隨訪發現 NPPV 顯著降低了住院次數，NPPV 組和對照組的入院次數平均值分別為 2.2 和 3.1 次/人。
2.2.3 氣體交換
6 篇文獻合并的數據顯示 NPPV 能顯著改善 PaCO2 ［WMD 為–3.23（95%CI –5.39～–1.06，P=0.004）］[11-12, 24-27]，并且出現了顯著異質性（I2=74%）（圖 4）。但 NPPV 沒有明顯改善 PaO2［WMD 為 0.30（95%CI –1.78～2.37，P=0.78）］（圖 5）。
圖4
NPPV 與長期氧療相比對 PaCO2 的影響
圖5
NPPV 與長期氧療相比對 PaO2 的影響
2.2.4 肺功能與呼吸肌肉力量
合并的數據顯示肺功能與呼吸肌肉功能沒有明顯改善，結果見表 2。
表2
肺功能和呼吸肌功能的 Meta 分析
2.2.5 運動能力
3 篇文獻使用 6 分鐘步行試驗評價了運動能力，均報告 NPPV 不能改善運動能力[12, 25, 27]。但在 K?hnlein 等[12]的研究中，NPPV 組的 6 分鐘步行試驗結果雖然與對照組相比未有明顯的差異（P=0.07），但是有 44% 的患者達到最小臨床重要差異值（54 m）。
2.2.6 呼吸困難癥狀
由于評價呼吸困難的量表不一樣，因此數據不能合并。Casanova 等[26]在文獻中使用了醫學研究委員會評分表（Medical research council scale，MRC）和 Borg 評分評價呼吸困難。在第 3 個月，在無創組，兩個評分都出現顯著下降（MRC，P=0.035；Borg，P=0.039），在第 6 個月，Borg 評分仍維持明顯改善（P=0.033）。Clini 等[25]使用 MRC 評分評價呼吸困難，發現在第 1 年（P=0.048）和第 2 年（P=0.013）評分均有下降，并且在第二年下降更明顯。然而，Struik 等[11]使用 Chronic Respiratory Questionnaire 評價呼吸困難，報告顯示 NPPV 組和長期氧療組之間的差異沒有統計學意義。
3 討論
目前，越來越多研究顯示慢性高碳酸血癥是慢阻肺預后不良的重要標志[28-29]。因此降低 PaCO2 可能對慢阻肺患者有著較好的治療效果。我們依照 Cochrane Handbook（Version 5.1.0）的 Meta 分析方法[30]，納入了 6 篇 RCT，評價了長期 NPPV 對合并呼吸衰竭的穩定期慢阻肺患者的治療效果，評價指標主要為病死率、急性加重、氣體交換（PaO2、PaCO2）、肺功能（FEV1、FEV1%pred、FVC、PImax）、運動能力、呼吸困難癥狀。在分析運動能力和呼吸困難時，由于納入的研究使用了不同的數據類型或癥狀評價量表（包括 MRC 評分表、Baseline and Transitional Dyspnea Index 和 Borg 評分表），因此我們未對其進行合并分析。
呼吸肌功能障礙是慢性呼吸衰竭的重要特征[31]。由于通氣阻力和通氣需求增加，膈肌和輔助吸氣肌肉負荷升高。同時，由于慢性過度通氣導致呼吸肌處于長度-張力曲線不理想的位置，影響膈肌收縮功能。最終導致吸肌肉疲勞和呼吸泵衰竭。并且有研究顯示高碳酸血癥可降低膈肌的力量和耐力[32]。因此，目前有學者認為應用 NPPV 可通過降低呼吸肌肉負荷，緩解呼吸肌肉疲勞，改善血氣，使穩定期慢阻肺患者獲益[33-34]。然而，以往大多數隨機對照研究均未能顯著降低 PaCO2 這可能與 NPPV 使用較低的 IPAP 有關（IPAP 為 10～20 cm H2O）。有研究顯示，穩定期慢阻肺患者使用 NPPV 達到 30 cm H2O 能顯著改善血氣水平[6, 34-35]。Windisch 等[6]進行的一項長期研究顯示目標在于改善氣體交換的通氣策略（平均 IPAP=28 cm H2O）可明顯改善慢阻肺合并慢性呼吸衰竭患者的血氣狀況以及肺功能，并且使 2 年病死率減少至 86%。我們的 Meta 分析與上述觀點一致，即較高的 IPAP 設置值使患者受益更大。在對慢阻肺患者病死率的亞組分析中，當以降低 PaCO2 為主要目標時，病死率有顯著的下降，其 IPAP 值平均為 19.2 cm H2O，另一組的不是以降低 PaCO2 為目標時，IPAP 值較低，平均值為 13.62 cm H2O。
Struik 等[10]在 2014 年發表的一篇 Meta 分析與本文相似，該文在總體上不支持穩定型慢阻肺患者長期使用 NPPV，但在對慢阻肺患者的 PaCO2 的分析中發現，對 IPAP 水平較高（IPAP≥18 cm H2O）的患者和高碳酸血癥（基礎 PaCO2≥55 mm Hg）患者，NPPV 可顯著降低 PaCO2。對比 Struik 等[10]的研究，我們發現 Struik 等[11]和 K?hnlein 等[12]的研究結果更有意義。分析這兩篇文章發現，作者均將通氣壓力設置在較高水平，其 IPAP/EPAP 設定分別為 21.6/4.8 cm H2O 和 19.2/4.8 cm H2O，這也許可以顯著改善慢阻肺患者的動脈血氣及肺功能。我們的研究支持 NPPV 可以降低 PaCO2 的觀點，且當通氣設置的第一目標為改善高碳酸血癥時，NPPV 可以降低患者的病死率。然而，與 Struik 等[10]的分析結果一致，我們未在 PaO2、急性加重、肺功能、呼吸肌功能和運動能力中發現顯著差異。
當前的 Meta 分析存在幾個局限性。第一，文獻質量不一致。3 篇文獻存在 2 個或以上的不清楚或不適當的方法學。第二，我們發現 PaCO2 的合并結果出現高異質性，可能與不同研究納入的患者嚴重程度不同有關。
綜上所述，本研究發現長期使用 NPPV 對于慢阻肺合并慢性呼吸衰竭患者的病死率、急性加重次數、氣體交換、肺功能、呼吸肌肉功能以及運動能力無顯著影響。但是，當 NPPV 以降低高碳酸血癥為目標時能顯著降低病死率。通過亞組分析，本 Meta 分析支持 NPPV 與氧療相比，以顯著降低高碳酸血癥的 NPPV 目標設定能降低病死率。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是全球第 4 大致死原因[1]，世界衛生組織預測在 2030 年，慢阻肺會成為全球第 3 大致死病因[2]。慢阻肺患者由于氣流受限、肺泡低通氣，血氧交換功能出現損害[3]。隨著病情的進展，外周氣道阻塞加重，肺實質破壞和肺血管異常等降低了肺氣體交換能力，產生低氧血癥，并可出現高碳酸血癥，引起患者急性加重次數增加。一旦出現慢性呼吸衰竭和高碳酸血癥，患者會出現嚴重呼吸困難癥狀和生活質量的降低，甚至死亡[4-5]。長期家庭氧療能改善慢阻肺合并呼吸衰竭患者的低氧血癥、呼吸困難癥狀，改善生活質量，提高生存率。無創正壓通氣（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）通過產生氣道正壓，增加潮氣量，改善氣體交換功能[6]；讓呼吸肌肉得以休息，緩解肌肉疲勞[7]；改善呼吸中樞對 CO2 的敏感性[8]。此外，NPPV 還可能與較低的住院率有關[9]。盡管有以上的積極因素，但是目前關于長期 NPPV 應用于合并呼吸衰竭的穩定期慢阻肺患者的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）仍未得出一致的結果。由于缺乏足夠試驗支持，Struik 等[10]進行的 Meta 分析也未能對病死率、急性加重次數和住院率作出評價。近年來有幾項大型的 RCT 對 NPPV 在穩定期慢阻肺患者的潛在效果作出了評價，尤其在病死率和急性加重方面[11-12]。為了對當前的文獻作出更新，我們進行了一項 Meta 分析，旨在評價 NPPV 對于病死率、急性加重次數、活動能力、癥狀的影響以及重要的生理學參數（肺功能、呼吸肌肉功能、氣體交換）改變。
1 資料與方法
1.1 資料搜集
1.1.1 檢索策略
根據 Cochrane Handbook for Reviews of Intervention （Version 5.1.0）文獻檢索建議，小組檢索了以下數據庫：PubMed、Cochrane library、Embase、OVID、中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間至 2017 年 2 月，文獻限定為關于人類的 RCT。使用以下的關鍵詞和術語：（Chronic obstructive pulmonary disease OR COPD）AND（Noninvasive positive pressure ventilation OR Noninvasive ventilation NPPV OR NIV OR NPPV）AND （Routine treatment OR long-term oxygen therapy OR LTOT）。同時，為了查全相關所有研究，小組對已搜索到的文章的參考文獻進行了回顧。根據預先設定的方法，2 名研究人員獨立從試驗中采集數據，存在意見分歧時通過協商或與第三者復審解決。納入的每篇文獻將提取以下數據：第一作者、發表年限、試驗設計、研究類型、研究來源國家、納入人數、試驗組和對照組治療策略、研究觀察結局指標。
1.1.2 納入標準
納入的研究必須同時符合以下條件：（1）研究設計：國外已發表的 RCT。（2）研究對象：根據全球首創慢阻肺指南 2017 版定義的慢阻肺穩定期患者（>18 歲），第 1 秒用力呼氣容積/用力肺活量（forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity ratio，FEV1/FVC）<0.70[13]，合并慢性Ⅱ型呼吸衰竭[14]。（3）干預措施：干預組使用 NPPV 至少 5 h/d，持續至少 3 個月；除了 NPPV 以外，對照組接受的管理與干預組相同。（4）結局指標：至少包含住院次數、死亡率、肺功能、呼吸肌肉功能、氣體交換、6 分鐘步行試驗中的一個指標。
1.1.3 偏倚風險的估計
方法學質量評估由 2 名研究人員獨立進行，不同的意見需通過協商解決。隨機對照研究的偏倚風險評價使用 Cochrane Risk of Bias Tool 進行[15]，分為高風險、低風險和未知風險。
1.1.4 觀察指標
評價長期 NPPV 對嚴重穩定期慢阻肺合并呼吸衰竭患者的病死率、急性加重、活動能力和癥狀的影響，以及重要的生理學參數（肺功能、呼吸肌肉功能、氣體交換）改變。其中，肺功能指標包括 FEV1、FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）、FVC、最大吸氣壓力（maximal inspiratory pressure，PImax）、最大呼氣壓力（maximal expiratory pressure，PEmax）。
1.2 統計學方法
1.2.1 異質性評價
各個試驗的合并估計量的異質性影響使用 Cochran Q statistic 和 I2 test 檢測[16]。這些指標可以測量出試驗結果的不一致性，用于解釋研究估計值總變異的大約比例是由于異質性引起而不是抽樣誤差。由于 Cochran Q test 檢測異質性的敏感性低，因此 P 值<0.1 才提示顯著的統計學異質性。I2<25%，25%≤I2<50%，以及I2≥50% 被分別認為存在低、中、高異質性[17]。
1.2.2 數據合并效應的確定
采用 Review Manager Version 5.3.3 統計學軟件。對于二分類變量，結果將以相對危險度（relative risk，RR）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）作為合并統計量。對于連續變量，結果將以加權均數（weighted mean difference，WMD）和 95%CI 作為合并統計量，用于描述多個研究的合并結果。研究數據首先將以固定效應模型合并；然而，當合并數據出現顯著異質性（P<0.10 和I2>50 時）時使用隨機效應模型合并。
2 結果
2.1 納入研究的特征與方法質量學評價
2.1.1 搜索和篩選
在最初的電子搜索共搜索到 1 003 篇文獻。其中，211 篇研究由于重復搜索被剔除，69 篇研究關于病例報告和綜述被剔除，704 篇研究由于與主題無關被剔除，7 篇非隨機對照試驗被剔除。其中有 5 篇文獻由于 NPPV 使用時間太短被剔除（NPPV 使用時間少于 5 h/d 或少于 3 個月）[18-22]。其中 1 篇納入患者為非高碳酸血癥患者[23]。文獻篩選流程圖見圖 1。最終，有 6 篇臨床試驗符合納入標準，共有 695 例患者。納入試驗的特征被展示在表 1。試驗均為 RCT，其中 5 項為多中心研究[11-12, 24-26]，1 項為單中心研究[27]。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的主要特征
2.1.2 偏倚風險的估計
6 篇納入文獻的偏倚風險評價見圖 2。5 篇研究使用了隨機號碼產生器產生分配序列[11-12, 24-26]。2 篇研究使用了合適的分配隱藏方法[24, 26]，但有 4 篇未提及分配隱藏。2 篇研究對患者使用盲法[11-12]，由于 NPPV 與標準氧療的設備明顯不同，而且難以使治療設備相似，所以研究對象知道他們接受哪種治療而導致盲法和分配隱藏不容易實現。所有文獻在隨機序列產生、數據完整性和報告偏倚均屬于低風險。
圖2
偏倚風險評估
注：–：高風險；+：低風險；？：未知風險
2.2 Meta 分析
2.2.1 病死率
5 篇研究（682 例）報告了死亡人數的信息，合并的數據見圖 3。結果顯示 NPPV 未能明顯降低病死率 ［RR 0.79（95%CI 為 0.54～1.16，P=0.23）］，并且出現了顯著異質性（I2=58%）。根據不同的 NPPV 技術進行亞組分析，結果顯示當 NPPV 不是以降低 PaCO2 為目標時，病死率未見明顯降低［RR 0.92（95%CI 為 0.74～1.15，P=0.47）］。然而，K?hnlein 等[12]的研究顯示當 NPPV 設定目標以降低 PaCO2 為主時，病死率顯著下降 ［平均 IPAP 為 22 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），平均后備頻率為 16 次/min］。
圖3
NPPV 與長期氧療相比對病死率的影響
2.2.2 急性加重
5 篇文獻評價了急性加重次數，包括醫院和重癥監護室（intensive care unit，ICU）住院率。其中有 4 篇文獻顯示醫院和 ICU 住院率在試驗組和對照組之間沒有顯著差異[11, 24-26]。然而，K?hnlein 等[12]進行了 1 年的隨訪發現 NPPV 顯著降低了住院次數，NPPV 組和對照組的入院次數平均值分別為 2.2 和 3.1 次/人。
2.2.3 氣體交換
6 篇文獻合并的數據顯示 NPPV 能顯著改善 PaCO2 ［WMD 為–3.23（95%CI –5.39～–1.06，P=0.004）］[11-12, 24-27]，并且出現了顯著異質性（I2=74%）（圖 4）。但 NPPV 沒有明顯改善 PaO2［WMD 為 0.30（95%CI –1.78～2.37，P=0.78）］（圖 5）。
圖4
NPPV 與長期氧療相比對 PaCO2 的影響
圖5
NPPV 與長期氧療相比對 PaO2 的影響
2.2.4 肺功能與呼吸肌肉力量
合并的數據顯示肺功能與呼吸肌肉功能沒有明顯改善，結果見表 2。
表2
肺功能和呼吸肌功能的 Meta 分析
2.2.5 運動能力
3 篇文獻使用 6 分鐘步行試驗評價了運動能力，均報告 NPPV 不能改善運動能力[12, 25, 27]。但在 K?hnlein 等[12]的研究中，NPPV 組的 6 分鐘步行試驗結果雖然與對照組相比未有明顯的差異（P=0.07），但是有 44% 的患者達到最小臨床重要差異值（54 m）。
2.2.6 呼吸困難癥狀
由于評價呼吸困難的量表不一樣，因此數據不能合并。Casanova 等[26]在文獻中使用了醫學研究委員會評分表（Medical research council scale，MRC）和 Borg 評分評價呼吸困難。在第 3 個月，在無創組，兩個評分都出現顯著下降（MRC，P=0.035；Borg，P=0.039），在第 6 個月，Borg 評分仍維持明顯改善（P=0.033）。Clini 等[25]使用 MRC 評分評價呼吸困難，發現在第 1 年（P=0.048）和第 2 年（P=0.013）評分均有下降，并且在第二年下降更明顯。然而，Struik 等[11]使用 Chronic Respiratory Questionnaire 評價呼吸困難，報告顯示 NPPV 組和長期氧療組之間的差異沒有統計學意義。
3 討論
目前，越來越多研究顯示慢性高碳酸血癥是慢阻肺預后不良的重要標志[28-29]。因此降低 PaCO2 可能對慢阻肺患者有著較好的治療效果。我們依照 Cochrane Handbook（Version 5.1.0）的 Meta 分析方法[30]，納入了 6 篇 RCT，評價了長期 NPPV 對合并呼吸衰竭的穩定期慢阻肺患者的治療效果，評價指標主要為病死率、急性加重、氣體交換（PaO2、PaCO2）、肺功能（FEV1、FEV1%pred、FVC、PImax）、運動能力、呼吸困難癥狀。在分析運動能力和呼吸困難時，由于納入的研究使用了不同的數據類型或癥狀評價量表（包括 MRC 評分表、Baseline and Transitional Dyspnea Index 和 Borg 評分表），因此我們未對其進行合并分析。
呼吸肌功能障礙是慢性呼吸衰竭的重要特征[31]。由于通氣阻力和通氣需求增加，膈肌和輔助吸氣肌肉負荷升高。同時，由于慢性過度通氣導致呼吸肌處于長度-張力曲線不理想的位置，影響膈肌收縮功能。最終導致吸肌肉疲勞和呼吸泵衰竭。并且有研究顯示高碳酸血癥可降低膈肌的力量和耐力[32]。因此，目前有學者認為應用 NPPV 可通過降低呼吸肌肉負荷，緩解呼吸肌肉疲勞，改善血氣，使穩定期慢阻肺患者獲益[33-34]。然而，以往大多數隨機對照研究均未能顯著降低 PaCO2 這可能與 NPPV 使用較低的 IPAP 有關（IPAP 為 10～20 cm H2O）。有研究顯示，穩定期慢阻肺患者使用 NPPV 達到 30 cm H2O 能顯著改善血氣水平[6, 34-35]。Windisch 等[6]進行的一項長期研究顯示目標在于改善氣體交換的通氣策略（平均 IPAP=28 cm H2O）可明顯改善慢阻肺合并慢性呼吸衰竭患者的血氣狀況以及肺功能，并且使 2 年病死率減少至 86%。我們的 Meta 分析與上述觀點一致，即較高的 IPAP 設置值使患者受益更大。在對慢阻肺患者病死率的亞組分析中，當以降低 PaCO2 為主要目標時，病死率有顯著的下降，其 IPAP 值平均為 19.2 cm H2O，另一組的不是以降低 PaCO2 為目標時，IPAP 值較低，平均值為 13.62 cm H2O。
Struik 等[10]在 2014 年發表的一篇 Meta 分析與本文相似，該文在總體上不支持穩定型慢阻肺患者長期使用 NPPV，但在對慢阻肺患者的 PaCO2 的分析中發現，對 IPAP 水平較高（IPAP≥18 cm H2O）的患者和高碳酸血癥（基礎 PaCO2≥55 mm Hg）患者，NPPV 可顯著降低 PaCO2。對比 Struik 等[10]的研究，我們發現 Struik 等[11]和 K?hnlein 等[12]的研究結果更有意義。分析這兩篇文章發現，作者均將通氣壓力設置在較高水平，其 IPAP/EPAP 設定分別為 21.6/4.8 cm H2O 和 19.2/4.8 cm H2O，這也許可以顯著改善慢阻肺患者的動脈血氣及肺功能。我們的研究支持 NPPV 可以降低 PaCO2 的觀點，且當通氣設置的第一目標為改善高碳酸血癥時，NPPV 可以降低患者的病死率。然而，與 Struik 等[10]的分析結果一致，我們未在 PaO2、急性加重、肺功能、呼吸肌功能和運動能力中發現顯著差異。
當前的 Meta 分析存在幾個局限性。第一，文獻質量不一致。3 篇文獻存在 2 個或以上的不清楚或不適當的方法學。第二，我們發現 PaCO2 的合并結果出現高異質性，可能與不同研究納入的患者嚴重程度不同有關。
綜上所述，本研究發現長期使用 NPPV 對于慢阻肺合并慢性呼吸衰竭患者的病死率、急性加重次數、氣體交換、肺功能、呼吸肌肉功能以及運動能力無顯著影響。但是，當 NPPV 以降低高碳酸血癥為目標時能顯著降低病死率。通過亞組分析，本 Meta 分析支持 NPPV 與氧療相比，以顯著降低高碳酸血癥的 NPPV 目標設定能降低病死率。
