引用本文： 張立春, 高峰. 嗜酸性肉芽腫性多血管炎 186 例臨床薈萃分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 505-508. doi: 10.7507/1671-6205.201703043 復制
嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），也就是 Churg-Strauss 綜合征，是一種累及呼吸道的大量嗜酸性粒細胞浸潤的壞死性肉芽腫性炎癥并累及中小血管的壞死性血管炎，伴有哮喘和高嗜酸性粒細胞血癥[1]。它最早由美國病理學家 Churg 和 Strauss 報道并命名，在 1994 年的 Chapel Hill 會議被正式命名為變異性肉芽腫性血管炎，在 2012 年的 Chapel Hill 會議上又被更名為嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）[2]。該病發病率不高，臨床表現復雜，早期識別困難。本研究薈萃分析了近年發表的共計 186 例確診 EGPA 的患者，總結疾病的臨床特征。
1 資料與方法
以“嗜酸性肉芽腫性多血管炎”、“變應性肉芽腫性血管炎”、“Churg-Strauss 綜合征”為檢索詞，對中國醫院知識數據庫（CHKD）中 2017 年 1 月以前發表的例數達10 例以上的 EGPA 臨床文獻進行檢索，剔除重復及資料不全文獻，共檢索到 7 篇合計 186 例病例，進行臨床特征分析，并查閱相關 EGPA 專題文獻進行歸納總結。
2 結果
2.1 可信度分析
7 篇文獻 186 例病例全部來自全國三級甲等醫院呼吸內科或風濕免疫科，除 1 篇文獻（43 例）未提及病理確診例數外，余 6 篇文獻共計 143 例臨床確診病例中，110 例為病理確診病例。均采用回顧分析的方法，詳細資料見表 1。
表1
186 例 EGPA 患者文獻來源薈萃
2.2 基本信息
186 例患者中，男 114 例，女 72 例，男女比例 1.58∶1。患者年齡 14～78 歲，平均（45.6±3.6）歲。
2.3 首發癥狀及確診時間
7 篇文獻（186 例）中，1 篇文獻（43 例）未提及首發癥狀，未列入統計，1 篇文獻（14 例）僅提及哮喘為主要首發癥狀。以哮喘或喘憋為首發癥狀者最多見，占 72.7%（104/143）；以鼻炎、鼻竇炎為首發癥狀者占 9.3%（12/129）；其次為神經系統癥狀（肢端麻木、雙足下垂、頭痛），皮疹，消化道癥狀（腹痛、腹瀉、便血），以及全身非特異癥狀。結果見表 2。從首發癥狀到最終確診本病需要 17.7～76.5 個月（1.5～6.4 年）。
表2
186 例 EGPA 患者首發癥狀薈萃
2.4 臨床表現
EGPA 臨床表現多種多樣，累及多系統多部位。7 篇文獻中，除 1 篇文獻（25 例）未提及非特異性癥狀外，余全部提及非特異癥狀，發生率高達 79.5%（128/161），主要表現為發熱、乏力、消瘦、關節肌肉疼痛。各系統損害中，呼吸系統是最常見的靶器官，其次是神經系統、皮膚系統、泌尿系統、消化系統和心血管系統。結果見表 2。
表3
186 例 EGPA 患者臨床表現薈萃
2.5 影像學特點
186 例患者均接受影像學檢查，131 例出現肺部陰影，以磨玻璃影、纖維索條影、斑片狀實變影、彌漫性間質性浸潤、結節影、淋巴結腫大表現居多，偶有肺栓塞、肺泡出血。結果見表 4。
表4
186 例 EGPA 患者影像學特點薈萃
2.6 實驗室檢查
實驗室檢查中，以血嗜酸性粒細胞增高為主，占 90.9%（169/186），p-ANCA、c-ANCA、IgE、血沉、白細胞總數等均有不同程度升高。結果見表 5。
表5
186 例 EGPA 患者實驗室檢查薈萃
3 討論
EGPA 作為一種原發性血管炎，年發病率僅為（1～4）例/百萬，自 1951 年 Churg 和 Struass 首次報道此病，到臨床醫生較全面地認識本病，雖已過去半個世紀，但診斷標準仍沿用 1990 年美國類風濕學會制定的 6 選 4 標準[3]，其診斷敏感性仍可達 85%，特異性高達 99.7%。這 6 條標準中，除組織活檢外，其他 5 條標準臨床均較常見，但當非典型癥狀同時出現時，臨床醫生往往不能及時想到本病，也正說明臨床醫生對此類疾病的重視程度及認識不足。通過本次薈萃分析，可發現本病的臨床常見特征及診斷線索。
呼吸道是 EGPA 最常見的首發癥狀和最主要受累部位。EGPA 的首發癥狀多樣，但以呼吸道為最常見，高達 81.2%，其他如神經系統（5.4%）、皮膚（4.7%）、消化道（4.7%）、全身非特異癥狀（3.1%）首發少見，未見腎臟病變首發病例。平均需經 1.5～6.4 年才能最終確診本病。在呼吸道癥狀中，又以下呼吸道首發為主，占 72.7%，而鼻炎-鼻竇炎首發者僅占 8.5%，與文獻報道的過敏性鼻炎多為 EGPA 的初始癥狀不符[4]。在上呼吸道的表現中以過敏性鼻炎（44.1%）、鼻竇炎（56.8%）為主，未見提及鼻息肉的病例。下呼吸道表現中以哮喘（73.7%）和肺浸潤（70.4%）為主。幾乎所有 EGPA 患者都表現為成年起病的難治性哮喘，常被誤診為支氣管哮喘，病情多較重，傳統吸入藥物治療效果差，且容易復發[5]。影像學方面，表現更是多種多樣，以非固定性浸潤病變為主，可呈磨玻璃影（42.4%），纖維條索影（40.3%）、斑片狀實變影（26.3%）、彌漫性間質性浸潤（20.5%）、結節影（19.9%）、淋巴結腫大（19.9%）、胸腔積液（5.9%）、胸膜增厚（7.0%）等，無特定好發部位，很少形成空洞，鮮有肺栓塞和肺泡出血[6]。
EGPA 的神經系統損害常見（68.3%），主要以周圍神經病變為主（58.0%），中樞神經受累亦不少見（16.2%）。在周圍神經病變中以多發性單神經病最多見，其次是遠端不對稱多發性周圍神經病和遠端對稱的多發性周圍神經病。感覺神經受累比較突出，尤其是肢端疼痛嚴重[7]。中樞神經損害中，腦卒中發生率約為 10.1%，其次分別為中樞神經脫髓鞘（7.0%）、腦出血（5.4%）。
EGPA 的皮膚損害亦較常見（60.2%），可表現為指端壞疽或潰瘍（27.5%）、結節性紅斑（24.1%）、紫癜（19.3%）、紅色斑丘疹（18.8%）、雷諾現象（11.6%）、皮下結節（10.1%）。皮膚活檢易于完成，有利于協助診斷[8]，其中皮下結節對 EGPA 具有高度特異性，此處活檢往往能顯示 EGPA 典型病理改變[9]。
EGPA 的腎臟損害（45.7%）遠低于肉芽腫性多血管炎（GPA，舊稱韋格納肉芽腫）、顯微鏡下多血管炎（MPA），主要表現為鏡下血尿（29.4%）、蛋白尿（24.6%）、腎功能輕度異常（11.6%），較少出現嚴重腎功能損害。
EGPA 的消化道損害（32.3%）較少見，可表現為腹痛腹瀉（20.3%）、肝臟腫大或轉氨酶升高（15.9%）、消化道出血（9.8%）、腸穿孔（2.9%）、假性腸梗阻（2.9%）。文獻報道稱出現腸道穿孔和腹膜炎是預后不良的指征之一[9]。本次研究中有 2 例腸穿孔病例，未見腹膜炎的相關報道。
EGPA 的心血管系統損害并不常見（30.1%）。文獻報道累及心臟多提示預后不良，是導致死亡的原因之一[9]，心血管損害的主要表現有心律失常（24.7%）、心肌炎或肌酶升高（17.6%）、心包積液（15.1%）、心肌缺血（13.5%）、肺動脈高壓（10.4%）。心律失常以竇性心動過速為主，出現急性心肌梗死、惡性心律失常是導致 EGPA 患者猝死的主要原因[10]。
EGPA 的最常見實驗室表現為血嗜酸性粒細胞升高（90.8%），其次分別為血沉升高（76.9%）、血 IgE 升高（72.6%）、白細胞總數升高（53.8%）、血紅蛋白降低（42.3%）。血小板下降未提及[4]。
EGPA 雖為系統性血管炎，但 ANCA 的陽性率并不高，遠低于 GPA 和 MPA，僅為 44.1%（82/186），與文獻報道一致。其中 p-ANCA 陽性（34.9%）更常見，c-ANCA 陽性少見（9.1%）。目前更多的研究是將 EGPA 按照血管炎活動性積分（BVAS）分為 ANCA 陰性和 ANCA 陽性兩個亞型[11]。ANCA 陽性者多表現為小血管炎，如壞死性腎小球腎炎、單神經炎、紫癜等；ANCA 陰性者常有心臟或肺臟的受累[11]。
然而，在實際臨床工作中，本病的確診率并不高，換言之，誤診漏診率高。究其原因，分析如下：（1）臨床認識不足。思想支配行動，缺乏對本病的認識是造成誤診漏診的主要原因。本病的 6 條主要診斷標準在臨床中均較常見，且不難達到，但如果缺乏對本病的認識，往往會造成漏診或誤診。（2）臨床表現無特異性。環境污染、過度肥胖、運動量不足、攝入過多，代謝性疾病、呼吸道疾病明顯增多，過敏性鼻炎、哮喘、冠心病、糖尿病等發病率顯著增加，且多可同時出現，當患者既有過敏性疾病，又有其他系統疾病時，不會考慮到本病，只有當療效欠佳行病例討論時才恍然大悟。（3）分科過細，臨床基礎疾病不扎實。隨著二級學科的分化，專科醫生越來越專，全科知識匱乏，即使出現較典型異常信號，仍不能被識別，不能及時進行較特異性檢查或相關科室會診，因此造成漏診或誤診。（4）不恰當的治療。在臨床工作中，尤其是呼吸科，患者多以支氣管哮喘為首發癥狀，當患者出現喘息癥狀且嗜酸性粒細胞顯著增高時，先入為主的執念認為是哮喘急性發作，未考慮其他可能引起嗜酸性粒細胞增高的疾病，直接給予皮質激素治療，掩蓋了其他系統癥狀，導致漏診。
總之，EGPA 是一種少見病，系統性疾病，常累及多系統、多部位，加之臨床表現缺乏特異性，易出現誤診與漏診，因此臨床醫生應加強對本病的學習，以提高臨床識別能力，早期明確診斷。
嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），也就是 Churg-Strauss 綜合征，是一種累及呼吸道的大量嗜酸性粒細胞浸潤的壞死性肉芽腫性炎癥并累及中小血管的壞死性血管炎，伴有哮喘和高嗜酸性粒細胞血癥[1]。它最早由美國病理學家 Churg 和 Strauss 報道并命名，在 1994 年的 Chapel Hill 會議被正式命名為變異性肉芽腫性血管炎，在 2012 年的 Chapel Hill 會議上又被更名為嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）[2]。該病發病率不高，臨床表現復雜，早期識別困難。本研究薈萃分析了近年發表的共計 186 例確診 EGPA 的患者，總結疾病的臨床特征。
1 資料與方法
以“嗜酸性肉芽腫性多血管炎”、“變應性肉芽腫性血管炎”、“Churg-Strauss 綜合征”為檢索詞，對中國醫院知識數據庫（CHKD）中 2017 年 1 月以前發表的例數達10 例以上的 EGPA 臨床文獻進行檢索，剔除重復及資料不全文獻，共檢索到 7 篇合計 186 例病例，進行臨床特征分析，并查閱相關 EGPA 專題文獻進行歸納總結。
2 結果
2.1 可信度分析
7 篇文獻 186 例病例全部來自全國三級甲等醫院呼吸內科或風濕免疫科，除 1 篇文獻（43 例）未提及病理確診例數外，余 6 篇文獻共計 143 例臨床確診病例中，110 例為病理確診病例。均采用回顧分析的方法，詳細資料見表 1。
表1
186 例 EGPA 患者文獻來源薈萃
2.2 基本信息
186 例患者中，男 114 例，女 72 例，男女比例 1.58∶1。患者年齡 14～78 歲，平均（45.6±3.6）歲。
2.3 首發癥狀及確診時間
7 篇文獻（186 例）中，1 篇文獻（43 例）未提及首發癥狀，未列入統計，1 篇文獻（14 例）僅提及哮喘為主要首發癥狀。以哮喘或喘憋為首發癥狀者最多見，占 72.7%（104/143）；以鼻炎、鼻竇炎為首發癥狀者占 9.3%（12/129）；其次為神經系統癥狀（肢端麻木、雙足下垂、頭痛），皮疹，消化道癥狀（腹痛、腹瀉、便血），以及全身非特異癥狀。結果見表 2。從首發癥狀到最終確診本病需要 17.7～76.5 個月（1.5～6.4 年）。
表2
186 例 EGPA 患者首發癥狀薈萃
2.4 臨床表現
EGPA 臨床表現多種多樣，累及多系統多部位。7 篇文獻中，除 1 篇文獻（25 例）未提及非特異性癥狀外，余全部提及非特異癥狀，發生率高達 79.5%（128/161），主要表現為發熱、乏力、消瘦、關節肌肉疼痛。各系統損害中，呼吸系統是最常見的靶器官，其次是神經系統、皮膚系統、泌尿系統、消化系統和心血管系統。結果見表 2。
表3
186 例 EGPA 患者臨床表現薈萃
2.5 影像學特點
186 例患者均接受影像學檢查，131 例出現肺部陰影，以磨玻璃影、纖維索條影、斑片狀實變影、彌漫性間質性浸潤、結節影、淋巴結腫大表現居多，偶有肺栓塞、肺泡出血。結果見表 4。
表4
186 例 EGPA 患者影像學特點薈萃
2.6 實驗室檢查
實驗室檢查中，以血嗜酸性粒細胞增高為主，占 90.9%（169/186），p-ANCA、c-ANCA、IgE、血沉、白細胞總數等均有不同程度升高。結果見表 5。
表5
186 例 EGPA 患者實驗室檢查薈萃
3 討論
EGPA 作為一種原發性血管炎，年發病率僅為（1～4）例/百萬，自 1951 年 Churg 和 Struass 首次報道此病，到臨床醫生較全面地認識本病，雖已過去半個世紀，但診斷標準仍沿用 1990 年美國類風濕學會制定的 6 選 4 標準[3]，其診斷敏感性仍可達 85%，特異性高達 99.7%。這 6 條標準中，除組織活檢外，其他 5 條標準臨床均較常見，但當非典型癥狀同時出現時，臨床醫生往往不能及時想到本病，也正說明臨床醫生對此類疾病的重視程度及認識不足。通過本次薈萃分析，可發現本病的臨床常見特征及診斷線索。
呼吸道是 EGPA 最常見的首發癥狀和最主要受累部位。EGPA 的首發癥狀多樣，但以呼吸道為最常見，高達 81.2%，其他如神經系統（5.4%）、皮膚（4.7%）、消化道（4.7%）、全身非特異癥狀（3.1%）首發少見，未見腎臟病變首發病例。平均需經 1.5～6.4 年才能最終確診本病。在呼吸道癥狀中，又以下呼吸道首發為主，占 72.7%，而鼻炎-鼻竇炎首發者僅占 8.5%，與文獻報道的過敏性鼻炎多為 EGPA 的初始癥狀不符[4]。在上呼吸道的表現中以過敏性鼻炎（44.1%）、鼻竇炎（56.8%）為主，未見提及鼻息肉的病例。下呼吸道表現中以哮喘（73.7%）和肺浸潤（70.4%）為主。幾乎所有 EGPA 患者都表現為成年起病的難治性哮喘，常被誤診為支氣管哮喘，病情多較重，傳統吸入藥物治療效果差，且容易復發[5]。影像學方面，表現更是多種多樣，以非固定性浸潤病變為主，可呈磨玻璃影（42.4%），纖維條索影（40.3%）、斑片狀實變影（26.3%）、彌漫性間質性浸潤（20.5%）、結節影（19.9%）、淋巴結腫大（19.9%）、胸腔積液（5.9%）、胸膜增厚（7.0%）等，無特定好發部位，很少形成空洞，鮮有肺栓塞和肺泡出血[6]。
EGPA 的神經系統損害常見（68.3%），主要以周圍神經病變為主（58.0%），中樞神經受累亦不少見（16.2%）。在周圍神經病變中以多發性單神經病最多見，其次是遠端不對稱多發性周圍神經病和遠端對稱的多發性周圍神經病。感覺神經受累比較突出，尤其是肢端疼痛嚴重[7]。中樞神經損害中，腦卒中發生率約為 10.1%，其次分別為中樞神經脫髓鞘（7.0%）、腦出血（5.4%）。
EGPA 的皮膚損害亦較常見（60.2%），可表現為指端壞疽或潰瘍（27.5%）、結節性紅斑（24.1%）、紫癜（19.3%）、紅色斑丘疹（18.8%）、雷諾現象（11.6%）、皮下結節（10.1%）。皮膚活檢易于完成，有利于協助診斷[8]，其中皮下結節對 EGPA 具有高度特異性，此處活檢往往能顯示 EGPA 典型病理改變[9]。
EGPA 的腎臟損害（45.7%）遠低于肉芽腫性多血管炎（GPA，舊稱韋格納肉芽腫）、顯微鏡下多血管炎（MPA），主要表現為鏡下血尿（29.4%）、蛋白尿（24.6%）、腎功能輕度異常（11.6%），較少出現嚴重腎功能損害。
EGPA 的消化道損害（32.3%）較少見，可表現為腹痛腹瀉（20.3%）、肝臟腫大或轉氨酶升高（15.9%）、消化道出血（9.8%）、腸穿孔（2.9%）、假性腸梗阻（2.9%）。文獻報道稱出現腸道穿孔和腹膜炎是預后不良的指征之一[9]。本次研究中有 2 例腸穿孔病例，未見腹膜炎的相關報道。
EGPA 的心血管系統損害并不常見（30.1%）。文獻報道累及心臟多提示預后不良，是導致死亡的原因之一[9]，心血管損害的主要表現有心律失常（24.7%）、心肌炎或肌酶升高（17.6%）、心包積液（15.1%）、心肌缺血（13.5%）、肺動脈高壓（10.4%）。心律失常以竇性心動過速為主，出現急性心肌梗死、惡性心律失常是導致 EGPA 患者猝死的主要原因[10]。
EGPA 的最常見實驗室表現為血嗜酸性粒細胞升高（90.8%），其次分別為血沉升高（76.9%）、血 IgE 升高（72.6%）、白細胞總數升高（53.8%）、血紅蛋白降低（42.3%）。血小板下降未提及[4]。
EGPA 雖為系統性血管炎，但 ANCA 的陽性率并不高，遠低于 GPA 和 MPA，僅為 44.1%（82/186），與文獻報道一致。其中 p-ANCA 陽性（34.9%）更常見，c-ANCA 陽性少見（9.1%）。目前更多的研究是將 EGPA 按照血管炎活動性積分（BVAS）分為 ANCA 陰性和 ANCA 陽性兩個亞型[11]。ANCA 陽性者多表現為小血管炎，如壞死性腎小球腎炎、單神經炎、紫癜等；ANCA 陰性者常有心臟或肺臟的受累[11]。
然而，在實際臨床工作中，本病的確診率并不高，換言之，誤診漏診率高。究其原因，分析如下：（1）臨床認識不足。思想支配行動，缺乏對本病的認識是造成誤診漏診的主要原因。本病的 6 條主要診斷標準在臨床中均較常見，且不難達到，但如果缺乏對本病的認識，往往會造成漏診或誤診。（2）臨床表現無特異性。環境污染、過度肥胖、運動量不足、攝入過多，代謝性疾病、呼吸道疾病明顯增多，過敏性鼻炎、哮喘、冠心病、糖尿病等發病率顯著增加，且多可同時出現，當患者既有過敏性疾病，又有其他系統疾病時，不會考慮到本病，只有當療效欠佳行病例討論時才恍然大悟。（3）分科過細，臨床基礎疾病不扎實。隨著二級學科的分化，專科醫生越來越專，全科知識匱乏，即使出現較典型異常信號，仍不能被識別，不能及時進行較特異性檢查或相關科室會診，因此造成漏診或誤診。（4）不恰當的治療。在臨床工作中，尤其是呼吸科，患者多以支氣管哮喘為首發癥狀，當患者出現喘息癥狀且嗜酸性粒細胞顯著增高時，先入為主的執念認為是哮喘急性發作，未考慮其他可能引起嗜酸性粒細胞增高的疾病，直接給予皮質激素治療，掩蓋了其他系統癥狀，導致漏診。
總之，EGPA 是一種少見病，系統性疾病，常累及多系統、多部位，加之臨床表現缺乏特異性，易出現誤診與漏診，因此臨床醫生應加強對本病的學習，以提高臨床識別能力，早期明確診斷。
