引用本文： 樊梅, 王宋平. 骨橋蛋白與肺部疾病關系的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 525-528. doi: 10.7507/1671-6205.201701017 復制
骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種糖基化蛋白，廣泛存在于細胞外基質中。最初認為 OPN 是一種重要的骨基質蛋白，與骨的形成和發展密切相關。但近年來發現 OPN 在各種組織中均有表達，如骨、腎、肺、肝、膀胱、乳腺、睪丸、腦、胰腺等[1]。同時，OPN 在多種細胞類型中也有表達，如骨細胞、神經細胞、上皮細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞、活化的 T 淋巴細胞、巨噬細胞等[2]。越來越多證據表明 OPN 參與了肺部疾病的病理過程，本文將就 OPN 與部分肺部疾病的研究進展作一綜述，為這些疾病的診治提供新思路。
1 OPN 概述
OPN 是一種帶負電荷的酸性疏水白質，缺乏典型的二級結構，約由 300 個氨基酸組成，經翻譯后修飾，其相對分子量由 32 kDa 升高至 44 kDa～75 kDa。人 OPN 基因定位在于染色體 4q13 上，由 7 個外顯子和 6 個內含子組成，OPN 經轉錄水平的選擇性剪切后產生三種亞型：OPN-a（包含 OPN 全基因片段）、OPN-b（缺少外顯子 5 或 14 氨基酸）、OPN-c（缺少外顯子 4 或 28 氨基酸），三種不同的亞型具有不同的生理功能。OPN 富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列，該序列是 OPN 發揮黏附作用的基礎。此外 OPN 還包含兩個肝素結合位點、一個鈣結合位點、一個凝血酶裂解位點以及臨近 C-末端特異結合 CD44 的位點等。OPN 通過 RGD 序列與多種整合素受體（αvβ1，αvβ3，αvβ5，αvβ6，α8β1 and α5β1 等）結合，促進細胞黏附、聚集和遷移，改變宿主免疫力[3]；經凝血酶裂解后暴露出結合位點 SVVYGLR 與整合素受體 α9β1、α4β7 結合，介導血管生成[4]；OPN 中非依賴 RGD 和 SVVYGLR 結合位點，還可與一種新型的受體 αxβ2 結合，增強細胞吞噬作用[5]；此外，OPN 中 C-末端片段還可與 CD44 變異體（尤其是 CD44v6、CD44v7）結合，產生趨化、抗凋亡及黏附、增殖等作用[6]。近年研究表明 OPN 廣泛參與炎癥反應、免疫應答、血管生成、組織修復、肉芽腫形成、粥樣斑塊形成及腫瘤細胞增殖、遷移等過程[7-8]。在呼吸系統中，OPN 主要表達于支氣管上皮細胞、內皮細胞、肺泡巨噬細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞等，正常情況下，組織 OPN 表達很少，僅發揮生理功能，但低氧、炎癥、損傷、癌基因產物等刺激均能誘導 OPN 表達增加。因此，OPN 在肺部疾病中的作用逐漸引起人們的重視。
2 OPN 與肺部疾病
2.1 OPN 與支氣管哮喘
支氣管哮喘（asthma）的本質是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、T 淋巴細胞、平滑肌細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，氣道慢性炎癥、氣道高反應性、氣道重構是哮喘的主要特征。Kanemitsu 等[9]通過對 20 例哮喘患者進行長達 20 年的隨訪表明，高水平的 OPN 與哮喘患者遠期肺功能下降相關。Samitas 等[10]研究證實，哮喘患者血清、支氣管肺泡灌洗液及肺組織中的 OPN 水平較正常對照組明顯增加，其主要聚集于上皮細胞、血管平滑肌細胞、肥大細胞、淋巴細胞和成纖維細胞，這與 Hansel 等[11]報道一致，并且 OPN 的表達與疾病嚴重程度、組織重塑相關。
OPN 參與氣道炎癥機制十分復雜，Xanthou 等[12]在哮喘小鼠模型中研究發現，在卵清蛋白（OVA） 初次致敏階段和 OVA 再次致敏階段，分別予以小鼠外源性 OPN 特異性抗體后，前者小鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞計數減少、氣道高反應性降低、氣道黏液分泌減少、白細胞介素（interleukin，IL）-４、IL-13、IL-10 等炎癥因子表達下降，而后者上述指標升高，表明 OPN 可能具有抗炎及促炎雙重作用。此外，也有研究表明，在 OPN 基因缺乏小鼠中 OVA 致敏產生的特異性 IgE 抗體水平較正常對照組高，同時給予重組 OPN 后，特異性 IgE 抗體水平下降[13]。因此，OPN 對哮喘可能具有保護作用。相反，有實驗研究則證實，OPN 可通過調節中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞等氣道炎癥細胞的募集、遷移、浸潤[14-15]，影響細胞因子的分泌以及增強肥大細胞對抗原的反應性等機制，促進哮喘的進展。
氣道重構是哮喘重要的病理特征，表現為基底膜的增厚、上皮下膠原沉積、平滑肌肥大/增生、纖維化、血管增生等，其發生主要與持續存在的氣道炎癥、反復氣道上皮損傷有關。另外，一些炎癥介質，如轉化生長因子-β、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 等也參與了氣道重塑的形成。Kohan 等[16-17]通過 OVA 誘導的哮喘小鼠模型證實，與野生型小鼠相對照，OPN-/-小鼠氣道粘液分泌細胞、上皮下膠原沉積、氣道平滑肌增生面積減少，氣道阻力及氣道高反應性降低。Simoes 等[18]研究發現，OPN 可誘導 IL-13 及 MMP-9 的表達，并通過結合整合素受體 αvβ3 和 PI3K/Akt 下游的信號通路，誘導基底膜增厚，因此 OPN 的缺乏可減輕哮喘的氣道重塑和氣道高反應性。此外，OPN 還具有促纖維化作用并可協同 VEGF 誘導新生血管形成，在氣道重構過程中發揮重要作用。
2.2 OPN 與慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆粒或氣體導致的氣道和（或）肺泡異常引起的[19]。肺部及全身炎癥是 慢阻肺的基本病理特征，中性粒細胞活化和聚集是慢阻肺炎癥的重要環節，其通過釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、MMP 及氧化產物破等壞肺實質。MMP 可降解肺泡壁外的細胞外基質和基底膜，其中 MMP-9 及其組織抑制因子 1（TIMP-1）失衡與氣流受限、氣道重塑和肺氣腫形成密切相關。Schneider 等[20]研究發現，OPN 可通過結合 CD44 和 αvβ3 整合素受體募集中性粒細胞、增加終末氣道中 MMP-9、TIMP-1 蛋白酶，引起肺泡的擴張和破壞；該研究還發現，OPN 可在肺泡炎癥細胞中表達，并且與氣流受限嚴重程度相關，可能是肺氣腫形成的一個主要介質。Papaporfyriou 等[21]發現慢阻肺患者痰液中的 OPN 水平比正常對照組明顯升高，而且與痰液中中性粒細胞、IL-8、MMP-2 的含量及肺氣腫嚴重程度顯著相關，再次證實 OPN 介導了慢性炎癥和肺氣腫的發病過程。OPN 還能調節肺巨噬細胞的增殖、遷移、聚集，而巨噬細胞可釋放大量炎癥介質（IL-8、TNF-α 等）、分泌趨化因子、MMP 等造成肺部炎癥細胞浸潤和肺組織損傷。研究發現 OPN 基因在煙霧暴露組小鼠的抗原呈遞細胞中高表達，還可通過介導 Th17 免疫應答參與肺氣腫的形成過程[22]。
此外，還有研究表明，OPN 可通過干擾宿主的溶菌酶、防御素、分泌型白細胞蛋白酶抑制劑等天然抗菌蛋白活性，從而增加病原菌感染的風險和慢阻肺急性發作的頻率[23]。OPN 的水平與慢阻肺急性加重頻率密切相關，可能為慢阻肺急性加重的一個生物學標志。
2.3 OPN 與肺動脈高壓
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指由各種原因引起的肺血管阻力持續增加為主要特征的臨床綜合征，主要表現為右心室后負荷增加，活動耐力下降，最終發展為心力衰竭甚至死亡。Rosenberg 等[24]研究表明，OPN 是影響 PH 預后的獨立危險因素，OPN 水平在中值以上，PH 患者 24 個月死亡率為 41%，而 OPN 低水平組患者死亡率僅為 6%。OPN 還與 PH 患者 6 分鐘步行距離、右心房壓力、NT-proBNP 水平、NYHA 心功能分級密切相關。
血管重構是 PH 的主要發病機制之一，血管重構是由于慢性缺氧、機械應力及生長因子等作用，造成血管管腔變小、管壁增厚、血管彈性及順應性下降，主要病理生理改變包括新生內膜形成、肺動脈平滑肌細胞轉型及細胞外基質形成等。PH 模型中，OPN 及其 αvβ3 和 CD44 受體均表達升高，其有助于增強血管外膜成纖維細胞的增殖、遷移、侵襲性及表型轉換[25]。在血管損傷過程中，外膜成纖維細胞可轉化為肌成纖維細胞，后者可向管腔方向遷移并增殖形成新生內膜，而這種表型的轉化離不開 OPN 的參與。同時，OPN 還是血管平滑肌細胞收縮型向合成型轉化的一個標志。在血管成形術后利用 OPN 受體拮抗劑和抗 OPN 抗體可以減少新生內膜的形成。新近研究表明，衰老的肺動脈平滑肌細胞可分泌細胞因子及釋放細胞外基質蛋白影響正常平滑肌細胞的增殖、遷移，導致肺動脈內膜增厚，從而促進 PH 的形成和發展，而 OPN 正是其中一個重要的細胞因子[26]。此外，OPN 還參與了血管重塑過程中的信號轉導通路，OPN 通過其 RGD 序列與細胞表面 αvβ3 整合素受體結合，OPN、整合素和細胞骨架蛋白在黏著斑處促發焦點黏著斑激酶（FAK）并使其激活，而 FAK 激活在細胞遷移及活化中具有重要作用。
2.4 OPN 與肺癌
肺癌（lung cancer）是發生于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，根據病理類型可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 約占 80%。許多研究發現 OPN 在 NSCLC 組織中存在過表達，尤其是鱗癌（約 68%），其主要表達于腫瘤細胞及腫瘤浸潤區的巨噬細胞和壞死灶。血漿和組織 OPN 水平與腫瘤的大小、臨床分期、組織學分級及遠處轉移情況呈正相關，還能作為 NSCLC 患者評估術后復發風險和放化療后總生存期和無病生存期一項重要指標，Zhang 等[27]通過檢測 92 例以鉑類為化療基礎的 NSCLC 患者的 OPN 表達情況，發現 OPN 水平與患者年齡及腫瘤遠處轉移成正相關，是患者化療后預測無進展生存期和總生存期的獨立因素。此外，通過轉染 OPN 還能增加腫瘤的惡性轉化，經 OPN 基因敲除與反義寡核苷酸處理可減少腫瘤的惡性潛能。
OPN 促進肺癌發生發展的機制尚未研究清楚，目前認為可能與以下機制有關：（1）促進腫瘤細胞黏附和牽移。CD44 是細胞表面的一種跨膜蛋白，介導細胞-細胞和細胞-基質間的特異性黏附過程。其變異體形式 CD44v6 可作為判斷肝癌、子宮內膜癌、結直腸癌、胃癌等腫瘤轉移的標志。Chen 等[28]通過轉染肝癌細胞發現，OPN 可增強細胞體外遷移和侵襲能力，同時這些細胞還伴隨了 MMP-2、uPA 的表達上調，而 CD44v6 抗體可顯著抑制 OPN 的表達從而抑制細胞的侵襲性，因此 OPN 的這種促腫瘤細胞遷移和侵襲能力可能是通過與 CD44v6 受體結合而實現的，同時 MMP-2、uPA 的產生可進一步降解胞外基質，為腫瘤細胞轉移提供條件。深入研究發現 CD44v6 可通過氨基酸縮聚反應與 OPN 結合，經 PLC-γ/PKC/PI3k、OPN-CD44-Ras-MAPK、NF-κB 等信號通路，促進腫瘤細胞的黏附、趨化和轉移。（2）參與腫瘤新生血管生成。新生血管的形成對腫瘤的生長和轉移至關重要，VEGF 可通過激活生長因子、黏附分子、蛋白酶及其受體，增強微血管通透性促進血管生成。VEGF 與 OPN 具有協調作用，VEGF 可通過激活 PI3K/AKT 等途徑刺激 OPN 的表達，OPN-a 也可上調 VEGF 的表達并同時增加毛細血管內皮小管長度，但 OPN-c 與 OPN-a 作用卻相反[29]。OPN 還可以自分泌/旁分泌的方式誘導腫瘤細胞表達 VEGF-α。近年來炎癥細胞通過改善腫瘤微環境來影響腫瘤生長和浸潤的作用得到了廣泛認同，其中腫瘤相關性巨噬細胞表現最為突出，研究發現 OPN 可通過與整合素受體 α9β1 結合，經 p38/ERK 途徑，促進巨噬細胞釋放環氧化酶-2（COX-2）和 MMP-9，最終導致新血管生成和腫瘤生長[30]。OPN 的 SVVYGLR 序列還可有效促進血管內皮細胞遷移和黏附，促進血管生成。（3）減少腫瘤細胞凋亡。OPN-a 和 OPN-b 均在 NSCLC 中過度表達，OPN 的 RGD 序列可通過激活 NF-κB 和 FAK 磷酸化途徑抑制腫瘤細胞凋亡。OPN 還可抑制巨噬細胞產生 NO，減弱 NO 對腫瘤細胞的毒性作用，為腫瘤細胞存活提供條件。（4）參與免疫應答，逃逸宿主免疫。OPN 可與補體 H 結合，使腫瘤逃避補體旁路途徑的攻擊。腫瘤細胞來源的 OPN 可與髓系抑制性細胞（MDSC）表面的 CD44 受體結合，在轉移灶形成局部免疫抑制，擴增 MDSC 介導的腫瘤免疫逃逸。⑤ 增強腫細胞瘤耐藥性 OPN 可抑制 bcl-2 抗凋亡蛋白下調，對 box 促凋亡蛋白無影響，進而升高 bcl-2 與 box 的比率，阻斷 caspase-9 和 caspase-3 依賴的細胞凋亡，導致腫瘤細胞耐藥性增強。
3 前景及展望
雖然國內外對于 OPN 的研究已經做了大量的工作，OPN 參與了哮喘、慢阻肺、肺癌等肺部疾病的發生發展過程，但 OPN 參與肺部發病的機制十分復雜，且對于 OPN 剪切體及干預藥物的研究較少，仍需進一步研究。OPN 在哮喘、慢阻肺、PH 及肺癌等疾病的診斷及判斷預后中具有較大價值，有潛力作為疾病診治過程中的一項監測指標，甚至成為一個新的治療靶點。
骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種糖基化蛋白，廣泛存在于細胞外基質中。最初認為 OPN 是一種重要的骨基質蛋白，與骨的形成和發展密切相關。但近年來發現 OPN 在各種組織中均有表達，如骨、腎、肺、肝、膀胱、乳腺、睪丸、腦、胰腺等[1]。同時，OPN 在多種細胞類型中也有表達，如骨細胞、神經細胞、上皮細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞、活化的 T 淋巴細胞、巨噬細胞等[2]。越來越多證據表明 OPN 參與了肺部疾病的病理過程，本文將就 OPN 與部分肺部疾病的研究進展作一綜述，為這些疾病的診治提供新思路。
1 OPN 概述
OPN 是一種帶負電荷的酸性疏水白質，缺乏典型的二級結構，約由 300 個氨基酸組成，經翻譯后修飾，其相對分子量由 32 kDa 升高至 44 kDa～75 kDa。人 OPN 基因定位在于染色體 4q13 上，由 7 個外顯子和 6 個內含子組成，OPN 經轉錄水平的選擇性剪切后產生三種亞型：OPN-a（包含 OPN 全基因片段）、OPN-b（缺少外顯子 5 或 14 氨基酸）、OPN-c（缺少外顯子 4 或 28 氨基酸），三種不同的亞型具有不同的生理功能。OPN 富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列，該序列是 OPN 發揮黏附作用的基礎。此外 OPN 還包含兩個肝素結合位點、一個鈣結合位點、一個凝血酶裂解位點以及臨近 C-末端特異結合 CD44 的位點等。OPN 通過 RGD 序列與多種整合素受體（αvβ1，αvβ3，αvβ5，αvβ6，α8β1 and α5β1 等）結合，促進細胞黏附、聚集和遷移，改變宿主免疫力[3]；經凝血酶裂解后暴露出結合位點 SVVYGLR 與整合素受體 α9β1、α4β7 結合，介導血管生成[4]；OPN 中非依賴 RGD 和 SVVYGLR 結合位點，還可與一種新型的受體 αxβ2 結合，增強細胞吞噬作用[5]；此外，OPN 中 C-末端片段還可與 CD44 變異體（尤其是 CD44v6、CD44v7）結合，產生趨化、抗凋亡及黏附、增殖等作用[6]。近年研究表明 OPN 廣泛參與炎癥反應、免疫應答、血管生成、組織修復、肉芽腫形成、粥樣斑塊形成及腫瘤細胞增殖、遷移等過程[7-8]。在呼吸系統中，OPN 主要表達于支氣管上皮細胞、內皮細胞、肺泡巨噬細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞等，正常情況下，組織 OPN 表達很少，僅發揮生理功能，但低氧、炎癥、損傷、癌基因產物等刺激均能誘導 OPN 表達增加。因此，OPN 在肺部疾病中的作用逐漸引起人們的重視。
2 OPN 與肺部疾病
2.1 OPN 與支氣管哮喘
支氣管哮喘（asthma）的本質是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、T 淋巴細胞、平滑肌細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，氣道慢性炎癥、氣道高反應性、氣道重構是哮喘的主要特征。Kanemitsu 等[9]通過對 20 例哮喘患者進行長達 20 年的隨訪表明，高水平的 OPN 與哮喘患者遠期肺功能下降相關。Samitas 等[10]研究證實，哮喘患者血清、支氣管肺泡灌洗液及肺組織中的 OPN 水平較正常對照組明顯增加，其主要聚集于上皮細胞、血管平滑肌細胞、肥大細胞、淋巴細胞和成纖維細胞，這與 Hansel 等[11]報道一致，并且 OPN 的表達與疾病嚴重程度、組織重塑相關。
OPN 參與氣道炎癥機制十分復雜，Xanthou 等[12]在哮喘小鼠模型中研究發現，在卵清蛋白（OVA） 初次致敏階段和 OVA 再次致敏階段，分別予以小鼠外源性 OPN 特異性抗體后，前者小鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞計數減少、氣道高反應性降低、氣道黏液分泌減少、白細胞介素（interleukin，IL）-４、IL-13、IL-10 等炎癥因子表達下降，而后者上述指標升高，表明 OPN 可能具有抗炎及促炎雙重作用。此外，也有研究表明，在 OPN 基因缺乏小鼠中 OVA 致敏產生的特異性 IgE 抗體水平較正常對照組高，同時給予重組 OPN 后，特異性 IgE 抗體水平下降[13]。因此，OPN 對哮喘可能具有保護作用。相反，有實驗研究則證實，OPN 可通過調節中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞等氣道炎癥細胞的募集、遷移、浸潤[14-15]，影響細胞因子的分泌以及增強肥大細胞對抗原的反應性等機制，促進哮喘的進展。
氣道重構是哮喘重要的病理特征，表現為基底膜的增厚、上皮下膠原沉積、平滑肌肥大/增生、纖維化、血管增生等，其發生主要與持續存在的氣道炎癥、反復氣道上皮損傷有關。另外，一些炎癥介質，如轉化生長因子-β、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 等也參與了氣道重塑的形成。Kohan 等[16-17]通過 OVA 誘導的哮喘小鼠模型證實，與野生型小鼠相對照，OPN-/-小鼠氣道粘液分泌細胞、上皮下膠原沉積、氣道平滑肌增生面積減少，氣道阻力及氣道高反應性降低。Simoes 等[18]研究發現，OPN 可誘導 IL-13 及 MMP-9 的表達，并通過結合整合素受體 αvβ3 和 PI3K/Akt 下游的信號通路，誘導基底膜增厚，因此 OPN 的缺乏可減輕哮喘的氣道重塑和氣道高反應性。此外，OPN 還具有促纖維化作用并可協同 VEGF 誘導新生血管形成，在氣道重構過程中發揮重要作用。
2.2 OPN 與慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種常見的以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆粒或氣體導致的氣道和（或）肺泡異常引起的[19]。肺部及全身炎癥是 慢阻肺的基本病理特征，中性粒細胞活化和聚集是慢阻肺炎癥的重要環節，其通過釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、MMP 及氧化產物破等壞肺實質。MMP 可降解肺泡壁外的細胞外基質和基底膜，其中 MMP-9 及其組織抑制因子 1（TIMP-1）失衡與氣流受限、氣道重塑和肺氣腫形成密切相關。Schneider 等[20]研究發現，OPN 可通過結合 CD44 和 αvβ3 整合素受體募集中性粒細胞、增加終末氣道中 MMP-9、TIMP-1 蛋白酶，引起肺泡的擴張和破壞；該研究還發現，OPN 可在肺泡炎癥細胞中表達，并且與氣流受限嚴重程度相關，可能是肺氣腫形成的一個主要介質。Papaporfyriou 等[21]發現慢阻肺患者痰液中的 OPN 水平比正常對照組明顯升高，而且與痰液中中性粒細胞、IL-8、MMP-2 的含量及肺氣腫嚴重程度顯著相關，再次證實 OPN 介導了慢性炎癥和肺氣腫的發病過程。OPN 還能調節肺巨噬細胞的增殖、遷移、聚集，而巨噬細胞可釋放大量炎癥介質（IL-8、TNF-α 等）、分泌趨化因子、MMP 等造成肺部炎癥細胞浸潤和肺組織損傷。研究發現 OPN 基因在煙霧暴露組小鼠的抗原呈遞細胞中高表達，還可通過介導 Th17 免疫應答參與肺氣腫的形成過程[22]。
此外，還有研究表明，OPN 可通過干擾宿主的溶菌酶、防御素、分泌型白細胞蛋白酶抑制劑等天然抗菌蛋白活性，從而增加病原菌感染的風險和慢阻肺急性發作的頻率[23]。OPN 的水平與慢阻肺急性加重頻率密切相關，可能為慢阻肺急性加重的一個生物學標志。
2.3 OPN 與肺動脈高壓
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指由各種原因引起的肺血管阻力持續增加為主要特征的臨床綜合征，主要表現為右心室后負荷增加，活動耐力下降，最終發展為心力衰竭甚至死亡。Rosenberg 等[24]研究表明，OPN 是影響 PH 預后的獨立危險因素，OPN 水平在中值以上，PH 患者 24 個月死亡率為 41%，而 OPN 低水平組患者死亡率僅為 6%。OPN 還與 PH 患者 6 分鐘步行距離、右心房壓力、NT-proBNP 水平、NYHA 心功能分級密切相關。
血管重構是 PH 的主要發病機制之一，血管重構是由于慢性缺氧、機械應力及生長因子等作用，造成血管管腔變小、管壁增厚、血管彈性及順應性下降，主要病理生理改變包括新生內膜形成、肺動脈平滑肌細胞轉型及細胞外基質形成等。PH 模型中，OPN 及其 αvβ3 和 CD44 受體均表達升高，其有助于增強血管外膜成纖維細胞的增殖、遷移、侵襲性及表型轉換[25]。在血管損傷過程中，外膜成纖維細胞可轉化為肌成纖維細胞，后者可向管腔方向遷移并增殖形成新生內膜，而這種表型的轉化離不開 OPN 的參與。同時，OPN 還是血管平滑肌細胞收縮型向合成型轉化的一個標志。在血管成形術后利用 OPN 受體拮抗劑和抗 OPN 抗體可以減少新生內膜的形成。新近研究表明，衰老的肺動脈平滑肌細胞可分泌細胞因子及釋放細胞外基質蛋白影響正常平滑肌細胞的增殖、遷移，導致肺動脈內膜增厚，從而促進 PH 的形成和發展，而 OPN 正是其中一個重要的細胞因子[26]。此外，OPN 還參與了血管重塑過程中的信號轉導通路，OPN 通過其 RGD 序列與細胞表面 αvβ3 整合素受體結合，OPN、整合素和細胞骨架蛋白在黏著斑處促發焦點黏著斑激酶（FAK）并使其激活，而 FAK 激活在細胞遷移及活化中具有重要作用。
2.4 OPN 與肺癌
肺癌（lung cancer）是發生于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，根據病理類型可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 約占 80%。許多研究發現 OPN 在 NSCLC 組織中存在過表達，尤其是鱗癌（約 68%），其主要表達于腫瘤細胞及腫瘤浸潤區的巨噬細胞和壞死灶。血漿和組織 OPN 水平與腫瘤的大小、臨床分期、組織學分級及遠處轉移情況呈正相關，還能作為 NSCLC 患者評估術后復發風險和放化療后總生存期和無病生存期一項重要指標，Zhang 等[27]通過檢測 92 例以鉑類為化療基礎的 NSCLC 患者的 OPN 表達情況，發現 OPN 水平與患者年齡及腫瘤遠處轉移成正相關，是患者化療后預測無進展生存期和總生存期的獨立因素。此外，通過轉染 OPN 還能增加腫瘤的惡性轉化，經 OPN 基因敲除與反義寡核苷酸處理可減少腫瘤的惡性潛能。
OPN 促進肺癌發生發展的機制尚未研究清楚，目前認為可能與以下機制有關：（1）促進腫瘤細胞黏附和牽移。CD44 是細胞表面的一種跨膜蛋白，介導細胞-細胞和細胞-基質間的特異性黏附過程。其變異體形式 CD44v6 可作為判斷肝癌、子宮內膜癌、結直腸癌、胃癌等腫瘤轉移的標志。Chen 等[28]通過轉染肝癌細胞發現，OPN 可增強細胞體外遷移和侵襲能力，同時這些細胞還伴隨了 MMP-2、uPA 的表達上調，而 CD44v6 抗體可顯著抑制 OPN 的表達從而抑制細胞的侵襲性，因此 OPN 的這種促腫瘤細胞遷移和侵襲能力可能是通過與 CD44v6 受體結合而實現的，同時 MMP-2、uPA 的產生可進一步降解胞外基質，為腫瘤細胞轉移提供條件。深入研究發現 CD44v6 可通過氨基酸縮聚反應與 OPN 結合，經 PLC-γ/PKC/PI3k、OPN-CD44-Ras-MAPK、NF-κB 等信號通路，促進腫瘤細胞的黏附、趨化和轉移。（2）參與腫瘤新生血管生成。新生血管的形成對腫瘤的生長和轉移至關重要，VEGF 可通過激活生長因子、黏附分子、蛋白酶及其受體，增強微血管通透性促進血管生成。VEGF 與 OPN 具有協調作用，VEGF 可通過激活 PI3K/AKT 等途徑刺激 OPN 的表達，OPN-a 也可上調 VEGF 的表達并同時增加毛細血管內皮小管長度，但 OPN-c 與 OPN-a 作用卻相反[29]。OPN 還可以自分泌/旁分泌的方式誘導腫瘤細胞表達 VEGF-α。近年來炎癥細胞通過改善腫瘤微環境來影響腫瘤生長和浸潤的作用得到了廣泛認同，其中腫瘤相關性巨噬細胞表現最為突出，研究發現 OPN 可通過與整合素受體 α9β1 結合，經 p38/ERK 途徑，促進巨噬細胞釋放環氧化酶-2（COX-2）和 MMP-9，最終導致新血管生成和腫瘤生長[30]。OPN 的 SVVYGLR 序列還可有效促進血管內皮細胞遷移和黏附，促進血管生成。（3）減少腫瘤細胞凋亡。OPN-a 和 OPN-b 均在 NSCLC 中過度表達，OPN 的 RGD 序列可通過激活 NF-κB 和 FAK 磷酸化途徑抑制腫瘤細胞凋亡。OPN 還可抑制巨噬細胞產生 NO，減弱 NO 對腫瘤細胞的毒性作用，為腫瘤細胞存活提供條件。（4）參與免疫應答，逃逸宿主免疫。OPN 可與補體 H 結合，使腫瘤逃避補體旁路途徑的攻擊。腫瘤細胞來源的 OPN 可與髓系抑制性細胞（MDSC）表面的 CD44 受體結合，在轉移灶形成局部免疫抑制，擴增 MDSC 介導的腫瘤免疫逃逸。⑤ 增強腫細胞瘤耐藥性 OPN 可抑制 bcl-2 抗凋亡蛋白下調，對 box 促凋亡蛋白無影響，進而升高 bcl-2 與 box 的比率，阻斷 caspase-9 和 caspase-3 依賴的細胞凋亡，導致腫瘤細胞耐藥性增強。
3 前景及展望
雖然國內外對于 OPN 的研究已經做了大量的工作，OPN 參與了哮喘、慢阻肺、肺癌等肺部疾病的發生發展過程，但 OPN 參與肺部發病的機制十分復雜，且對于 OPN 剪切體及干預藥物的研究較少，仍需進一步研究。OPN 在哮喘、慢阻肺、PH 及肺癌等疾病的診斷及判斷預后中具有較大價值，有潛力作為疾病診治過程中的一項監測指標，甚至成為一個新的治療靶點。