引用本文： 李娟芝, 余勤. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對腎臟損傷的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 521-524. doi: 10.7507/1671-6205.201611001 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是因睡眠中上氣道反復發生完全或不完全阻塞，引起的間歇性低氧、高碳酸血癥、胸腔內負壓增高、自主神經紊亂、睡眠片段化等變化，從而多器官功能紊亂的常見的睡眠呼吸疾病，是全球百萬人致殘和致死的重要原因，是一個嚴重的公共健康問題[1]。國內外多項研究表明 OSAHS 可增加心血管風險，特別是 OSAHS 可能會引起動脈高血壓、亞臨床動脈粥樣硬化、冠心病、心臟功能衰竭、心律失常、腦血管疾病、神經內分泌系統異常、2 型糖尿病和代謝綜合征中的血糖血脂異常[2-6]。近年研究表明 OSAHS 與慢性腎臟病（CKD）發生與發展有密切關系，研究表明，在不伴有高血壓和（或）糖尿病的重度 OSAHS 患者中，CKD 有較高的發病率[6]。但現在對腎臟的研究較少，本文就 OSAHS 對腎臟的損傷的研究進展進行總結。
1 OSAHS 的流行病學
OSAHS 重要生理特征表現為慢性間歇性缺氧，起病隱匿，主要表現為夜間臨床表現（打鼾、呼吸暫停、憋醒、多動不安、夜尿增多），白天臨床表現（嗜睡、疲倦乏力、認知行為障礙、頭痛頭暈、個性改變、性功能減退）。OSAHS 的危險因素眾多，肥胖、性別、年齡、頭面部形態、遺傳、生活方式（吸煙、飲酒），國外多項流行病學資料顯示在成年人中 OSAHS 發病率為 6.2%[7]，在我國患病率可達 4.78% 左右[8]。在超過 9 000 個日本受試者中 OSAHS 患者中 CKD 的患病率顯著增高：在每小時呼吸暫停低通氣次數，即睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）>5 次/ h 的受試者中有 30.5% 的患者伴有 CKD，相比于一般人群的 9.1%（調整的OR 為4.5）[9]。
2 OSAHS 腎臟損傷的病理改變
?
在 OSAHS 患者中腎臟病理損害的表現無特異性改變，在活檢中主要發現的病理改變是腎小球肥大和（或）局灶性腎小球硬化[10]，部分 OSAHS 患者中表現為局灶性糖尿病腎病樣改變[11-12]。近幾年在慢性間歇性低氧動物模型中研究發現，光鏡觀察提示：腎小球高度腫脹，腎球囊狹窄，球囊間隙消失；腎小管上皮細胞高度腫脹變性，管腔狹窄以至消失，遠曲小管未見明顯異常。電鏡觀察提示：腎小球內皮細胞可見水腫，基膜連續，電子密度降低，足細胞突起融合；腎近曲小管上皮細胞出現大量空泡變性、核膜腫脹和線粒體腫脹。空泡是擴張的內質網，內質網腫脹到一定程度可變成囊泡狀，即鏡下觀察到的空泡變性。腎小球腫脹和腎球囊狹窄可能對腎小球濾過功能產生影響，腎小管上皮細胞腫脹和管腔狹窄也可能影響到腎小管的重吸收和分泌功能。對腎損傷主要表現為腎小球濾過率（GFR）降低、蛋白尿、夜間尿量增多，尿鈉排泄率增加[13]。
3 OSAHS 對腎臟損傷的病理生理機制
OSAHS 引起腎臟損傷的病理生理機制目前不是很明確，現多考慮與 OSAHS 引起的低氧血癥、高血壓、交感神經興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統激活、氧化應激等病理生理機制有關。在 OSAHS 患者中，腎臟損傷亦與 OSAHS 的并發癥有關，例如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、紅細胞增多、動脈粥樣硬化和肺性肺損傷，這些疾病可能在孤立的條件下導致腎損傷，并且伴隨 OSAHS 時，甚至可能加劇已有的腎損傷。
3.1 低氧血癥
目前認為，OSAHS 的主要病理生理基礎是睡眠過程中反復發生的間歇低氧，導致多器官系統性損害[14]。低氧在急性腎損傷以及慢性腎臟病的發生及發展過程中起著重要的作用，有多種機制可導致腎臟低氧。成年人每分鐘腎血流量約 1 200 L，相當于心排出量的 1/5～1/4，而腎重僅占體重的 0.5%，因此，腎臟是機體供血量最豐富的器官，故腎臟對缺血、缺氧較為敏感。OSAHS 是引起慢性間歇性低氧血癥最常見的病因。腎臟缺血、缺氧與腎臟損傷是相互影響的。慢性間歇性低氧使一部分腎小球毛細血管受損傷，未受損的腎小球毛細血管則代償性擴張，使未受損的腎小球毛細血管血流量較前增多。受損的腎小球血流量減少，則會導致向球后間質毛細血管網輸送的血流及氧均會減少，氧供求平衡就會失衡，局部氧含量下降，最終導致小管間質受損，另一部分代償性擴張的小球則因球后毛細血管的壓力上升，損傷血管內皮細胞及其功能，最終氧輸送減少，也會導致間質低氧。同時這部分球后小管處于高負荷、高代謝狀態，對氧的需求增加，也會引起相對性的低氧。間質病變為主的腎臟疾病由于水腫、炎癥等會直接影響血流和氧的供應，則會加重腎間質缺氧。腎間質缺氧誘導腎小管上皮細胞間激活并轉化成纖維細胞，其反過來腎間質纖維化的進展對腎間質毛細血管的損傷起著重要作用[15-16]。轉分化細胞也刺激膠原蛋白Ⅰ和 α-平滑肌肌動蛋進而會導致線粒體功能障礙使其能量生產減少，最終觸發細胞凋亡[15]。OSAHS 患者的血黏滯度增加，使血流緩慢，易致微小血栓形成，進一步致腎臟組織缺血。局部缺血引起的腎缺氧構成最常見的一種引起急性腎損傷。然而，持續間歇性腎組織缺氧后急性腎損傷可能使其發展成慢性腎臟病（CKD）。
3.2 高血壓
高血壓會導致硬化性腎小球病、彌漫性腎小球硬化、腎間質纖維化、腎小球和周圍纖維化、腎小球肥大等變化，進而引起腎功能異常。流行病學及實驗研究表明 OSAHS 與高血壓關系密切。在 OSAHS 患者中隨著時間的發展，高血壓的發生風險會顯著增加。眾所周知，高血壓是繼糖尿病后 CKD 的第二獨立危險因素，而 OSAHS 可以通過各種機制引起難治性高血壓[17]，包括交感神經興奮[18]、 RASS 的活化[19]、內皮功能障礙[20]和氧化應激[21]。橫斷面研究表明在未治療的高血壓患者中伴與不伴 OSAHS 的患者中，伴有 OSAHS 的高血壓患者尿蛋白明顯增加，且尿蛋白的量與 OSAHS 的嚴重程度成正比關系。有臨床試驗表明 OSAHS 引起的高血壓與 RASS 系統激活關系密切[22-23]，并有實驗提示這些由 OSAHS 引起的難治性高血壓與體內醛固酮水平積聚有關。在重度 OSAHS 患者中，有約 50%~56% 的患者伴有高血壓病，30%～40% 高血壓患者伴有 OSAHS[24]。但閆曉娟等[25]檢測了 OSAHS 患者血清中醛固酮與腎素水平，未見明顯異常，提示腎素、醛固酮可能不是 OSAHS 引起的關鍵因素，而與交感神經興奮性有關。而高血壓可造成腎臟入球小動脈和小葉間動脈壁硬化，引起相應的腎實質缺血、缺氧。低氧血癥及繼發性高血壓均能造成腎小球、腎小管的病理損傷。由于腎小管的血液供應主要來源于腎小球，對缺血缺氧更為敏感，故腎小管的損傷先于腎小球。大量臨床研究、細胞培養和動物模型研究表明，氧化應激在 OSAHS 患者腎臟損傷中起重要作用。李婷等[26]的動物實驗表明：慢性間歇性低氧可通過上調 HIF-1α mRNA 和下調 Cu/Zn SOD、MnSOD mRNA 的表達，參與氧化應激損傷過程，進而導致腎小球與腎小管損傷。OSAHS 患者體內中存在氧化應激[27-29]和抗氧化能力的下降[30]，且在 OSAHS 患者中主要是由 ROS 的生成與清除失衡，而引起氧化應激反應[31-32]。氧化應激反應可引起機體組織和細胞的氧化從而造成損傷，包括內質網應激、線粒體應激從而誘導腎小球及腎小管上皮細胞過度凋亡而引起腎小球濾過功能及腎小管重吸收及分泌功能異常，在我們的動物實驗研究中發現間歇性低氧可誘發內質網應激從而導致腎小管上皮細胞凋亡，引起腎功能異常（文章待發表中）。
3.3 交感神經活性增強
有許多證據表明交感神經興奮與腎功能異常從而導致腎臟結構損傷有關。OSAHS 可有多種機制增加交感神經活性。OSAHS 引起的慢性間歇性低氧、高碳酸血癥及微覺醒狀態等變化，反復的低氧血癥、高碳酸血癥刺激外周頸動脈竇和主動脈體化學感受器使交感神經活性增強，高碳酸血癥直接通過刺激中樞化學感受器引起交感神經興奮。睡眠呼吸暫停患者反復從睡眠中覺醒可引起交感神經活性增強，其機制可能是使外周化學感受器的敏感性增加，從而引起交感神經的活性增加。吳艷艷等[33]研究表明，利用音頻信號刺激誘發反復覺醒，模擬 OSAHS 患者在睡眠過程中出現的反復覺醒狀態，從而引起交感神經活性升高、副交感神經活性下降，且這種改變在覺醒停止后一段時間仍然存在，提示其效應具有可累積性。黎嬌等[34]通過測 OSAHS 患者中的去甲腎上腺素水平發現交感神經活性增強與 OSAHS 病情嚴重程度及缺氧程度相關。
4 OSAHS 干預減輕腎損害
4.1 經鼻持續氣道正壓通氣治療
治療 OSAHS 患者的內科方法主要為持續氣道正壓通氣（CPAP）。有資料結果顯示，CPAP 治療可以顯著緩解白天嗜睡、降低晝夜血壓、肺動脈壓、夜間交感神經興奮性、心血管事件的發生率以及改善認知功能，臨床研究顯示可降低 OSAHS 患者的心律失常及心絞痛發生的頻率，提高血壓達標率[35]。研究表明 CPAP 治療可以延緩 OSAHA 并伴有 CKD 的患者 CKD 的發展[36]。
4.2 其他治療
OSAHS 患者在進行行為干預后癥狀可好轉，有可能治愈[37]。行為干預包括減肥、戒煙、戒酒。口腔矯治器治療，臨床主要用于輕中度 OSAHS 患者而非中樞性睡眠呼吸暫停綜合征及不能耐受手術者。手術治療的 OSAHS 患者主要是因為口咽部黏膜組織肥厚致咽腔狹小、懸雍垂肥大、扁桃體肥大、腺樣體肥大為主。中醫藥治療方法對睡眠呼吸暫停綜合征也有一定的療效。
5 展望
隨著經濟的快速發展，肥胖癥的日益增多，OSAHS 的發病率及其并發癥越來越普遍。因其 OSAHS 引起腎臟病變隱匿，不易被發現，且 OSAHS 患者常合并肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征表現，均可引起或加重腎損害，從而部分掩蓋了 OSAHS 本身的腎損害癥狀。但臨床試驗及動物實驗均發現，OSAHS 對腎臟的損傷為可逆性。但對 OSAHS 引起的腎臟損傷的研究機制較少，所以需要有更多的針對OSAHS 對腎臟損傷機制的研究，為預防及治療 OSAHS 對腎臟損傷提供新的方法。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是因睡眠中上氣道反復發生完全或不完全阻塞，引起的間歇性低氧、高碳酸血癥、胸腔內負壓增高、自主神經紊亂、睡眠片段化等變化，從而多器官功能紊亂的常見的睡眠呼吸疾病，是全球百萬人致殘和致死的重要原因，是一個嚴重的公共健康問題[1]。國內外多項研究表明 OSAHS 可增加心血管風險，特別是 OSAHS 可能會引起動脈高血壓、亞臨床動脈粥樣硬化、冠心病、心臟功能衰竭、心律失常、腦血管疾病、神經內分泌系統異常、2 型糖尿病和代謝綜合征中的血糖血脂異常[2-6]。近年研究表明 OSAHS 與慢性腎臟病（CKD）發生與發展有密切關系，研究表明，在不伴有高血壓和（或）糖尿病的重度 OSAHS 患者中，CKD 有較高的發病率[6]。但現在對腎臟的研究較少，本文就 OSAHS 對腎臟的損傷的研究進展進行總結。
1 OSAHS 的流行病學
OSAHS 重要生理特征表現為慢性間歇性缺氧，起病隱匿，主要表現為夜間臨床表現（打鼾、呼吸暫停、憋醒、多動不安、夜尿增多），白天臨床表現（嗜睡、疲倦乏力、認知行為障礙、頭痛頭暈、個性改變、性功能減退）。OSAHS 的危險因素眾多，肥胖、性別、年齡、頭面部形態、遺傳、生活方式（吸煙、飲酒），國外多項流行病學資料顯示在成年人中 OSAHS 發病率為 6.2%[7]，在我國患病率可達 4.78% 左右[8]。在超過 9 000 個日本受試者中 OSAHS 患者中 CKD 的患病率顯著增高：在每小時呼吸暫停低通氣次數，即睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）>5 次/ h 的受試者中有 30.5% 的患者伴有 CKD，相比于一般人群的 9.1%（調整的OR 為4.5）[9]。
2 OSAHS 腎臟損傷的病理改變
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在 OSAHS 患者中腎臟病理損害的表現無特異性改變，在活檢中主要發現的病理改變是腎小球肥大和（或）局灶性腎小球硬化[10]，部分 OSAHS 患者中表現為局灶性糖尿病腎病樣改變[11-12]。近幾年在慢性間歇性低氧動物模型中研究發現，光鏡觀察提示：腎小球高度腫脹，腎球囊狹窄，球囊間隙消失；腎小管上皮細胞高度腫脹變性，管腔狹窄以至消失，遠曲小管未見明顯異常。電鏡觀察提示：腎小球內皮細胞可見水腫，基膜連續，電子密度降低，足細胞突起融合；腎近曲小管上皮細胞出現大量空泡變性、核膜腫脹和線粒體腫脹。空泡是擴張的內質網，內質網腫脹到一定程度可變成囊泡狀，即鏡下觀察到的空泡變性。腎小球腫脹和腎球囊狹窄可能對腎小球濾過功能產生影響，腎小管上皮細胞腫脹和管腔狹窄也可能影響到腎小管的重吸收和分泌功能。對腎損傷主要表現為腎小球濾過率（GFR）降低、蛋白尿、夜間尿量增多，尿鈉排泄率增加[13]。
3 OSAHS 對腎臟損傷的病理生理機制
OSAHS 引起腎臟損傷的病理生理機制目前不是很明確，現多考慮與 OSAHS 引起的低氧血癥、高血壓、交感神經興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統激活、氧化應激等病理生理機制有關。在 OSAHS 患者中，腎臟損傷亦與 OSAHS 的并發癥有關，例如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、紅細胞增多、動脈粥樣硬化和肺性肺損傷，這些疾病可能在孤立的條件下導致腎損傷，并且伴隨 OSAHS 時，甚至可能加劇已有的腎損傷。
3.1 低氧血癥
目前認為，OSAHS 的主要病理生理基礎是睡眠過程中反復發生的間歇低氧，導致多器官系統性損害[14]。低氧在急性腎損傷以及慢性腎臟病的發生及發展過程中起著重要的作用，有多種機制可導致腎臟低氧。成年人每分鐘腎血流量約 1 200 L，相當于心排出量的 1/5～1/4，而腎重僅占體重的 0.5%，因此，腎臟是機體供血量最豐富的器官，故腎臟對缺血、缺氧較為敏感。OSAHS 是引起慢性間歇性低氧血癥最常見的病因。腎臟缺血、缺氧與腎臟損傷是相互影響的。慢性間歇性低氧使一部分腎小球毛細血管受損傷，未受損的腎小球毛細血管則代償性擴張，使未受損的腎小球毛細血管血流量較前增多。受損的腎小球血流量減少，則會導致向球后間質毛細血管網輸送的血流及氧均會減少，氧供求平衡就會失衡，局部氧含量下降，最終導致小管間質受損，另一部分代償性擴張的小球則因球后毛細血管的壓力上升，損傷血管內皮細胞及其功能，最終氧輸送減少，也會導致間質低氧。同時這部分球后小管處于高負荷、高代謝狀態，對氧的需求增加，也會引起相對性的低氧。間質病變為主的腎臟疾病由于水腫、炎癥等會直接影響血流和氧的供應，則會加重腎間質缺氧。腎間質缺氧誘導腎小管上皮細胞間激活并轉化成纖維細胞，其反過來腎間質纖維化的進展對腎間質毛細血管的損傷起著重要作用[15-16]。轉分化細胞也刺激膠原蛋白Ⅰ和 α-平滑肌肌動蛋進而會導致線粒體功能障礙使其能量生產減少，最終觸發細胞凋亡[15]。OSAHS 患者的血黏滯度增加，使血流緩慢，易致微小血栓形成，進一步致腎臟組織缺血。局部缺血引起的腎缺氧構成最常見的一種引起急性腎損傷。然而，持續間歇性腎組織缺氧后急性腎損傷可能使其發展成慢性腎臟病（CKD）。
3.2 高血壓
高血壓會導致硬化性腎小球病、彌漫性腎小球硬化、腎間質纖維化、腎小球和周圍纖維化、腎小球肥大等變化，進而引起腎功能異常。流行病學及實驗研究表明 OSAHS 與高血壓關系密切。在 OSAHS 患者中隨著時間的發展，高血壓的發生風險會顯著增加。眾所周知，高血壓是繼糖尿病后 CKD 的第二獨立危險因素，而 OSAHS 可以通過各種機制引起難治性高血壓[17]，包括交感神經興奮[18]、 RASS 的活化[19]、內皮功能障礙[20]和氧化應激[21]。橫斷面研究表明在未治療的高血壓患者中伴與不伴 OSAHS 的患者中，伴有 OSAHS 的高血壓患者尿蛋白明顯增加，且尿蛋白的量與 OSAHS 的嚴重程度成正比關系。有臨床試驗表明 OSAHS 引起的高血壓與 RASS 系統激活關系密切[22-23]，并有實驗提示這些由 OSAHS 引起的難治性高血壓與體內醛固酮水平積聚有關。在重度 OSAHS 患者中，有約 50%~56% 的患者伴有高血壓病，30%～40% 高血壓患者伴有 OSAHS[24]。但閆曉娟等[25]檢測了 OSAHS 患者血清中醛固酮與腎素水平，未見明顯異常，提示腎素、醛固酮可能不是 OSAHS 引起的關鍵因素，而與交感神經興奮性有關。而高血壓可造成腎臟入球小動脈和小葉間動脈壁硬化，引起相應的腎實質缺血、缺氧。低氧血癥及繼發性高血壓均能造成腎小球、腎小管的病理損傷。由于腎小管的血液供應主要來源于腎小球，對缺血缺氧更為敏感，故腎小管的損傷先于腎小球。大量臨床研究、細胞培養和動物模型研究表明，氧化應激在 OSAHS 患者腎臟損傷中起重要作用。李婷等[26]的動物實驗表明：慢性間歇性低氧可通過上調 HIF-1α mRNA 和下調 Cu/Zn SOD、MnSOD mRNA 的表達，參與氧化應激損傷過程，進而導致腎小球與腎小管損傷。OSAHS 患者體內中存在氧化應激[27-29]和抗氧化能力的下降[30]，且在 OSAHS 患者中主要是由 ROS 的生成與清除失衡，而引起氧化應激反應[31-32]。氧化應激反應可引起機體組織和細胞的氧化從而造成損傷，包括內質網應激、線粒體應激從而誘導腎小球及腎小管上皮細胞過度凋亡而引起腎小球濾過功能及腎小管重吸收及分泌功能異常，在我們的動物實驗研究中發現間歇性低氧可誘發內質網應激從而導致腎小管上皮細胞凋亡，引起腎功能異常（文章待發表中）。
3.3 交感神經活性增強
有許多證據表明交感神經興奮與腎功能異常從而導致腎臟結構損傷有關。OSAHS 可有多種機制增加交感神經活性。OSAHS 引起的慢性間歇性低氧、高碳酸血癥及微覺醒狀態等變化，反復的低氧血癥、高碳酸血癥刺激外周頸動脈竇和主動脈體化學感受器使交感神經活性增強，高碳酸血癥直接通過刺激中樞化學感受器引起交感神經興奮。睡眠呼吸暫停患者反復從睡眠中覺醒可引起交感神經活性增強，其機制可能是使外周化學感受器的敏感性增加，從而引起交感神經的活性增加。吳艷艷等[33]研究表明，利用音頻信號刺激誘發反復覺醒，模擬 OSAHS 患者在睡眠過程中出現的反復覺醒狀態，從而引起交感神經活性升高、副交感神經活性下降，且這種改變在覺醒停止后一段時間仍然存在，提示其效應具有可累積性。黎嬌等[34]通過測 OSAHS 患者中的去甲腎上腺素水平發現交感神經活性增強與 OSAHS 病情嚴重程度及缺氧程度相關。
4 OSAHS 干預減輕腎損害
4.1 經鼻持續氣道正壓通氣治療
治療 OSAHS 患者的內科方法主要為持續氣道正壓通氣（CPAP）。有資料結果顯示，CPAP 治療可以顯著緩解白天嗜睡、降低晝夜血壓、肺動脈壓、夜間交感神經興奮性、心血管事件的發生率以及改善認知功能，臨床研究顯示可降低 OSAHS 患者的心律失常及心絞痛發生的頻率，提高血壓達標率[35]。研究表明 CPAP 治療可以延緩 OSAHA 并伴有 CKD 的患者 CKD 的發展[36]。
4.2 其他治療
OSAHS 患者在進行行為干預后癥狀可好轉，有可能治愈[37]。行為干預包括減肥、戒煙、戒酒。口腔矯治器治療，臨床主要用于輕中度 OSAHS 患者而非中樞性睡眠呼吸暫停綜合征及不能耐受手術者。手術治療的 OSAHS 患者主要是因為口咽部黏膜組織肥厚致咽腔狹小、懸雍垂肥大、扁桃體肥大、腺樣體肥大為主。中醫藥治療方法對睡眠呼吸暫停綜合征也有一定的療效。
5 展望
隨著經濟的快速發展，肥胖癥的日益增多，OSAHS 的發病率及其并發癥越來越普遍。因其 OSAHS 引起腎臟病變隱匿，不易被發現，且 OSAHS 患者常合并肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征表現，均可引起或加重腎損害，從而部分掩蓋了 OSAHS 本身的腎損害癥狀。但臨床試驗及動物實驗均發現，OSAHS 對腎臟的損傷為可逆性。但對 OSAHS 引起的腎臟損傷的研究機制較少，所以需要有更多的針對OSAHS 對腎臟損傷機制的研究，為預防及治療 OSAHS 對腎臟損傷提供新的方法。