引用本文： 關麗娜, 孔英君. 垂體后葉素導致低鈉血癥及其治療的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 631-633. doi: 10.7507/1671-6205.2016145 復制
咯血是呼吸系統較常見的急癥，其原因有多種，支氣管疾病常見的有支氣管擴張、支氣管內膜結核等；肺部疾病常見的有肺結核、肺炎、肺膿腫，較少見的有肺瘀血、肺栓塞等；一些心血管疾病，較常見的是二尖瓣狹窄所致的咯血，某些先天性心臟病如房間隔缺損、動脈導管未閉等引起肺動脈高壓時，也可發生咯血；此外，血液系統疾病如血小板減少性紫癜、結締組織病(如多動脈炎)、子宮內膜異位癥等均可導致咯血癥狀的發生。臨床止血應及時、迅速，以免患者發生大咯血導致窒息而危及生命。臨床上常用垂體后葉素作為有效止血藥物，垂體后葉素是由豬、牛、羊等動物的腦垂體后葉經脫水、干燥、研細制成，含有催產素和抗利尿激素兩種成分，臨床上應用的垂體后葉素注射液是垂體后葉粉的稀醋酸滅菌溶液[1]。垂體后葉素用于止血時一般持續給藥，藥品說明書中建議應用氯化鈉溶液作為溶媒，往往其在體內蓄積到一定程度時發生較多不良反應，多以胃腸道反應為主，如惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹瀉等，其次為神經系統癥狀如頭痛、煩躁不安、昏迷、意識模糊、抽搐、偏癱，此外還有電解質紊亂如低鈉血癥，以及心絞痛、心悸、房顫、腎功能損害等。而近年來針對低鈉血癥的案例報道逐漸增多，也得到臨床醫師的重視，據國內文獻報道垂體后葉素引起低鈉血癥的發生率為34%~84%不等[2]。本文對垂體后葉素導致低鈉血癥的機制、臨床表現及其治療等相關問題進行總結。
一 垂體后葉素導致低鈉血癥的機制
垂體后葉素用于止血時的有效成分為抗利尿激素(ADH)，人體內源性ADH主要在腎臟腎單位的分散區域，可直接作用于血管平滑肌V1受體，增加血管平滑肌張力，使肺小動脈收縮并促進血小板凝集，使血管破裂處形成血栓從而達到止血目的。此外，ADH可與集合管上皮內和髓質內的V2受體結合，通過以下途徑發揮抗利尿作用：(1)通過cAMP途徑，增加腎皮質和腎髓質外層集合管腔細胞膜對水的通透性[1]，增加腎臟遠曲小管和集合管對水的重吸收作用，促進高滲尿形成；同時，細胞外液增多可致醛固酮分泌減少，遠曲小管對鈉的重吸收減少，導致水被保留而鈉排出增多，造成血漿滲透壓下降和稀釋性低血鈉。(2)增加NaCl在髓質的轉運率，提高腎髓質的滲透壓，發揮抗利尿的生理作用[3]。由于ADH與V2受體的親和力大于與V1受體的親和力，故ADH的止血作用只有在遠超出抗利尿作用劑量的情況下才能實現，因此外源性較大劑量的垂體后葉素在起到止血作用的同時，其抗利尿作用更為強大[4-5]。臨床上垂體后葉素應用的時間越長，用量越大，越易發生低鈉血癥[2]。
二 垂體后葉素導致低鈉血癥的其他合并因素
(1)據文獻報道，肺部疾病時，位于胸腔內容量感受器的信號傳導障礙，對各種刺激所致的ADH抑制或分泌有異常反應，靜滴垂體后葉素促發了抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)，導致體內水分潴留，增加尿鈉的排出，使血鈉更低[6-7]。但肺部疾病引起SIADH的詳細機制尚不清楚。(2)部分應用垂體后葉素的患者出現消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛及食欲減退等，與ADH對內臟血管的收縮作用相關，由此造成患者進食減少，鈉攝入不足或丟失較多，是低鈉血癥的另一個原因。(3)年齡偏大、基礎疾病較多、營養狀況不良的患者還應考慮到消耗性低鈉血癥，因此應用垂體后葉素后更易發生低鈉血癥的不良反應[3]。
三 低鈉血癥的臨床表現
低鈉血癥的癥狀與其發生的速度及程度有關。血鈉濃度低于135 mmol/L為低鈉血癥。根據血鈉水平，將其分為輕、中、重度低鈉血癥。輕度：鈉離子濃度為130~135 mmol/L，僅有輕度頭痛，頭暈或疲勞感；中度：鈉離子濃度為125~129 mmol/L，頭痛、頭暈癥狀加重，有易疲勞、無神，嗜睡、視力模糊，同時伴惡心、嘔吐、食欲不振、脈細速、發生直立性暈厥等表現；重度：鈉離子濃度小于125 mmol/L，可有意識障礙、精神錯亂，出現幻覺、妄想、痙攣發作、肌力減退、腱反射減退或消失[8]。而當血鈉濃度低于115 mmol/L時，可產生較嚴重的神經系統癥狀，有病理反射、肢體癱瘓、假性球麻痹、昏睡，最后昏迷甚至死亡[9]。關于進展速度，歐洲低鈉血癥指南中指出低鈉血癥發生于＜48 h更易發生腦水腫，且腦需要48 h適應低鈉環境，但如果血鈉糾正過快，則腦可能再損傷[10]。指南中未提到無癥狀性低鈉血癥，因為嚴格來說，患者并非無癥狀，僅僅為不易被人發現的注意力不集中的表現。因此使用垂體后葉素時注意細致觀察患者反應，而且密切監測電解質變化。
四 低鈉血癥的治療
包括停用垂體后葉素，限制水的攝入量，補充氯化鈉。目前，高滲鹽水仍然是公認的低鈉血癥首選的緊急治療措施[11]，可適當應用袢利尿劑如呋塞米配合高滲鹽水使用，抑制水的重吸收，干擾ADH對集合管的作用[12]，從而排出體內過多水分。
無癥狀時一般采取限制每日總的液體攝入量，通常在800~1 000 mL/d，并動態監測血清鈉濃度。一旦出現低鈉血癥的臨床癥狀，停用垂體后葉素，改用其他止血藥，同時補鈉治療。
歐洲低鈉血癥診療指南中推薦：嚴重低鈉血癥患者(慢性或急性)第1 h的處理：(1)靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL持續20 min以上；(2)20 min后檢測血鈉濃度，并在第2個20 min重復靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL；(3)建議重復以上治療2次或直到達到血鈉濃度增加5 mmol/L。密切監測生化指標變化。建議在第1個24 h限制血鈉升高超過10 mmol/L，隨后每24 h血鈉升高＜8 mmol/L，直到血鈉達到130 mmol/L[13]。若在1 h后患者血鈉濃度升高5 mmol/L，且癥狀改善，建議停止輸注高滲鹽水，改為0.9%的生理鹽水直至開始針對原發病治療。此后每日復查，直到血鈉濃度穩定。若在1 h后血鈉濃度升高5 mmol/L，但癥狀無改善，繼續靜脈輸注3%高滲鹽水，使血鈉濃度每小時增加1 mmol/L，直到癥狀改善，血鈉達到130 mmol/L，并尋找引起癥狀的低鈉血癥以外的原因。在急性期，建議每隔4 h檢測1次血鈉濃度[10]。而對于不易發現的慢性低鈉血癥，要更早做出診斷。
臨床上還可根據補鈉公式[補鈉量=(正常血鈉-實測血鈉)×0.6(女性為0.5)×體重(kg)][3]計算補鈉量，最初24 h先給予應補鈉總量的1/3~1/2(20 mL/h靜脈滴注)，然后根據患者血鈉、血壓、神志等情況在24~48 h內酌情補充剩余量。補鈉期間每日監測血鈉濃度。
據文獻報道，V2受體拮抗劑如托伐普坦的出現為低鈉血癥的治療開辟了新道路，其可以特異性阻止腎小管水的重吸收而不影響鈉鹽代謝[14-15]。由于托伐普坦有導致血清鈉升高過快及嚴重神經系統不良事件的風險警示，因此可用于低鈉血癥的初始治療，以避免矯枉過正。V2受體拮抗劑的應用在臨床上已有顯著的優勢[16]，但仍需進一步的臨床研究，并需要考慮長期的效果和安全性。
五 低鈉血癥糾正過程中的嚴重不良反應
血鈉糾正過快，使血漿滲透壓迅速升高，腦組織脫水，血腦屏障被破壞，嚴重者可導致神經滲透性脫髓鞘綜合征(ODS)[17]。脫髓鞘是發生在中央及外周腦橋的不可逆轉的髓鞘溶解，當低鈉血癥被迅速糾正時，腦細胞內仍為低滲狀態，但有機溶質轉移至細胞內的速度低于細胞外滲透壓增高的速度，腦細胞容積縮小，腦橋及腦橋外結構中的細胞容易死亡，出現髓鞘脫失、溶解，此時可出現吞咽困難、構音障礙、四肢癱瘓、意識模糊和幻覺等。頭部CT檢查對ODS診斷的可靠性差，MRI更具確診價值，表現為腦橋中央或雙側基底節、丘腦等部位出現等或長T1、長T2信號改變，此MRI信號異常也可在出現臨床癥狀1~2周后。而彌散加權顯像對脫髓鞘病變更敏感，顯示為高信號，具有早期診斷價值。垂體后葉素治療咯血引起低鈉血癥導致ODS的診斷尚無統一標準，主要根據患者的用藥史、臨床表現及影像學檢查[18]。突然的滲透壓的變化被認為在ODS中發揮了重要作用[19]。因此臨床需重視和預防ODS的發生，且應用垂體后葉素時要考慮其劑量與療程，及時發現低鈉血癥的發生，并緩慢糾正血鈉濃度。輕度低鈉血癥患者多在1 d內糾正，中度低鈉血癥患者多在2~3 d內糾正，重度低鈉血癥患者多在3~5 d內糾正[3]。
六 垂體后葉素應用中低鈉血癥的預防
由于垂體后葉素的止血機制，我們無法通過限制其用藥劑量來避免諸多的不良反應的發生，但可通過聯合用藥降低垂體后葉素的相關不良反應，并減少其用藥劑量。(1)垂體后葉素聯合應用酚妥拉明：酚妥拉明為α受體阻滯劑，通過擴張外周血管，減少回心血量，使肺循環血量減少[20]，兩種藥物通過不同機制達到止血目的，有協同作用，并抵消垂體后葉素的全身平滑肌收縮的不良反應；(2)垂體后葉素聯合硝酸甘油：硝酸甘油使全身外周靜脈擴張，回心血量減少，肺循環壓力降低，有利于止血，并緩解了垂體后葉素引起的胸悶、心悸、惡心、嘔吐等；(3)垂體后葉素聯合甘露醇：甘露醇有利尿作用，能防止稀釋性低鈉血癥的發生[1]。
七 結語
總體而言，垂體后葉素在臨床上對出血有著較明顯的治療效果，同時其在應用過程中出現的各種不良反應也影響了患者的生活質量，威脅了患者生命。臨床醫師應更加重視低鈉血癥的發生發展，尤其是神經精神系統癥狀。因此，需正確使用垂體后葉素，當出現嚴重不良反應時及時停用垂體后葉素，避免嚴重低鈉血癥的發生。一旦發生，注意不要在短時間內大量補鈉，以防止發生低滲性脫髓鞘病變，其比單純垂體后葉素導致的低鈉血癥更為危險，因此在臨床應用垂體后葉素時需密切觀察患者臨床表現，監測鈉離子水平。
咯血是呼吸系統較常見的急癥，其原因有多種，支氣管疾病常見的有支氣管擴張、支氣管內膜結核等；肺部疾病常見的有肺結核、肺炎、肺膿腫，較少見的有肺瘀血、肺栓塞等；一些心血管疾病，較常見的是二尖瓣狹窄所致的咯血，某些先天性心臟病如房間隔缺損、動脈導管未閉等引起肺動脈高壓時，也可發生咯血；此外，血液系統疾病如血小板減少性紫癜、結締組織病(如多動脈炎)、子宮內膜異位癥等均可導致咯血癥狀的發生。臨床止血應及時、迅速，以免患者發生大咯血導致窒息而危及生命。臨床上常用垂體后葉素作為有效止血藥物，垂體后葉素是由豬、牛、羊等動物的腦垂體后葉經脫水、干燥、研細制成，含有催產素和抗利尿激素兩種成分，臨床上應用的垂體后葉素注射液是垂體后葉粉的稀醋酸滅菌溶液[1]。垂體后葉素用于止血時一般持續給藥，藥品說明書中建議應用氯化鈉溶液作為溶媒，往往其在體內蓄積到一定程度時發生較多不良反應，多以胃腸道反應為主，如惡心、嘔吐、納差、腹痛、腹瀉等，其次為神經系統癥狀如頭痛、煩躁不安、昏迷、意識模糊、抽搐、偏癱，此外還有電解質紊亂如低鈉血癥，以及心絞痛、心悸、房顫、腎功能損害等。而近年來針對低鈉血癥的案例報道逐漸增多，也得到臨床醫師的重視，據國內文獻報道垂體后葉素引起低鈉血癥的發生率為34%~84%不等[2]。本文對垂體后葉素導致低鈉血癥的機制、臨床表現及其治療等相關問題進行總結。
一 垂體后葉素導致低鈉血癥的機制
垂體后葉素用于止血時的有效成分為抗利尿激素(ADH)，人體內源性ADH主要在腎臟腎單位的分散區域，可直接作用于血管平滑肌V1受體，增加血管平滑肌張力，使肺小動脈收縮并促進血小板凝集，使血管破裂處形成血栓從而達到止血目的。此外，ADH可與集合管上皮內和髓質內的V2受體結合，通過以下途徑發揮抗利尿作用：(1)通過cAMP途徑，增加腎皮質和腎髓質外層集合管腔細胞膜對水的通透性[1]，增加腎臟遠曲小管和集合管對水的重吸收作用，促進高滲尿形成；同時，細胞外液增多可致醛固酮分泌減少，遠曲小管對鈉的重吸收減少，導致水被保留而鈉排出增多，造成血漿滲透壓下降和稀釋性低血鈉。(2)增加NaCl在髓質的轉運率，提高腎髓質的滲透壓，發揮抗利尿的生理作用[3]。由于ADH與V2受體的親和力大于與V1受體的親和力，故ADH的止血作用只有在遠超出抗利尿作用劑量的情況下才能實現，因此外源性較大劑量的垂體后葉素在起到止血作用的同時，其抗利尿作用更為強大[4-5]。臨床上垂體后葉素應用的時間越長，用量越大，越易發生低鈉血癥[2]。
二 垂體后葉素導致低鈉血癥的其他合并因素
(1)據文獻報道，肺部疾病時，位于胸腔內容量感受器的信號傳導障礙，對各種刺激所致的ADH抑制或分泌有異常反應，靜滴垂體后葉素促發了抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)，導致體內水分潴留，增加尿鈉的排出，使血鈉更低[6-7]。但肺部疾病引起SIADH的詳細機制尚不清楚。(2)部分應用垂體后葉素的患者出現消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛及食欲減退等，與ADH對內臟血管的收縮作用相關，由此造成患者進食減少，鈉攝入不足或丟失較多，是低鈉血癥的另一個原因。(3)年齡偏大、基礎疾病較多、營養狀況不良的患者還應考慮到消耗性低鈉血癥，因此應用垂體后葉素后更易發生低鈉血癥的不良反應[3]。
三 低鈉血癥的臨床表現
低鈉血癥的癥狀與其發生的速度及程度有關。血鈉濃度低于135 mmol/L為低鈉血癥。根據血鈉水平，將其分為輕、中、重度低鈉血癥。輕度：鈉離子濃度為130~135 mmol/L，僅有輕度頭痛，頭暈或疲勞感；中度：鈉離子濃度為125~129 mmol/L，頭痛、頭暈癥狀加重，有易疲勞、無神，嗜睡、視力模糊，同時伴惡心、嘔吐、食欲不振、脈細速、發生直立性暈厥等表現；重度：鈉離子濃度小于125 mmol/L，可有意識障礙、精神錯亂，出現幻覺、妄想、痙攣發作、肌力減退、腱反射減退或消失[8]。而當血鈉濃度低于115 mmol/L時，可產生較嚴重的神經系統癥狀，有病理反射、肢體癱瘓、假性球麻痹、昏睡，最后昏迷甚至死亡[9]。關于進展速度，歐洲低鈉血癥指南中指出低鈉血癥發生于＜48 h更易發生腦水腫，且腦需要48 h適應低鈉環境，但如果血鈉糾正過快，則腦可能再損傷[10]。指南中未提到無癥狀性低鈉血癥，因為嚴格來說，患者并非無癥狀，僅僅為不易被人發現的注意力不集中的表現。因此使用垂體后葉素時注意細致觀察患者反應，而且密切監測電解質變化。
四 低鈉血癥的治療
包括停用垂體后葉素，限制水的攝入量，補充氯化鈉。目前，高滲鹽水仍然是公認的低鈉血癥首選的緊急治療措施[11]，可適當應用袢利尿劑如呋塞米配合高滲鹽水使用，抑制水的重吸收，干擾ADH對集合管的作用[12]，從而排出體內過多水分。
無癥狀時一般采取限制每日總的液體攝入量，通常在800~1 000 mL/d，并動態監測血清鈉濃度。一旦出現低鈉血癥的臨床癥狀，停用垂體后葉素，改用其他止血藥，同時補鈉治療。
歐洲低鈉血癥診療指南中推薦：嚴重低鈉血癥患者(慢性或急性)第1 h的處理：(1)靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL持續20 min以上；(2)20 min后檢測血鈉濃度，并在第2個20 min重復靜脈輸注3%高滲鹽水150 mL；(3)建議重復以上治療2次或直到達到血鈉濃度增加5 mmol/L。密切監測生化指標變化。建議在第1個24 h限制血鈉升高超過10 mmol/L，隨后每24 h血鈉升高＜8 mmol/L，直到血鈉達到130 mmol/L[13]。若在1 h后患者血鈉濃度升高5 mmol/L，且癥狀改善，建議停止輸注高滲鹽水，改為0.9%的生理鹽水直至開始針對原發病治療。此后每日復查，直到血鈉濃度穩定。若在1 h后血鈉濃度升高5 mmol/L，但癥狀無改善，繼續靜脈輸注3%高滲鹽水，使血鈉濃度每小時增加1 mmol/L，直到癥狀改善，血鈉達到130 mmol/L，并尋找引起癥狀的低鈉血癥以外的原因。在急性期，建議每隔4 h檢測1次血鈉濃度[10]。而對于不易發現的慢性低鈉血癥，要更早做出診斷。
臨床上還可根據補鈉公式[補鈉量=(正常血鈉-實測血鈉)×0.6(女性為0.5)×體重(kg)][3]計算補鈉量，最初24 h先給予應補鈉總量的1/3~1/2(20 mL/h靜脈滴注)，然后根據患者血鈉、血壓、神志等情況在24~48 h內酌情補充剩余量。補鈉期間每日監測血鈉濃度。
據文獻報道，V2受體拮抗劑如托伐普坦的出現為低鈉血癥的治療開辟了新道路，其可以特異性阻止腎小管水的重吸收而不影響鈉鹽代謝[14-15]。由于托伐普坦有導致血清鈉升高過快及嚴重神經系統不良事件的風險警示，因此可用于低鈉血癥的初始治療，以避免矯枉過正。V2受體拮抗劑的應用在臨床上已有顯著的優勢[16]，但仍需進一步的臨床研究，并需要考慮長期的效果和安全性。
五 低鈉血癥糾正過程中的嚴重不良反應
血鈉糾正過快，使血漿滲透壓迅速升高，腦組織脫水，血腦屏障被破壞，嚴重者可導致神經滲透性脫髓鞘綜合征(ODS)[17]。脫髓鞘是發生在中央及外周腦橋的不可逆轉的髓鞘溶解，當低鈉血癥被迅速糾正時，腦細胞內仍為低滲狀態，但有機溶質轉移至細胞內的速度低于細胞外滲透壓增高的速度，腦細胞容積縮小，腦橋及腦橋外結構中的細胞容易死亡，出現髓鞘脫失、溶解，此時可出現吞咽困難、構音障礙、四肢癱瘓、意識模糊和幻覺等。頭部CT檢查對ODS診斷的可靠性差，MRI更具確診價值，表現為腦橋中央或雙側基底節、丘腦等部位出現等或長T1、長T2信號改變，此MRI信號異常也可在出現臨床癥狀1~2周后。而彌散加權顯像對脫髓鞘病變更敏感，顯示為高信號，具有早期診斷價值。垂體后葉素治療咯血引起低鈉血癥導致ODS的診斷尚無統一標準，主要根據患者的用藥史、臨床表現及影像學檢查[18]。突然的滲透壓的變化被認為在ODS中發揮了重要作用[19]。因此臨床需重視和預防ODS的發生，且應用垂體后葉素時要考慮其劑量與療程，及時發現低鈉血癥的發生，并緩慢糾正血鈉濃度。輕度低鈉血癥患者多在1 d內糾正，中度低鈉血癥患者多在2~3 d內糾正，重度低鈉血癥患者多在3~5 d內糾正[3]。
六 垂體后葉素應用中低鈉血癥的預防
由于垂體后葉素的止血機制，我們無法通過限制其用藥劑量來避免諸多的不良反應的發生，但可通過聯合用藥降低垂體后葉素的相關不良反應，并減少其用藥劑量。(1)垂體后葉素聯合應用酚妥拉明：酚妥拉明為α受體阻滯劑，通過擴張外周血管，減少回心血量，使肺循環血量減少[20]，兩種藥物通過不同機制達到止血目的，有協同作用，并抵消垂體后葉素的全身平滑肌收縮的不良反應；(2)垂體后葉素聯合硝酸甘油：硝酸甘油使全身外周靜脈擴張，回心血量減少，肺循環壓力降低，有利于止血，并緩解了垂體后葉素引起的胸悶、心悸、惡心、嘔吐等；(3)垂體后葉素聯合甘露醇：甘露醇有利尿作用，能防止稀釋性低鈉血癥的發生[1]。
七 結語
總體而言，垂體后葉素在臨床上對出血有著較明顯的治療效果，同時其在應用過程中出現的各種不良反應也影響了患者的生活質量，威脅了患者生命。臨床醫師應更加重視低鈉血癥的發生發展，尤其是神經精神系統癥狀。因此，需正確使用垂體后葉素，當出現嚴重不良反應時及時停用垂體后葉素，避免嚴重低鈉血癥的發生。一旦發生，注意不要在短時間內大量補鈉，以防止發生低滲性脫髓鞘病變，其比單純垂體后葉素導致的低鈉血癥更為危險，因此在臨床應用垂體后葉素時需密切觀察患者臨床表現，監測鈉離子水平。