引用本文： 李釗, 宋敏, 姜魯寧, 蘇娜. 經電子支氣管鏡確診同時雙原發肺癌一例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 597-602. doi: 10.7507/1671-6205.2016136 復制
肺癌在惡性腫瘤的發病率中占據第一位，長期生存率非常低，嚴重威脅著全人類的生活健康。隨著診斷技術的發展，多原發性肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)有逐漸增加趨勢，據目前研究其發生率為0.2%~20%[1-3]。雙原發肺癌(double primary lung cancer，DPLC)是指在同一患者的單側或雙側肺內，同時或先后出現兩個不同起源的原發癌。作為MPLC的一種復雜情況，DPLC越來越受到重視。現結合我科經支氣管肺活組織檢查(transbronchial lung biopsy，TBLB)聯合免疫組織化學檢查確診的1例DPLC進行總結與復習，以提高醫務工作者對該疾病的認識。
臨床資料
患者男性，76歲。因“咳嗽、胸痛、憋喘半個月余”于2012年10月17日入院。患者半個月前無明顯誘因出現咳嗽，咳少量白色粘痰，伴憋喘，活動后明顯，伴前胸壁陣發性針刺樣疼痛，無發熱、咯血、盜汗、乏力，無頭暈、頭痛、心悸，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適，至當地縣醫院行胸部X線片檢查示：右下肺斑片狀高密度影，擬診為“肺炎”，給予抗感染、止咳、平喘等治療9 d (具體用藥不詳)，病情無明顯緩解，遂行胸部CT示：右肺門團塊狀高密度影，右肺中下葉斑片狀、條索狀高密度影。門診以“肺占位性質待診”收入院。既往“慢性支氣管炎”病史20余年，吸煙史10余支/年×20余年，已戒煙20余年，少量間斷飲酒史。父親因“胃癌”去世，母親死因不詳。查體：雙肺呼吸音低(右肺為著)，未聞及干濕性啰音。入院后給予頭孢硫脒抗感染，氨溴索化痰，多索茶堿解痙平喘及其他對癥支持治療；并完善腫瘤指標等檢查。輔助檢查：血沉25 mm/1 h，神經元特異性烯醇化酶108.1 ng/mL，細胞角蛋白19片段5.24 ng/mL，癌胚抗原4.06 ng/mL；血常規、凝血常規、二便常規、肝腎功等均正常范圍。胸部CT示右上支氣管狹窄，右肺中下葉支氣管變窄、截斷，遠端斑片狀、條索狀高密度影；右下肺門及縱隔內見軟組織腫塊影；右側胸腔內弧形液體密度影，縱隔內多發腫大淋巴結影(圖 1)。支氣管鏡檢查示右肺上葉支氣管管壁見寬基底及多發結節樣隆起，表面覆有白苔；右中間段管壁見多發縱行浸潤性隆起，表面不光滑，管腔明顯狹窄，鏡身不能通過(圖 2)。先后于右中間段及右上葉支氣管行鉗夾及毛刷檢查，病理報告回示：(右上支氣管)鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)；(右中間段支氣管)送檢支氣管黏膜間質內查見異型細胞，結合免疫組化考慮為小細胞癌(small cell lung carcinoma，SCLC)。確診：同時雙原發肺癌(synchronous double primary lung cancers，sDPLC)：右上支氣管SCC，右中間段支氣管SCLC。
圖1
胸部強化CT檢查像??a:右肺上葉支氣管壁增厚，管腔狹窄，縱隔淋巴結腫大；b:右肺中間段支氣管壁增厚，管腔狹窄，右肺門及縱隔內多發腫大淋巴結
圖2
支氣管鏡檢查像??a:管壁見寬基底的及多發結節樣隆起，表面覆有白苔；b:管壁多發縱行浸潤性隆起，表面不光滑，管腔明顯狹窄
文獻復習
以“雙原發、肺癌、小細胞癌、鱗癌”為檢索詞，通過萬方醫學數據庫和中國知識資源總庫對中文文獻進行模糊檢索；以“double primary，lung cancer，squamous cell carcinoma，small cell lung carcinoma”為檢索詞，通過PubMed數據庫進行檢索。時間限定2010年1月至2016年8月，僅見7例類似病例報道[3-9]。患者臨床資料見表 1。
表1
7例患者的臨床資料匯總
7例患者中男6例，女1例。年齡52~78歲。7例患者均有長期吸煙史，吸煙史 > 10年。4例患者主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰，1例患者僅表現為胸痛，2例患者為查體時發現肺部占位性病變。7例患者中4例經通過支氣管鏡活檢病理確診，1例經CT引導下肺穿刺活檢病理確診，1例聯合CT引導下肺穿刺活檢+支氣管鏡活檢病理確診，1例聯合CT引導下肺穿刺活檢+淋巴結清掃術活檢病理確診。7例均為sDPLC。7例患者胸部CT皆有陽性發現，表現為肺(門)占位或伴支氣管狹窄閉塞。
討論
MPLC按癌灶發生的時間順序可分為同時性多原發性肺癌和異時性多原發性肺癌, DPLC根據不同癌灶出現時間間隔不同， < 6個月為sDPLC，≥6個月為異時雙原發肺癌(metachronous double primary lung cancers，mDPLC)[10]。近年來，隨著環境污染、生活壓力的增加及檢驗技術發展, 肺癌的發病率有逐年上升的趨勢，MPLC在西方國家的發生率為0.2%~20%，在我國為0.3%~1.2%[5]。Takao等[11]總結在同一個醫院的不同時段由于診斷方法的改進及密切隨訪，MPLC的發病率從0.7%提高到7.5%。王國鳳等[12]通過對整個肺標本進行了全面的病理切片檢查，發現MPLC占同期肺癌手術病例數的11.4%。流行病學研究顯示多原發癌的發生可能會增加，其原因可能與患者腫瘤易感性、第一原發癌歷經放化療后免疫功能下降、患者平均壽命的延長及腫瘤診斷水平的提高等多種因素有關；另外生活環境改變、醫源性致癌因素及情緒影響對腫瘤的發生、發展也可能有促進作用[13]。
目前認為SCC多發生在次段支氣管以上的大支氣管，病變早期局限在支氣管黏膜，病變進展, 腫瘤突破黏膜向支氣管腔內生長, 鏡下以管內增生型及管壁浸潤型多見。其CT常表現為：肺門或肺門旁圓或類圓形腫塊；受累支氣管常突然截斷而呈“杯口樣”改變, 有時亦可見“鼠尾樣”阻斷；受累支氣管所屬肺段(葉)常呈現明顯的阻塞性肺炎、肺不張改變。SCLC常發生在段以上的大支氣管，向支氣管壁深層浸潤生長或侵及黏膜表面，仍以浸潤管壁生長為主，常沿多個支氣管壁蔓延，并向深部發展突破基底膜侵及鄰近的肺實質，更容易累計2個以上的部位，故鏡下表現既有增殖又有浸潤。其CT常表現為：肺門或肺門旁與受累支氣管走行方向一致的長圓形或不規則形腫塊，或僅表現為受累支氣管壁不規則增厚而無明顯腫塊；受累支氣管狹窄但無阻斷, 有時甚至完全通暢；若有阻斷也多為“鼠尾樣”改變；阻塞性肺炎、肺不張少見；肺門、縱隔淋巴結常明顯腫大，肺內及胸膜轉移常見，甚至早期發生遠處轉移。我們報道的患者胸部CT征象有如下改變：(1)?上葉支氣管及中間段支氣管管腔狹窄，支氣管壁不規則增厚；(2)?肺門(旁)與受累支氣管走行方向一致的長圓形或不規則形腫塊；(3)?肺門、縱隔淋巴結明顯腫大。而其支氣管鏡下表現為右肺上葉支氣管支氣管鏡下見腫瘤呈支氣管管腔內生長致管壁寬基底及多發結節樣隆起，表面覆有白苔；右中間段支氣管管壁見多發縱行浸潤性隆起，表面不光滑，管腔明顯狹窄。其支氣管鏡下表現及胸部CT表現與SCC及SCLC典型影像學表現一致[14-17]，且與前述生物學特征完全吻合。
DPLC常見的病理類型組合為SCC-SCC、腺癌-腺癌、腺癌-SCC。SCC-SCLC組合相對少見，Nicholson等[18]發現僅有3%的SCC-SCLC。SCLC]組織學常發現有混合的細胞類型，也支持各類型的肺癌細胞或同一干細胞均可能分化為NSCLC和SCLC，35%~60%或更多肺癌并非為單一分化的細胞，往往有兩種或三種不同分化細胞構成[19]。目前，大多數學者傾向SCLC可能起源于支氣管黏膜上皮中可向神經內分泌分化的干細胞，它是各種類型肺癌的前驅細胞，在各種致癌因素下，全能干細胞發生惡化，轉化為SCLC、SCC或腺癌[20]。MPLC是在廣泛的支氣管肺泡上皮異型增生基礎上發生的，與肺上皮異型增生的程度及其范圍有關。隨著患者生存期的延長, 可能還會有其他異型細胞相繼癌變, MPLC的比例會相應增加，其組織學類型也顯示更多樣性[13, 17, 21]。
對于高危患者，胸部CT及支氣管鏡檢查是必要的。支氣管鏡檢查能直接觀察腫瘤發生的部位、侵犯的范圍、病變與隆突的距離等，且創傷性，方法簡單易行，患者可耐受。臨床醫生應加強對sDPLC的認識，注意觀察胸部CT及支氣管鏡表現，且避免支氣管鏡檢過程中滿足于一個病灶的發現而漏掉其他微小病灶，尤其對于中心型病灶，應對多灶性肺部疾病進行全面、仔細的檢查, 防止診斷的盲目性和片面性。同時病理上的細致檢查能夠提高MPLC的發現率。
對于MPLC，目前沒有標準的治療方案指南，應采用綜合治療的方法。MPLC一旦診斷明確，只要患者有足夠的肺功能儲備條件就應盡早手術，手術方式的選擇應遵循最大限度地切除腫瘤的同時最大限度地保存肺功能和降低手術風險這一基本原則。一般而言，應首先切除主要影響患者預后分期較晚的病變，但是不論選擇何種手術方式，系統的區域淋巴結清掃對于準確分期和提高治療效果都是必要的。同側病變，盡量同期手術；雙側病變，首選分期手術，對于部分年輕、肺功能好的患者，也可同期手術[22]，術后根據病理分期決定化療或放療。隨著分子生物學在MPLC中的廣泛應用，肺癌的診治已進入嶄新的分子時代，傳統的病理分型基礎上，對肺癌進行分子分型，實施個體化治療方案將成為肺癌臨床治療的主流，靶向治療成為研究的熱點。有研究表明應用分子生物學原理檢測腫瘤，其中陽性的部分選擇靶向治療，陰性選擇手術切除，如檢測表皮生長因子受體、KRAS，陽性則給予易瑞沙靶向治療，對于陰性的腫物手術切除，該技術的廣泛開展還有待進一步的研究[23]。有大量吸煙史、肺功能儲備差及有其他醫療合并癥不能行手術治療的早期中心性肺癌患者，可行光動力治療，有研究報道光動力治療早期 < 1 cm中心性肺癌的完全緩解率可達100%[24-25]。對于一般狀況差、合并癥多不能行手術治療的早期MPLC患者也可以選擇立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，SBRT有良好的長期腫瘤控制率和生存率及較小的毒性[1]。
總之，MPLC的診斷、治療需要影像科、呼吸內科、胸外科、病理科等多學科醫師共同參與，綜合疾病的危險因素、臨床表現、組織學類型、遺傳學特點、影像學特征等特點全面考慮，同時結合分子遺傳學檢測技術，MPLC將面臨著全新的挑戰。
肺癌在惡性腫瘤的發病率中占據第一位，長期生存率非常低，嚴重威脅著全人類的生活健康。隨著診斷技術的發展，多原發性肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)有逐漸增加趨勢，據目前研究其發生率為0.2%~20%[1-3]。雙原發肺癌(double primary lung cancer，DPLC)是指在同一患者的單側或雙側肺內，同時或先后出現兩個不同起源的原發癌。作為MPLC的一種復雜情況，DPLC越來越受到重視。現結合我科經支氣管肺活組織檢查(transbronchial lung biopsy，TBLB)聯合免疫組織化學檢查確診的1例DPLC進行總結與復習，以提高醫務工作者對該疾病的認識。
臨床資料
患者男性，76歲。因“咳嗽、胸痛、憋喘半個月余”于2012年10月17日入院。患者半個月前無明顯誘因出現咳嗽，咳少量白色粘痰，伴憋喘，活動后明顯，伴前胸壁陣發性針刺樣疼痛，無發熱、咯血、盜汗、乏力，無頭暈、頭痛、心悸，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適，至當地縣醫院行胸部X線片檢查示：右下肺斑片狀高密度影，擬診為“肺炎”，給予抗感染、止咳、平喘等治療9 d (具體用藥不詳)，病情無明顯緩解，遂行胸部CT示：右肺門團塊狀高密度影，右肺中下葉斑片狀、條索狀高密度影。門診以“肺占位性質待診”收入院。既往“慢性支氣管炎”病史20余年，吸煙史10余支/年×20余年，已戒煙20余年，少量間斷飲酒史。父親因“胃癌”去世，母親死因不詳。查體：雙肺呼吸音低(右肺為著)，未聞及干濕性啰音。入院后給予頭孢硫脒抗感染，氨溴索化痰，多索茶堿解痙平喘及其他對癥支持治療；并完善腫瘤指標等檢查。輔助檢查：血沉25 mm/1 h，神經元特異性烯醇化酶108.1 ng/mL，細胞角蛋白19片段5.24 ng/mL，癌胚抗原4.06 ng/mL；血常規、凝血常規、二便常規、肝腎功等均正常范圍。胸部CT示右上支氣管狹窄，右肺中下葉支氣管變窄、截斷，遠端斑片狀、條索狀高密度影；右下肺門及縱隔內見軟組織腫塊影；右側胸腔內弧形液體密度影，縱隔內多發腫大淋巴結影(圖 1)。支氣管鏡檢查示右肺上葉支氣管管壁見寬基底及多發結節樣隆起，表面覆有白苔；右中間段管壁見多發縱行浸潤性隆起，表面不光滑，管腔明顯狹窄，鏡身不能通過(圖 2)。先后于右中間段及右上葉支氣管行鉗夾及毛刷檢查，病理報告回示：(右上支氣管)鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)；(右中間段支氣管)送檢支氣管黏膜間質內查見異型細胞，結合免疫組化考慮為小細胞癌(small cell lung carcinoma，SCLC)。確診：同時雙原發肺癌(synchronous double primary lung cancers，sDPLC)：右上支氣管SCC，右中間段支氣管SCLC。
圖1
胸部強化CT檢查像??a:右肺上葉支氣管壁增厚，管腔狹窄，縱隔淋巴結腫大；b:右肺中間段支氣管壁增厚，管腔狹窄，右肺門及縱隔內多發腫大淋巴結
圖2
支氣管鏡檢查像??a:管壁見寬基底的及多發結節樣隆起，表面覆有白苔；b:管壁多發縱行浸潤性隆起，表面不光滑，管腔明顯狹窄
文獻復習
以“雙原發、肺癌、小細胞癌、鱗癌”為檢索詞，通過萬方醫學數據庫和中國知識資源總庫對中文文獻進行模糊檢索；以“double primary，lung cancer，squamous cell carcinoma，small cell lung carcinoma”為檢索詞，通過PubMed數據庫進行檢索。時間限定2010年1月至2016年8月，僅見7例類似病例報道[3-9]。患者臨床資料見表 1。
表1
7例患者的臨床資料匯總
7例患者中男6例，女1例。年齡52~78歲。7例患者均有長期吸煙史，吸煙史 > 10年。4例患者主要臨床癥狀為咳嗽、咳痰，1例患者僅表現為胸痛，2例患者為查體時發現肺部占位性病變。7例患者中4例經通過支氣管鏡活檢病理確診，1例經CT引導下肺穿刺活檢病理確診，1例聯合CT引導下肺穿刺活檢+支氣管鏡活檢病理確診，1例聯合CT引導下肺穿刺活檢+淋巴結清掃術活檢病理確診。7例均為sDPLC。7例患者胸部CT皆有陽性發現，表現為肺(門)占位或伴支氣管狹窄閉塞。
討論
MPLC按癌灶發生的時間順序可分為同時性多原發性肺癌和異時性多原發性肺癌, DPLC根據不同癌灶出現時間間隔不同， < 6個月為sDPLC，≥6個月為異時雙原發肺癌(metachronous double primary lung cancers，mDPLC)[10]。近年來，隨著環境污染、生活壓力的增加及檢驗技術發展, 肺癌的發病率有逐年上升的趨勢，MPLC在西方國家的發生率為0.2%~20%，在我國為0.3%~1.2%[5]。Takao等[11]總結在同一個醫院的不同時段由于診斷方法的改進及密切隨訪，MPLC的發病率從0.7%提高到7.5%。王國鳳等[12]通過對整個肺標本進行了全面的病理切片檢查，發現MPLC占同期肺癌手術病例數的11.4%。流行病學研究顯示多原發癌的發生可能會增加，其原因可能與患者腫瘤易感性、第一原發癌歷經放化療后免疫功能下降、患者平均壽命的延長及腫瘤診斷水平的提高等多種因素有關；另外生活環境改變、醫源性致癌因素及情緒影響對腫瘤的發生、發展也可能有促進作用[13]。
目前認為SCC多發生在次段支氣管以上的大支氣管，病變早期局限在支氣管黏膜，病變進展, 腫瘤突破黏膜向支氣管腔內生長, 鏡下以管內增生型及管壁浸潤型多見。其CT常表現為：肺門或肺門旁圓或類圓形腫塊；受累支氣管常突然截斷而呈“杯口樣”改變, 有時亦可見“鼠尾樣”阻斷；受累支氣管所屬肺段(葉)常呈現明顯的阻塞性肺炎、肺不張改變。SCLC常發生在段以上的大支氣管，向支氣管壁深層浸潤生長或侵及黏膜表面，仍以浸潤管壁生長為主，常沿多個支氣管壁蔓延，并向深部發展突破基底膜侵及鄰近的肺實質，更容易累計2個以上的部位，故鏡下表現既有增殖又有浸潤。其CT常表現為：肺門或肺門旁與受累支氣管走行方向一致的長圓形或不規則形腫塊，或僅表現為受累支氣管壁不規則增厚而無明顯腫塊；受累支氣管狹窄但無阻斷, 有時甚至完全通暢；若有阻斷也多為“鼠尾樣”改變；阻塞性肺炎、肺不張少見；肺門、縱隔淋巴結常明顯腫大，肺內及胸膜轉移常見，甚至早期發生遠處轉移。我們報道的患者胸部CT征象有如下改變：(1)?上葉支氣管及中間段支氣管管腔狹窄，支氣管壁不規則增厚；(2)?肺門(旁)與受累支氣管走行方向一致的長圓形或不規則形腫塊；(3)?肺門、縱隔淋巴結明顯腫大。而其支氣管鏡下表現為右肺上葉支氣管支氣管鏡下見腫瘤呈支氣管管腔內生長致管壁寬基底及多發結節樣隆起，表面覆有白苔；右中間段支氣管管壁見多發縱行浸潤性隆起，表面不光滑，管腔明顯狹窄。其支氣管鏡下表現及胸部CT表現與SCC及SCLC典型影像學表現一致[14-17]，且與前述生物學特征完全吻合。
DPLC常見的病理類型組合為SCC-SCC、腺癌-腺癌、腺癌-SCC。SCC-SCLC組合相對少見，Nicholson等[18]發現僅有3%的SCC-SCLC。SCLC]組織學常發現有混合的細胞類型，也支持各類型的肺癌細胞或同一干細胞均可能分化為NSCLC和SCLC，35%~60%或更多肺癌并非為單一分化的細胞，往往有兩種或三種不同分化細胞構成[19]。目前，大多數學者傾向SCLC可能起源于支氣管黏膜上皮中可向神經內分泌分化的干細胞，它是各種類型肺癌的前驅細胞，在各種致癌因素下，全能干細胞發生惡化，轉化為SCLC、SCC或腺癌[20]。MPLC是在廣泛的支氣管肺泡上皮異型增生基礎上發生的，與肺上皮異型增生的程度及其范圍有關。隨著患者生存期的延長, 可能還會有其他異型細胞相繼癌變, MPLC的比例會相應增加，其組織學類型也顯示更多樣性[13, 17, 21]。
對于高危患者，胸部CT及支氣管鏡檢查是必要的。支氣管鏡檢查能直接觀察腫瘤發生的部位、侵犯的范圍、病變與隆突的距離等，且創傷性，方法簡單易行，患者可耐受。臨床醫生應加強對sDPLC的認識，注意觀察胸部CT及支氣管鏡表現，且避免支氣管鏡檢過程中滿足于一個病灶的發現而漏掉其他微小病灶，尤其對于中心型病灶，應對多灶性肺部疾病進行全面、仔細的檢查, 防止診斷的盲目性和片面性。同時病理上的細致檢查能夠提高MPLC的發現率。
對于MPLC，目前沒有標準的治療方案指南，應采用綜合治療的方法。MPLC一旦診斷明確，只要患者有足夠的肺功能儲備條件就應盡早手術，手術方式的選擇應遵循最大限度地切除腫瘤的同時最大限度地保存肺功能和降低手術風險這一基本原則。一般而言，應首先切除主要影響患者預后分期較晚的病變，但是不論選擇何種手術方式，系統的區域淋巴結清掃對于準確分期和提高治療效果都是必要的。同側病變，盡量同期手術；雙側病變，首選分期手術，對于部分年輕、肺功能好的患者，也可同期手術[22]，術后根據病理分期決定化療或放療。隨著分子生物學在MPLC中的廣泛應用，肺癌的診治已進入嶄新的分子時代，傳統的病理分型基礎上，對肺癌進行分子分型，實施個體化治療方案將成為肺癌臨床治療的主流，靶向治療成為研究的熱點。有研究表明應用分子生物學原理檢測腫瘤，其中陽性的部分選擇靶向治療，陰性選擇手術切除，如檢測表皮生長因子受體、KRAS，陽性則給予易瑞沙靶向治療，對于陰性的腫物手術切除，該技術的廣泛開展還有待進一步的研究[23]。有大量吸煙史、肺功能儲備差及有其他醫療合并癥不能行手術治療的早期中心性肺癌患者，可行光動力治療，有研究報道光動力治療早期 < 1 cm中心性肺癌的完全緩解率可達100%[24-25]。對于一般狀況差、合并癥多不能行手術治療的早期MPLC患者也可以選擇立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，SBRT有良好的長期腫瘤控制率和生存率及較小的毒性[1]。
總之，MPLC的診斷、治療需要影像科、呼吸內科、胸外科、病理科等多學科醫師共同參與，綜合疾病的危險因素、臨床表現、組織學類型、遺傳學特點、影像學特征等特點全面考慮，同時結合分子遺傳學檢測技術，MPLC將面臨著全新的挑戰。
