引用本文: 孫廣信, 石彥杰, 侯偉鵬, 徐超, 張華, 任英杰. 支氣管肺泡灌洗液中可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體對重癥社區獲得性肺炎病情和預后評估價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(6): 562-566. doi: 10.7507/1671-6205.2016129 復制
重癥社區獲得性肺炎(severe community-acquired pneumonia,SCAP)系臨床常見的危重癥,病情兇險,進展快,易導致以肺損害為主的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率高,尤其合并膿毒性休克者的死亡率可達50%以上[1],且國外研究證實重癥肺炎是ICU住院患者最主要的死亡原因之一[2]。而能客觀評估病情和預后是指導臨床有效治療、降低病死率的關鍵。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,suPAR)系近年新發現的一種細胞表面多功能受體,國外研究證實其水平與膿毒癥嚴重程度及預后相關,而國內關于suPAR在肺炎中的研究不多,且主要限于血液中suPAR的研究,而對肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中suPAR的研究較少。本研究通過測定SCAP患者BALF中suPAR的水平變化,探討suPAR對SCAP病情程度和預后的評估價值。
對象與方法
一 對象
選取2014年4月至2016年4月期間我院呼吸內科、ICU、RICU收治的SCAP患者為研究對象,以同期收治的普通社區獲得性肺炎作為對照組。SCAP患者均符合2007年美國IDSA/ATS制定的重癥肺炎診斷標準[3]。排除標準:排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、支氣管哮喘、活動性肺結核、支氣管擴張等,同時排除肺栓塞、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。本研究符合醫學倫理學標準,并經醫院倫理委員會批準。所選患者均簽署知情同意書。
共納入SCAP組患者84例,對照組患者50例。SCAP患者中,男41例,女43例,平均年齡(65.2±10.6)歲。對照組中,男28例,女22例,平均年齡(64.6±10.5)歲。SCAP組與對照組在年齡、性別、體重、肺炎發生的時間以及合并的高血壓、冠心病、腦血管疾病等基礎疾病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。SCAP組患者依據是否合并器官功能障礙情況分為重癥肺炎合并MODS組、重癥肺炎非MODS組;在治療第7 d時依據不同治療反應分為治療有效組和治療無效組;同時依據入院28 d存活情況分為存活組和死亡組。
二 方法
1.治療方法:參照2014年英國《成人社區和醫院獲得性肺炎的診斷與管理》中的治療原則[4],所選患者均給予規范抗感染、化痰、舒張氣道、營養支持常規治療,重癥肺炎患者依據病情必要時給予機械通氣、保護器官功能等治療。
2.觀察指標:(1)癥狀、生命體征;(2)采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測入院第1 d患者血漿suPAR水平,第1、3、7 d、出院或死亡當天患者BALF中suPAR水平;(3)測定C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、腎臟及肝臟功能;(4)肺部CT或者X線檢查;(5)肺炎嚴重程度(PSI)評分[5],評分標準:分值<50分為Ⅰ級,50~70分為Ⅱ級,70~89分為Ⅲ級,90~130分為Ⅳ級,>130分為Ⅴ級。按Ⅰ~Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級分別劃分為低危組、中危組和高危組;(6)急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分[6]。
3.臨床療效判斷:有效:發熱、呼吸道癥狀減輕,氧合指數改善,CRP、PCT等感染指標明顯下降或接近正常,胸部CT或者X線片陰影無擴大或有所吸收;無效:體溫持續不退,或呼吸道癥狀加重,氧合指數無改善,CRP、PCT等感染指標無下降,胸部CT或者X線片陰影擴大或者出現新的病灶。
三 統計學處理
采用SPSS 11.0軟件進行統計學處理。計量資料以x±s表示,計量資料比較采用t檢驗,計數資料比較采用χ2檢驗,多組間比較行單因素方差分析,等級資料采用Ridit分析,相關性采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
一 入院第1 d重癥肺炎組、對照組患者血漿、BALF中suPAR水平比較
重癥肺炎組血漿、BALF中suPAR水平均高于對照組。另外重癥肺炎組BALF中suPAR水平高于血漿中的水平,差異有統計學意義。而對照組BALF中suPAR水平則略高于血漿中的水平,差異無統計學意義(t=1.740 7,P=0.084 9)。結果見表 1。

二 入院第1 d重癥肺炎合并MODS組、重癥肺炎非MODS組患者BALF中suPAR水平、PCT水平比較
重癥肺炎合并MODS組BALF中suPAR水平明顯高于非MODS組,兩組差異有統計學意義(P<0.05)。而重癥肺炎合并MODS組PCT水平雖略高于非MODS組,但差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表 2。

三 治療第7 d對治療不同反應患者BALF中suPAR水平比較
重癥肺炎、對照兩組治療無效患者BALF中suPAR水平均明顯高于治療有效組,且差異有統計學意義(P<0.05)。重癥肺炎組治療無效組BALF中suPAR水平明顯高于對照治療無效組,且差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 3。

四 SCAP不同預后患者入院后BALF中suPAR水平動態變化比較
入院第1、3 d存活組患者BALF中suPAR水平基本無變化,而至入院第7 d時BALF中suPAR水平則較第1、3 d明顯下降,且差異有統計學意義;至患者出院當日BALF中suPAR水平更進一步下降,明顯低于入院第7 d的水平(P<0.05)。死亡組患者入院第1、3、7dBALF中suPAR水平均處于較高水平,之間差異無統計學意義(P>0.05);而死亡當天患者BALF中suPAR水平明顯升高,高于第1、3、7 d的水平(P<0.05)。死亡組患者各時間點BALF中suPAR水平均高于存活組,且差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 4。

五 SCAP不同預后患者入院后血漿PCT水平動態變化比較
存活與死亡兩組患者血漿PCT水平在入院1周內各時間點變化及兩組之間差異均無統計學意義(P>0.05)。存活組患者出院當天PCT則明顯低于入院1周內的水平,差異有統計學意義(P<0.05);而死亡組患者在死亡當天PCT水平則明顯高于入院1周內PCT水平(P<0.05)。另外,死亡組患者死亡當天PCT水平明顯高于存活組患者出院當天PCT水平,兩組差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 5。

六 SCAP泡灌洗液suPAR水平及血漿PCT水平與APACHEⅡ評分、PSI評分相關性比較
SCAP患者BALF中suPAR水平與患者的APACHEⅡ評分值呈正相關(r=0.565,P=0.007 1),同時與PSI評分值也呈正相關性(r=0.578,P=0.008 5)。而SCAP患者血漿PCT水平與APACHEⅡ評分、PSI評分值均呈弱相關性(r1=-0.013 7,r2=-0.015 2)。
討論
SCAP作為一種臨床常見的呼吸系統危重癥,病情兇險、治療困難,死亡率高,給個人和社會均造成不可估量的危害。Valencia等[7]證實老年重癥肺炎患者的平均死亡率達50%左右,與國內文艷等[8]報道一致。而及時準確地評估病情程度、客觀地判斷預后則是提高臨床療效、降低病死率的關鍵。肺炎為包含肺泡腔、肺間質及終末氣道在內的肺實質炎癥,而肺泡表面襯液中細胞學、免疫細胞及炎癥因子水平則可直接反映疾病的發生、發展。本研究以BALF中suPAR水平變化為研究突破點,為suPAR評估SCAP病情、預后開辟了新的途徑。BALF檢查作為呼吸系統疾病檢查的常用方法,可對肺泡表面襯液中炎癥、免疫細胞、可溶性物質進行檢測,尤其對指導下呼吸道疾病診斷與治療有重要作用。
suPAR作為一種生物分子,參與了細胞活化、粘附、遷移、滲出等多種病理生理過程[9],且與疾病嚴重程度及轉歸預后相關。Savva等[10]通過檢測不同嚴重程度的膿毒癥患者血漿中的suPAR水平,證實了suPAR可作為膿毒癥疾病分層的有效指標。因而,近年通過監測血漿中suPAR水平變化來評估各種疾病病情及預測預后已逐漸成為研究的熱點。但suPAR不僅僅只存在于血漿,還存在于尿液、血清、腦脊液、BALF、唾液等其他體液中[11],這也提示檢測BALF中suPAR水平變化是可行的。
本研究結果顯示,SCAP患者血漿、BALF中suPAR水平均高于普通肺炎患者,但SCAP組BALF中suPAR水平明顯高于血漿中的水平,而在普通肺炎患者中BALF中suPAR水平與血清中的水平差異無統計學意義。這說明suPAR水平確實與肺炎的疾病嚴重情況相關,Wrotek等[12]在對兒童疾病的研究中也證實suPAR水平與疾病的嚴重程度有關。而SCAP患者BALF中suPAR水平比其血漿中的suPAR水平能更好地反映病情程度。提示以BALF中的suPAR水平來評估SCAP病情是可行的。同時結果提示SCAP合并MODS組患者BALF中suPAR水平明顯高于非合并MODS組,而PCT水平在合并MODS與非MODS患者之間差異無統計學意義,這提示通過測定SCAP患者BALF中suPAR水平預測疾病嚴重程度比應用PCT更有優勢,而Savva等[10]也證實suPAR在評估疾病嚴重程度分層方面的作用明顯優于PCT。
本研究結果還顯示,BALF中suPAR水平與患者對治療的反應、病情變化相關,同時BALF中suPAR水平高低可反映患者的不良預后。Donadello等[13]在對膿毒癥患者預后研究中,也發現suPAR可預測疾病的不良預后和死亡率。Hoenigl等[14]通過對suPAR與膿毒癥患者生存情況的研究分析,提出suPAR可作為判斷疾病預后的指標之一。此外,死亡組患者在入院1周內BALF中suPAR均處于較高水平,而PCT水平雖然也與患者的最終預后存在一定聯系,但在入院1周內各時間點患者PCT水平無較明顯的波動。這說明在SCAP患者入院早期BALF中的suPAR水平即出現升高且濃度相對穩定,提示可以考慮以BALF中suPAR水平來早期預測SCAP的結局。
本研究還發現SCAP患者BALF中suPAR水平與患者的APACHEⅡ評分、PSI評分值均呈正相關性,而血漿PCT水平與APACHEⅡ評分、PSI則呈弱相關性。這說明SCAP患者BALF中suPAR水平高低可以反映患者的病情和預后,在評估病情、判斷預后方面優于常規應用的PCT指標,且BALF中suPAR可作為病情程度及預后的一個獨立評估指標。而Backes等[15]也證實suPAR在預測疾病嚴重程度、器官功能障礙、死亡率及預后等方面均優于傳統的生物學標志物。Huttunen等[16]通過研究也表明suPAR可作為一個預測疾病嚴重程度和預后的生物標志物。因此,鑒于目前臨床上常用的PSI評分、APACHEⅡ評分及英國胸科協會改良肺炎評分等指標均內容復雜,臨床應用受限,而檢測BALF中suPAR水平為評估SCAP疾病嚴重程度、預后判斷提供了新的視角。對SCAP患者進行BALF中suPAR水平測定可以在一定程度上指導臨床及時有效評估病情嚴重程度及正確判斷預后,值得臨床推廣。
但本研究在設計時已將合并有免疫系統疾病的重癥肺炎、病毒性肺炎、醫院獲得性肺炎等患者排除在外,所選病例數有限,且本研究僅對患者BALF中suPAR水平變化進行了研究,對其參與重癥肺炎發病的具體作用機制、對病情和預后判斷的節點以及不同病原學所致疾病對suPAR的影響等方面尚未涉及,有待進行更深入的探索研究。
重癥社區獲得性肺炎(severe community-acquired pneumonia,SCAP)系臨床常見的危重癥,病情兇險,進展快,易導致以肺損害為主的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率高,尤其合并膿毒性休克者的死亡率可達50%以上[1],且國外研究證實重癥肺炎是ICU住院患者最主要的死亡原因之一[2]。而能客觀評估病情和預后是指導臨床有效治療、降低病死率的關鍵。可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor,suPAR)系近年新發現的一種細胞表面多功能受體,國外研究證實其水平與膿毒癥嚴重程度及預后相關,而國內關于suPAR在肺炎中的研究不多,且主要限于血液中suPAR的研究,而對肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中suPAR的研究較少。本研究通過測定SCAP患者BALF中suPAR的水平變化,探討suPAR對SCAP病情程度和預后的評估價值。
對象與方法
一 對象
選取2014年4月至2016年4月期間我院呼吸內科、ICU、RICU收治的SCAP患者為研究對象,以同期收治的普通社區獲得性肺炎作為對照組。SCAP患者均符合2007年美國IDSA/ATS制定的重癥肺炎診斷標準[3]。排除標準:排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、支氣管哮喘、活動性肺結核、支氣管擴張等,同時排除肺栓塞、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。本研究符合醫學倫理學標準,并經醫院倫理委員會批準。所選患者均簽署知情同意書。
共納入SCAP組患者84例,對照組患者50例。SCAP患者中,男41例,女43例,平均年齡(65.2±10.6)歲。對照組中,男28例,女22例,平均年齡(64.6±10.5)歲。SCAP組與對照組在年齡、性別、體重、肺炎發生的時間以及合并的高血壓、冠心病、腦血管疾病等基礎疾病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。SCAP組患者依據是否合并器官功能障礙情況分為重癥肺炎合并MODS組、重癥肺炎非MODS組;在治療第7 d時依據不同治療反應分為治療有效組和治療無效組;同時依據入院28 d存活情況分為存活組和死亡組。
二 方法
1.治療方法:參照2014年英國《成人社區和醫院獲得性肺炎的診斷與管理》中的治療原則[4],所選患者均給予規范抗感染、化痰、舒張氣道、營養支持常規治療,重癥肺炎患者依據病情必要時給予機械通氣、保護器官功能等治療。
2.觀察指標:(1)癥狀、生命體征;(2)采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測入院第1 d患者血漿suPAR水平,第1、3、7 d、出院或死亡當天患者BALF中suPAR水平;(3)測定C反應蛋白(C reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、腎臟及肝臟功能;(4)肺部CT或者X線檢查;(5)肺炎嚴重程度(PSI)評分[5],評分標準:分值<50分為Ⅰ級,50~70分為Ⅱ級,70~89分為Ⅲ級,90~130分為Ⅳ級,>130分為Ⅴ級。按Ⅰ~Ⅲ級、Ⅳ級、Ⅴ級分別劃分為低危組、中危組和高危組;(6)急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分[6]。
3.臨床療效判斷:有效:發熱、呼吸道癥狀減輕,氧合指數改善,CRP、PCT等感染指標明顯下降或接近正常,胸部CT或者X線片陰影無擴大或有所吸收;無效:體溫持續不退,或呼吸道癥狀加重,氧合指數無改善,CRP、PCT等感染指標無下降,胸部CT或者X線片陰影擴大或者出現新的病灶。
三 統計學處理
采用SPSS 11.0軟件進行統計學處理。計量資料以x±s表示,計量資料比較采用t檢驗,計數資料比較采用χ2檢驗,多組間比較行單因素方差分析,等級資料采用Ridit分析,相關性采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
一 入院第1 d重癥肺炎組、對照組患者血漿、BALF中suPAR水平比較
重癥肺炎組血漿、BALF中suPAR水平均高于對照組。另外重癥肺炎組BALF中suPAR水平高于血漿中的水平,差異有統計學意義。而對照組BALF中suPAR水平則略高于血漿中的水平,差異無統計學意義(t=1.740 7,P=0.084 9)。結果見表 1。

二 入院第1 d重癥肺炎合并MODS組、重癥肺炎非MODS組患者BALF中suPAR水平、PCT水平比較
重癥肺炎合并MODS組BALF中suPAR水平明顯高于非MODS組,兩組差異有統計學意義(P<0.05)。而重癥肺炎合并MODS組PCT水平雖略高于非MODS組,但差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表 2。

三 治療第7 d對治療不同反應患者BALF中suPAR水平比較
重癥肺炎、對照兩組治療無效患者BALF中suPAR水平均明顯高于治療有效組,且差異有統計學意義(P<0.05)。重癥肺炎組治療無效組BALF中suPAR水平明顯高于對照治療無效組,且差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 3。

四 SCAP不同預后患者入院后BALF中suPAR水平動態變化比較
入院第1、3 d存活組患者BALF中suPAR水平基本無變化,而至入院第7 d時BALF中suPAR水平則較第1、3 d明顯下降,且差異有統計學意義;至患者出院當日BALF中suPAR水平更進一步下降,明顯低于入院第7 d的水平(P<0.05)。死亡組患者入院第1、3、7dBALF中suPAR水平均處于較高水平,之間差異無統計學意義(P>0.05);而死亡當天患者BALF中suPAR水平明顯升高,高于第1、3、7 d的水平(P<0.05)。死亡組患者各時間點BALF中suPAR水平均高于存活組,且差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 4。

五 SCAP不同預后患者入院后血漿PCT水平動態變化比較
存活與死亡兩組患者血漿PCT水平在入院1周內各時間點變化及兩組之間差異均無統計學意義(P>0.05)。存活組患者出院當天PCT則明顯低于入院1周內的水平,差異有統計學意義(P<0.05);而死亡組患者在死亡當天PCT水平則明顯高于入院1周內PCT水平(P<0.05)。另外,死亡組患者死亡當天PCT水平明顯高于存活組患者出院當天PCT水平,兩組差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 5。

六 SCAP泡灌洗液suPAR水平及血漿PCT水平與APACHEⅡ評分、PSI評分相關性比較
SCAP患者BALF中suPAR水平與患者的APACHEⅡ評分值呈正相關(r=0.565,P=0.007 1),同時與PSI評分值也呈正相關性(r=0.578,P=0.008 5)。而SCAP患者血漿PCT水平與APACHEⅡ評分、PSI評分值均呈弱相關性(r1=-0.013 7,r2=-0.015 2)。
討論
SCAP作為一種臨床常見的呼吸系統危重癥,病情兇險、治療困難,死亡率高,給個人和社會均造成不可估量的危害。Valencia等[7]證實老年重癥肺炎患者的平均死亡率達50%左右,與國內文艷等[8]報道一致。而及時準確地評估病情程度、客觀地判斷預后則是提高臨床療效、降低病死率的關鍵。肺炎為包含肺泡腔、肺間質及終末氣道在內的肺實質炎癥,而肺泡表面襯液中細胞學、免疫細胞及炎癥因子水平則可直接反映疾病的發生、發展。本研究以BALF中suPAR水平變化為研究突破點,為suPAR評估SCAP病情、預后開辟了新的途徑。BALF檢查作為呼吸系統疾病檢查的常用方法,可對肺泡表面襯液中炎癥、免疫細胞、可溶性物質進行檢測,尤其對指導下呼吸道疾病診斷與治療有重要作用。
suPAR作為一種生物分子,參與了細胞活化、粘附、遷移、滲出等多種病理生理過程[9],且與疾病嚴重程度及轉歸預后相關。Savva等[10]通過檢測不同嚴重程度的膿毒癥患者血漿中的suPAR水平,證實了suPAR可作為膿毒癥疾病分層的有效指標。因而,近年通過監測血漿中suPAR水平變化來評估各種疾病病情及預測預后已逐漸成為研究的熱點。但suPAR不僅僅只存在于血漿,還存在于尿液、血清、腦脊液、BALF、唾液等其他體液中[11],這也提示檢測BALF中suPAR水平變化是可行的。
本研究結果顯示,SCAP患者血漿、BALF中suPAR水平均高于普通肺炎患者,但SCAP組BALF中suPAR水平明顯高于血漿中的水平,而在普通肺炎患者中BALF中suPAR水平與血清中的水平差異無統計學意義。這說明suPAR水平確實與肺炎的疾病嚴重情況相關,Wrotek等[12]在對兒童疾病的研究中也證實suPAR水平與疾病的嚴重程度有關。而SCAP患者BALF中suPAR水平比其血漿中的suPAR水平能更好地反映病情程度。提示以BALF中的suPAR水平來評估SCAP病情是可行的。同時結果提示SCAP合并MODS組患者BALF中suPAR水平明顯高于非合并MODS組,而PCT水平在合并MODS與非MODS患者之間差異無統計學意義,這提示通過測定SCAP患者BALF中suPAR水平預測疾病嚴重程度比應用PCT更有優勢,而Savva等[10]也證實suPAR在評估疾病嚴重程度分層方面的作用明顯優于PCT。
本研究結果還顯示,BALF中suPAR水平與患者對治療的反應、病情變化相關,同時BALF中suPAR水平高低可反映患者的不良預后。Donadello等[13]在對膿毒癥患者預后研究中,也發現suPAR可預測疾病的不良預后和死亡率。Hoenigl等[14]通過對suPAR與膿毒癥患者生存情況的研究分析,提出suPAR可作為判斷疾病預后的指標之一。此外,死亡組患者在入院1周內BALF中suPAR均處于較高水平,而PCT水平雖然也與患者的最終預后存在一定聯系,但在入院1周內各時間點患者PCT水平無較明顯的波動。這說明在SCAP患者入院早期BALF中的suPAR水平即出現升高且濃度相對穩定,提示可以考慮以BALF中suPAR水平來早期預測SCAP的結局。
本研究還發現SCAP患者BALF中suPAR水平與患者的APACHEⅡ評分、PSI評分值均呈正相關性,而血漿PCT水平與APACHEⅡ評分、PSI則呈弱相關性。這說明SCAP患者BALF中suPAR水平高低可以反映患者的病情和預后,在評估病情、判斷預后方面優于常規應用的PCT指標,且BALF中suPAR可作為病情程度及預后的一個獨立評估指標。而Backes等[15]也證實suPAR在預測疾病嚴重程度、器官功能障礙、死亡率及預后等方面均優于傳統的生物學標志物。Huttunen等[16]通過研究也表明suPAR可作為一個預測疾病嚴重程度和預后的生物標志物。因此,鑒于目前臨床上常用的PSI評分、APACHEⅡ評分及英國胸科協會改良肺炎評分等指標均內容復雜,臨床應用受限,而檢測BALF中suPAR水平為評估SCAP疾病嚴重程度、預后判斷提供了新的視角。對SCAP患者進行BALF中suPAR水平測定可以在一定程度上指導臨床及時有效評估病情嚴重程度及正確判斷預后,值得臨床推廣。
但本研究在設計時已將合并有免疫系統疾病的重癥肺炎、病毒性肺炎、醫院獲得性肺炎等患者排除在外,所選病例數有限,且本研究僅對患者BALF中suPAR水平變化進行了研究,對其參與重癥肺炎發病的具體作用機制、對病情和預后判斷的節點以及不同病原學所致疾病對suPAR的影響等方面尚未涉及,有待進行更深入的探索研究。