引用本文： 方元, 管宇, 夏藝, 范麗, 劉士遠, 肖湘生. 基于 CT 定量評估的肺氣腫危險因素的 Logistic 回歸分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(6): 595-598. doi: 10.7507/1671-6205.201612039 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是最常見的慢性疾病之一，其發病率和死亡率逐年上升。在世界范圍內，慢阻肺占當前死亡原因的第 4 位，到 2020 年可能上升至第 3 位。根據近期流行病學的調查表明，我國 40 歲以上人群中慢阻肺患病率高達 8.2%[1]。而肺氣腫是慢阻肺的主要表現之一，因此對肺氣腫的危險因素進行分析有助于針對重點人群采取及時、有效的干預措施，具有很大的現實意義。本研究先對肺癌低劑量 CT 篩查人群進行肺氣腫定量評估，再通過 Logistic 回歸法對肺氣腫的危險因素進行分析。現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 對象
收集從 2014 年 9 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日在上海長征醫院行胸部 CT 檢查并完成肺癌篩查問卷調查的志愿者 1 175 例。納入標準：（1）受試者均于吸氣末常規行薄層胸部 CT 平掃；（2）CT 圖像質量良好，無明顯呼吸運動偽影。排除標準：（1）肺楔形切除術或肺葉切除術后；（2）明顯影響容積測定結果肺內或胸腔病變。
1.2 方法
將所得薄層 CT 圖像導入 Philips 星云后處理工作站的 lung density 密度分析軟件進行肺氣腫定量分析。根據既往相關文獻，設定吸氣末 CT 值<–950 HU 的區域為肺氣腫區，由計算機自動計算肺氣腫指數（emphysema index，EI），將 EI≥5% 定義為存在肺氣腫[2-3]。
此外，根據上海市肺癌篩查項目問卷確定調查內容，主要包括基本情況（性別、年齡、體重指數）、吸煙及二手煙暴露情況、主要疾病史（慢性支氣管炎、肺結核、肺纖維化、心血管疾病、惡性腫瘤病史）、腫瘤家族史和職業暴露史等。其中，主要疾病史及腫瘤病史均需提供相關病歷證明。
1.3 統計學方法
對各項危險因素進行量化賦值（表 1），利用 SPSS 22.0 軟件進行非條件的單因素及多因素 Logistic 回歸分析，并根據多因素回歸分析的結果建立回歸方程，最后再通過 SPSS 軟件對方程的預測正確率進行檢驗。
表1
CT 定量分析肺氣腫各項危險因素名稱及其賦值
2 結果
2.1 一般資料
1 175 例志愿者中，男性和女性分別為 717 和 458 例，平均年齡分別為（46.8±0.4）和（45.2±0.4）歲，平均體重指數分別為（24.81±0.12）和（22.08±0.12）kg/m2。在 1 175 例志愿者中，共檢出肺氣腫 97 例，總檢出率為 8.26%。其中男 71 例，檢出率為 9.90%，女 26 例，檢出率為 5.68%。
2.2 單因素分析結果
利用非條件 Logistic 回歸對 12 個研究因素單獨進行分析，得出 5 個有意義的影響因素（P<0.05），分別是性別、年齡、吸煙、二手煙暴露和慢性支氣管炎病史，因此將其作為篩選變量納入多因素回歸分析，結果見表 2。
表2
肺氣腫單因素 Logistic 回歸分析結果
2.3 多因素 Logistic 回歸分析結果
根據單因素回歸分析的結果，把有意義的變量納入多因素 Logistic 回歸分析。另外，根據臨床需求再選擇肺纖維化、職業暴露史一同納入多因素回歸分析。但在分析過程中發現，多因素回歸分析中僅慢性支氣管炎病史存在統計學差異。后經分析發現，女性吸煙者所占比例極少，僅為 5 例，因此性別和吸煙互為混雜因素；此外，吸煙者占比在不同年齡段的分布不均，年齡與吸煙二者亦互為干擾因素，根據臨床需求選擇吸煙為分析因素，而將性別和年齡因素去除，故多因素回歸分析最后納入吸煙、二手煙、慢性支氣管炎病史、肺纖維化和職業暴露史五個因素（表 3）。根據結果建立回歸方程：Logistic（P）=–2.875+1.006X2+1.027X3+1.535X4，通過檢驗，該方程預測正確率為 91.9%。
表3
肺氣腫多因素 Logistic 回歸分析結果
3 討論
3.1 低劑量 CT 對肺氣腫定量評估的意義
肺氣腫的病理學定義是指終末細支氣管遠端肺組織（呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的永久性異常擴張，并伴有肺泡壁破壞，而不伴肺纖維化[1]。由于肺氣腫患者并不一定存在肺功能的改變，故目前對肺氣腫的主要診斷是基于影像學檢查，隨著 MSCT 掃描及后處理技術的不斷進步，肺氣腫 CT 定量評估的敏感性、準確性有很大提高，甚至能對無癥狀的輕微肺氣腫做出診斷，這也為肺氣腫的早期干預和治療提供了必要條件[4-5]。但早期的 CT 檢查受技術限制，其輻射劑量往往較大，并不適用于進行大樣本量的篩查，尤其是對正常人群，因此以往對肺氣腫的 CT 定量評估多針對特定人群（如慢阻肺）的小樣本而進行，這也從一定程度上限制了 CT 定量評估的應用。隨著 CT 技術不斷發展，低劑量 CT 的出現完美地解決了這一問題，而此前的一些研究也表明，和標準劑量 CT 相比，低劑量 CT 并不影響肺氣腫定量分析的準確性[6-7]。Logistic 回歸分析近年來廣泛用于各類慢性疾病危險因素的分析。本研究選取的因素是基于肺癌低劑量 CT 篩查的問卷，主要包括了基本情況、吸煙及二手煙情況、主要疾病史、腫瘤家族史和職業接觸史幾個大方面。從研究結果看，各項因素的 OR 值均大于 1，表明各因素均為肺氣腫發生的危險因素，對肺氣腫的發生具有促進作用。
3.2 吸煙、二手煙和慢性支氣管炎病史的影響
在本研究中，多因素分析的結果表明重度吸煙（≥30 年包）、二手煙暴露和慢性支氣管炎病史等三個因素具有統計學意義（P<0.05），重度吸煙者、二手煙暴露人群和有慢性支氣管炎病史人群的肺氣腫患病率分別是不吸煙者、無二手煙暴露人群和無慢性支氣管炎病史人群的 2.785、2.726 和 4.281 倍。眾所周知，肺氣腫是吸煙所導致的典型肺疾病之一。多項研究表明，隨著吸煙年包史的增加，肺氣腫評分也越高[8-9]。其主要原因是由于煙草中的有害化學物質，可損傷氣道上皮細胞，使纖毛運動減退和巨噬細胞吞噬功能降低；此外，煙草可使氧自由基產生增多，誘導釋放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系統，從而破壞肺彈力纖維，誘發肺氣腫形成[10]。煙齡越長，吸煙量越大，肺氣腫程度越重、患病率也越高，二手煙的致病機制和吸煙類似。另外，本研究顯示輕中度吸煙者（<30 年包）在多因素回歸分析中無明顯統計學意義，說明在輕中度吸煙者中肺氣腫發生率并不明顯增高。
慢性支氣管炎和肺氣腫均為慢阻肺的主要表現，二者常同時存在，相互促進。而肺氣腫往往由慢性支氣管炎發展而來。長期的慢性炎癥導致小氣道反復阻塞，氣道及肺泡壁破壞、重塑和彈性降低，從而促進肺氣腫的發生[11]。在本研究結果中，慢性支氣管炎病史的 OR 值最大，為 4.281，表明有慢性支氣管炎病史的人群發生肺氣腫的概率是普通人群的 4.281 倍，也進一步證實慢性支氣管炎是導致肺氣腫發生的重要因素。
3.3 性別、年齡因素對肺氣腫定量分析的影響
值得注意的是，本次研究盡管在多因素分析中將性別和年齡因素作為混雜及干擾因素去除，但其在單因素分析中仍然具有統計學意義（P<0.05）。性別的單因素OR 值為 1.826，表明在其他條件相同的情況下，男性比女性發生肺氣腫的幾率要高近 1.83 倍。另外，年齡因素整體盡管不具有統計學意義，但在單因素分析中，年齡（3）是具有統計學意義的（P=0.021），其 OR 值為 2.472，說明 60 歲以上人群相較于 40 歲以下人群發生肺氣腫的幾率高 2.47 倍。關于性別和年齡，Grydeland 等[8]的研究表明，二者均為影響肺氣腫的重要因素，并且在一定程度上可能會發生相互作用：男性的肺氣腫發生率和嚴重程度高于女性，而隨著年齡增長，肺氣腫程度在男性和女性中都有不同程度加重，但女性肺氣腫程度隨著年齡增長而加重的幅度要高于男性，且結果具有統計學意義。關于這種現象的產生，其作出如下解釋：首先男性的肺體積通常大于女性，呼吸功能也較女性更強，因此基于深吸氣末的肺氣腫定量結果普遍高于女性；其次，肺部體積大和呼吸功能好也使男性相較于女性更多地置于對肺部有害的職業暴露事件之中；最后，隨著年齡增長，男性脂肪更多聚集與腹部，而在行仰臥位 CT 掃描時，可能會使膈肌發生位移變形，從而導致肺密度的增高。總之，性別和年齡均為影響肺氣腫定量分析的重要因素，但本研究由于樣本量不足，導致兩者在多因素 Logistic 回歸分析中作為混雜和干擾因素去除。
3.4 肺纖維化和職業暴露史的影響
盡管在本研究中，肺纖維化和職業暴露史二者在單因素及多因素回歸分析中均無明顯統計學意義，但并不說明這二者同肺氣腫的發生無關。國外研究表明肺纖維化可引起支氣管肺泡灌洗液中血管內皮生長因子的下降，而已有報道表明血管內皮生長因子的下降可導致人類肺氣腫的發生，因此肺纖維化和肺氣腫常常同時存在于同一病例中，即肺纖維化合并肺氣腫綜合征[12-13]。此外，長期置于某些職業暴露事件也同樣會引起肺氣腫的發生。因此，分析本研究中肺纖維化和職業暴露史兩因素無統計學意義的原因可能在于樣本量過少。
本研究具有一定的局限性，首先研究納入的樣本量還需要進一步擴大，尤其是部分危險因素的例數過少，會對回歸分析的結果產生影響；另外，研究所納入的因素只是肺氣腫發生發展過程中的一部分，還有待納入更多因素進行分析。
綜上，通過本研究初步發現，肺氣腫的發生是綜合吸煙情況（包括二手煙）、慢性支氣管炎病史、性別、年齡等多種因素共同作用的結果，建議對具有危險因素的重點人群進行肺氣腫 CT 定量評估，從而實現對肺氣腫進行早期干預。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是最常見的慢性疾病之一，其發病率和死亡率逐年上升。在世界范圍內，慢阻肺占當前死亡原因的第 4 位，到 2020 年可能上升至第 3 位。根據近期流行病學的調查表明，我國 40 歲以上人群中慢阻肺患病率高達 8.2%[1]。而肺氣腫是慢阻肺的主要表現之一，因此對肺氣腫的危險因素進行分析有助于針對重點人群采取及時、有效的干預措施，具有很大的現實意義。本研究先對肺癌低劑量 CT 篩查人群進行肺氣腫定量評估，再通過 Logistic 回歸法對肺氣腫的危險因素進行分析。現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 對象
收集從 2014 年 9 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日在上海長征醫院行胸部 CT 檢查并完成肺癌篩查問卷調查的志愿者 1 175 例。納入標準：（1）受試者均于吸氣末常規行薄層胸部 CT 平掃；（2）CT 圖像質量良好，無明顯呼吸運動偽影。排除標準：（1）肺楔形切除術或肺葉切除術后；（2）明顯影響容積測定結果肺內或胸腔病變。
1.2 方法
將所得薄層 CT 圖像導入 Philips 星云后處理工作站的 lung density 密度分析軟件進行肺氣腫定量分析。根據既往相關文獻，設定吸氣末 CT 值<–950 HU 的區域為肺氣腫區，由計算機自動計算肺氣腫指數（emphysema index，EI），將 EI≥5% 定義為存在肺氣腫[2-3]。
此外，根據上海市肺癌篩查項目問卷確定調查內容，主要包括基本情況（性別、年齡、體重指數）、吸煙及二手煙暴露情況、主要疾病史（慢性支氣管炎、肺結核、肺纖維化、心血管疾病、惡性腫瘤病史）、腫瘤家族史和職業暴露史等。其中，主要疾病史及腫瘤病史均需提供相關病歷證明。
1.3 統計學方法
對各項危險因素進行量化賦值（表 1），利用 SPSS 22.0 軟件進行非條件的單因素及多因素 Logistic 回歸分析，并根據多因素回歸分析的結果建立回歸方程，最后再通過 SPSS 軟件對方程的預測正確率進行檢驗。
表1
CT 定量分析肺氣腫各項危險因素名稱及其賦值
2 結果
2.1 一般資料
1 175 例志愿者中，男性和女性分別為 717 和 458 例，平均年齡分別為（46.8±0.4）和（45.2±0.4）歲，平均體重指數分別為（24.81±0.12）和（22.08±0.12）kg/m2。在 1 175 例志愿者中，共檢出肺氣腫 97 例，總檢出率為 8.26%。其中男 71 例，檢出率為 9.90%，女 26 例，檢出率為 5.68%。
2.2 單因素分析結果
利用非條件 Logistic 回歸對 12 個研究因素單獨進行分析，得出 5 個有意義的影響因素（P<0.05），分別是性別、年齡、吸煙、二手煙暴露和慢性支氣管炎病史，因此將其作為篩選變量納入多因素回歸分析，結果見表 2。
表2
肺氣腫單因素 Logistic 回歸分析結果
2.3 多因素 Logistic 回歸分析結果
根據單因素回歸分析的結果，把有意義的變量納入多因素 Logistic 回歸分析。另外，根據臨床需求再選擇肺纖維化、職業暴露史一同納入多因素回歸分析。但在分析過程中發現，多因素回歸分析中僅慢性支氣管炎病史存在統計學差異。后經分析發現，女性吸煙者所占比例極少，僅為 5 例，因此性別和吸煙互為混雜因素；此外，吸煙者占比在不同年齡段的分布不均，年齡與吸煙二者亦互為干擾因素，根據臨床需求選擇吸煙為分析因素，而將性別和年齡因素去除，故多因素回歸分析最后納入吸煙、二手煙、慢性支氣管炎病史、肺纖維化和職業暴露史五個因素（表 3）。根據結果建立回歸方程：Logistic（P）=–2.875+1.006X2+1.027X3+1.535X4，通過檢驗，該方程預測正確率為 91.9%。
表3
肺氣腫多因素 Logistic 回歸分析結果
3 討論
3.1 低劑量 CT 對肺氣腫定量評估的意義
肺氣腫的病理學定義是指終末細支氣管遠端肺組織（呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡）的永久性異常擴張，并伴有肺泡壁破壞，而不伴肺纖維化[1]。由于肺氣腫患者并不一定存在肺功能的改變，故目前對肺氣腫的主要診斷是基于影像學檢查，隨著 MSCT 掃描及后處理技術的不斷進步，肺氣腫 CT 定量評估的敏感性、準確性有很大提高，甚至能對無癥狀的輕微肺氣腫做出診斷，這也為肺氣腫的早期干預和治療提供了必要條件[4-5]。但早期的 CT 檢查受技術限制，其輻射劑量往往較大，并不適用于進行大樣本量的篩查，尤其是對正常人群，因此以往對肺氣腫的 CT 定量評估多針對特定人群（如慢阻肺）的小樣本而進行，這也從一定程度上限制了 CT 定量評估的應用。隨著 CT 技術不斷發展，低劑量 CT 的出現完美地解決了這一問題，而此前的一些研究也表明，和標準劑量 CT 相比，低劑量 CT 并不影響肺氣腫定量分析的準確性[6-7]。Logistic 回歸分析近年來廣泛用于各類慢性疾病危險因素的分析。本研究選取的因素是基于肺癌低劑量 CT 篩查的問卷，主要包括了基本情況、吸煙及二手煙情況、主要疾病史、腫瘤家族史和職業接觸史幾個大方面。從研究結果看，各項因素的 OR 值均大于 1，表明各因素均為肺氣腫發生的危險因素，對肺氣腫的發生具有促進作用。
3.2 吸煙、二手煙和慢性支氣管炎病史的影響
在本研究中，多因素分析的結果表明重度吸煙（≥30 年包）、二手煙暴露和慢性支氣管炎病史等三個因素具有統計學意義（P<0.05），重度吸煙者、二手煙暴露人群和有慢性支氣管炎病史人群的肺氣腫患病率分別是不吸煙者、無二手煙暴露人群和無慢性支氣管炎病史人群的 2.785、2.726 和 4.281 倍。眾所周知，肺氣腫是吸煙所導致的典型肺疾病之一。多項研究表明，隨著吸煙年包史的增加，肺氣腫評分也越高[8-9]。其主要原因是由于煙草中的有害化學物質，可損傷氣道上皮細胞，使纖毛運動減退和巨噬細胞吞噬功能降低；此外，煙草可使氧自由基產生增多，誘導釋放蛋白酶，抑制抗蛋白酶系統，從而破壞肺彈力纖維，誘發肺氣腫形成[10]。煙齡越長，吸煙量越大，肺氣腫程度越重、患病率也越高，二手煙的致病機制和吸煙類似。另外，本研究顯示輕中度吸煙者（<30 年包）在多因素回歸分析中無明顯統計學意義，說明在輕中度吸煙者中肺氣腫發生率并不明顯增高。
慢性支氣管炎和肺氣腫均為慢阻肺的主要表現，二者常同時存在，相互促進。而肺氣腫往往由慢性支氣管炎發展而來。長期的慢性炎癥導致小氣道反復阻塞，氣道及肺泡壁破壞、重塑和彈性降低，從而促進肺氣腫的發生[11]。在本研究結果中，慢性支氣管炎病史的 OR 值最大，為 4.281，表明有慢性支氣管炎病史的人群發生肺氣腫的概率是普通人群的 4.281 倍，也進一步證實慢性支氣管炎是導致肺氣腫發生的重要因素。
3.3 性別、年齡因素對肺氣腫定量分析的影響
值得注意的是，本次研究盡管在多因素分析中將性別和年齡因素作為混雜及干擾因素去除，但其在單因素分析中仍然具有統計學意義（P<0.05）。性別的單因素OR 值為 1.826，表明在其他條件相同的情況下，男性比女性發生肺氣腫的幾率要高近 1.83 倍。另外，年齡因素整體盡管不具有統計學意義，但在單因素分析中，年齡（3）是具有統計學意義的（P=0.021），其 OR 值為 2.472，說明 60 歲以上人群相較于 40 歲以下人群發生肺氣腫的幾率高 2.47 倍。關于性別和年齡，Grydeland 等[8]的研究表明，二者均為影響肺氣腫的重要因素，并且在一定程度上可能會發生相互作用：男性的肺氣腫發生率和嚴重程度高于女性，而隨著年齡增長，肺氣腫程度在男性和女性中都有不同程度加重，但女性肺氣腫程度隨著年齡增長而加重的幅度要高于男性，且結果具有統計學意義。關于這種現象的產生，其作出如下解釋：首先男性的肺體積通常大于女性，呼吸功能也較女性更強，因此基于深吸氣末的肺氣腫定量結果普遍高于女性；其次，肺部體積大和呼吸功能好也使男性相較于女性更多地置于對肺部有害的職業暴露事件之中；最后，隨著年齡增長，男性脂肪更多聚集與腹部，而在行仰臥位 CT 掃描時，可能會使膈肌發生位移變形，從而導致肺密度的增高。總之，性別和年齡均為影響肺氣腫定量分析的重要因素，但本研究由于樣本量不足，導致兩者在多因素 Logistic 回歸分析中作為混雜和干擾因素去除。
3.4 肺纖維化和職業暴露史的影響
盡管在本研究中，肺纖維化和職業暴露史二者在單因素及多因素回歸分析中均無明顯統計學意義，但并不說明這二者同肺氣腫的發生無關。國外研究表明肺纖維化可引起支氣管肺泡灌洗液中血管內皮生長因子的下降，而已有報道表明血管內皮生長因子的下降可導致人類肺氣腫的發生，因此肺纖維化和肺氣腫常常同時存在于同一病例中，即肺纖維化合并肺氣腫綜合征[12-13]。此外，長期置于某些職業暴露事件也同樣會引起肺氣腫的發生。因此，分析本研究中肺纖維化和職業暴露史兩因素無統計學意義的原因可能在于樣本量過少。
本研究具有一定的局限性，首先研究納入的樣本量還需要進一步擴大，尤其是部分危險因素的例數過少，會對回歸分析的結果產生影響；另外，研究所納入的因素只是肺氣腫發生發展過程中的一部分，還有待納入更多因素進行分析。
綜上，通過本研究初步發現，肺氣腫的發生是綜合吸煙情況（包括二手煙）、慢性支氣管炎病史、性別、年齡等多種因素共同作用的結果，建議對具有危險因素的重點人群進行肺氣腫 CT 定量評估，從而實現對肺氣腫進行早期干預。
