引用本文： 劉曄, 代冰, 胡春香, 譚偉, 趙洪文. 家庭無創通氣在重度穩定期慢性阻塞性肺疾病中的應用進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(5): 520-524. doi: 10.7507/1671-6205.2016120 復制
重度穩定期慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者，多伴有慢性呼吸衰竭，處于疾病的終末期，2年病死率高達30%～40%[1]，醫療費用昂貴，治療手段缺乏，如何更有效地減輕這類患者的病痛，提高生命質量，減輕疾病負擔是慢阻肺治療的難點和重點。無創正壓通氣(NPPV)治療慢阻肺急性加重取得了顯著進展，極大地改變了這類患者的治療面貌[2]；并且家庭無創正壓通氣(HNPPV)在限制性肺部疾病和神經肌肉疾病所導致的慢性呼吸衰竭患者中的積極療效也得到了學術界的公認[3]。因此，對于HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的應用，學術界一直充滿了期待。但眾多國內外研究對于HNPPV在重度慢阻肺患者中的療效，以及如何規范化應用等方面不甚一致，本文對此綜述如下。
一 HNPPV的機制
HNPPV的作用機制主要包括以下4個方面[4-6]：(1)?為患者提供呼吸支持，使處于慢性疲勞狀態的呼吸肌得以休息。有研究發現，正壓通氣輔助后慢性呼吸衰竭患者的呼吸肌力及耐力都有明顯改善[7]。(2)?能夠減輕患者的高碳酸血癥狀態，減少夜間覺醒次數，改善夜間睡眠呼吸紊亂，提高患者生存質量。(3)?糾正夜間低通氣，使呼吸中樞CO2設定點逐漸向下重新設定，提高了呼吸中樞對CO2的敏感性。(4)?降低吸氣負荷，提高膈肌收縮效率；糾正肺的微小不張，改善呼吸系統順應性；增加FEV1和降低殘氣容積等[8]。
二 無創通氣的應用現狀
家庭機械通氣(HMV)主要包括無創通氣和有創通氣，HNPPV是指患者在家中或長期的護理機構(非醫院)進行的、經鼻罩或口鼻面罩連接的無創正壓通氣治療，因并發癥少、花費相對較小、裝置簡單、耐受性好和易護理等特點，已經成為HMV的首選[9]。由于受多種因素制約，接受HMV患者的詳盡數據很難獲得。2005年歐洲和美國的流行病學數據顯示，每10萬人中約有4.5～20人接受HMV治療[10-11]，2002年香港的數據則是每10萬人中約有2.9人，這當中絕大多數為HNPPV，慢阻肺患者是主要治療人群，占48.6%[12]。各地區之間HMV的開展情況、治療的疾病類型和依從性等均存在很大差異。20世紀90年代以后HNPPV主要以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)和慢阻肺為主[13]。2008年瑞士的數據顯示，HMV治療最常見的疾病是肥胖低通氣綜合征(OHS)(36%)和慢阻肺(21%)[14]。HNPPV依從性最好的疾病類型是限制性肺部疾病和神經肌肉疾病，大約在56%～80%；其次是OSAHS，大約在76%～77.9%；而慢阻肺大約在50%～57.5%[11-12, 14]。
近10年來，沒有新的HNPPV的流行病學數據報道，但從文獻研究、臨床經驗和呼吸機廠商的銷售數據分析，接受HNPPV的重度穩定期慢阻肺患者數目逐年顯著增長。
三 HNPPV的研究現狀
絕大多數的病例報道、回顧性分析、隊列研究和非隨機對照研究(RCT)研究均提示HNPPV可以提高患者的生活質量、改善預后、降低治療費用。Budweiser等[15]的前瞻性研究發現，HNPPV可以改善患者的生存率(1年生存率87.7％比56.7％，2年生存率71.8％比42.0％)，而且越嚴重的患者，受益越大。Clini等[16]關于HNPPV的治療費用的研究發現，HNPPV聯合氧療組因病情急性加重產生的費用要少于單獨氧療組，因此并沒有增加總的治療費用。Tuggey等[17]的研究也發現，使用HNPPV能夠降低患者的入院率以及因急性加重而產生的費用。
目前支持HNPPV臨床應用的RCT較少。Kolodziej等[18]納入15個研究進行系統綜述，9項非RCT研究(納入111例患者)提示HNPPV可改善氣體交換、肺過度充氣和減少膈肌做功，而6項RCT研究(納入355例患者)卻未發現相似的結果。最近Struik等[19]納入7項RCT(納入245例患者)進行系統綜述，發現無論是3個月還是12個月的隨訪期，HNPPV組與標準治療組相比，兩組患者PaCO2、PaO2、6分鐘步行試驗(6 MWT)、健康相關生活質量、FEV1、FVC、最大吸氣壓力和睡眠質量等方面均無統計學差異。
2014年有兩項高質量、大樣本、多中心、前瞻性的RCT發表。K?hnlein等[20]招募了195例患者，納入標準為：肺功能4期的穩定期慢阻肺患者、PaCO2≥51.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。隨機分為對照組(93例)和HNPPV治療組(102例)，隨訪至少1年。治療組以降低PaCO2水平(下降20%，或低于48.1 mm Hg)為目標導向，調節呼吸機參數。意向性分析(ITT)發現1年病死率兩組間比較有統計學差異(12％比33%)；并且治療組患者的pH、SaO2、HCO3-、FEV1和健康相關生活質量(HRQL)等指標較對照組有顯著的改善[20]。另一項研究則得出了不同的結論。Struik等[21]招募了201例患者，納入標準：肺功能3或4期的慢阻肺患者、急性呼吸衰竭接受過有創或無創通氣治療并且已經撤離機械通氣48 h、白天靜息狀態PaCO2≥45 mm Hg。隨機分為對照組(100例)和HNPPV治療組(101例)，隨訪至少1年。治療組以最大的呼吸支持和糾正高碳酸血癥為目標導向，調節呼吸機參數。ITT分析發現HNPPV治療組患者日間PaCO2和夜間經皮CO2水平較對照組有顯著下降，但1年病死率兩組間比較無統計學差異(29.1%比30%)，并且兩組患者在急性加重次數、入院次數、肺功能、HRQL、精神狀態、日常活動能力和呼吸困難癥狀改善等方面無統計學差異[21]。
迄今為止最大規模的兩項RCT卻給出不同的結論，以至于最新的GOLD指南(2015)無奈的指出：目前的證據尚不足以對HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的應用做出正面或負面的推薦意見[22]。
四 研究的分析和解讀
目前眾多的研究并不能完全證明HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的有效性，這是由于HNPPV本身的無效，還是這些研究的局限性呢？近年來，HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的應用顯著增多的現象從側面證明了其有效性，那么應該如何通過高質量的研究來證明這種有效性呢？我們有必要對現有的研究進行仔細分析和解讀。目標人群的選擇、NPPV的有效實施和評價指標的選擇這三方面可能是導致現有研究的結論不一致的重要原因。
五 目標人群的選擇
NPPV已經成為了慢阻肺急性加重患者的一項常規治療手段，但并不是所有的慢阻肺急性加重患者都適合NPPV治療[23]。因此我們可以推測，同樣并不是所有重度穩定期慢阻肺患者都適合HNPPV。現有研究的入選標準都不盡相同，我們觀察到，2001年以后的RCT研究都把合并高碳酸血癥作為入選標準之一。Shi等[24]的meta分析和Struik等[21]的系統綜述都發現，合并高碳酸血癥組和不合并高碳酸血癥組比較，HNPPV雖然并未降低患者的病死率、改善肺功能和提高活動耐量，但顯著改善患者的PaCO2水平。K?hnlein等[20]的研究是目前最大規模的，證明HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者有效性的RCT研究，這項研究也將PaCO2≥51.9 mm Hg作為了入選標準之一。由此可見，HNPPV可能更適用于合并高碳酸血癥的重度穩定期慢阻肺患者，并且患者的基礎PaCO2水平越高可能越受益。
Struik等[21]的研究雖然也將PaCO2≥48.9 mm Hg作為入選標準，但并未觀察到病死率等其他指標的改善[21]。這項研究中的目標人群是急性呼吸衰竭撤機2 d后仍持續高碳酸血癥的患者，這有可能包括部分急性呼吸衰竭后處于恢復期的患者，因此在第3個月隨訪期時，對照組患者日間和夜間PaCO2同樣有顯著的提高。
慢阻肺在臨床表現、影像學特征、病程發展和治療反應等方面存在明顯的異質性，具有不同的臨床表型；而且作為一種系統疾病，合并癥也是影響其預后的重要因素。近年來慢阻肺表型研究在指導治療中的意義已逐步顯現[25]。用慢阻肺表型分類研究來指導HNPPV在重度穩定期慢阻肺中的個體化治療，選擇最適合的目標人群，有可能成為新的研究熱點。Borel等[26]的隊列研究發現，慢阻肺可分為呼吸型和系統型兩種表型。前者以嚴重的氣流受限和低體重指數為主要臨床特點，而系統型則以氣流受限較輕、肥胖和多伴有心血管及代謝性合并癥為主要臨床特點，更適合NPPV。并且既往的RCT研究大多將慢性心衰、不穩定型心絞痛和OSAS等合并癥作為排除標準，這可能不能很好的反映真實情況下HNPPV的療效。
六 NPPV的有效實施
既往研究的時間跨度達20多年，NPPV的使用方法和參數調節都不盡相同，操作流程不斷的優化，這也可能是研究結論不一致的重要原因之一。
大多數慢阻肺患者在夜間睡眠時，呼吸中樞驅動下降和上氣道阻力增加，會加重低氧血癥和高碳酸血癥，特別是在快動眼睡眠時相[1], 這可能導致日間呼吸衰竭的加重。有研究發現，NPPV可以改善慢阻肺患者的睡眠質量和氣體交換。雖然沒有研究去比較夜間通氣和日間通氣的臨床效果，目前仍推薦HNPPV最好在夜間進行，部分RCT研究也將夜間通氣做為入選標準之一。
在HNPPV(主要是CPAP)治療OSAS患者的研究中，發現每日使用時間與臨床療效存在劑量依賴效應，每日使用時間越長，患者的癥狀改善越明顯，心血管及代謝性合并癥的發病率越低[27]。Struik等[19]的系統綜述發現，在重度穩定期慢阻肺患者中，HNPPV使用時間大于5 h可以顯著降低患者的PaCO2。Borel等[26]的隊列研究也發現在肥胖人群中，每日使用時間與病死率相關，大于5 h顯著降低了患者的病死率。
另外出于對高吸氣壓有可能導致漏氣量增加、睡眠質量下降、心輸出量降低和耐受性差的擔憂，既往多數研究中IPAP為12～18 cm H2O(1 cm H2O=0.198 kPa)。近期研究提示IPAP過低可能降低HNPPV的療效，Struik等[21]的系統綜述發現，IPAP大于18 cm H2O較對照組可以顯著降低患者的PaCO2。因此有學者提出了高強度無創正壓通氣(HI-NPPV)的概念，以高吸氣壓力、高后備呼吸頻率和最大程度降低患者PaCO2為主要特點。Dreher等[28]將接受HNPPV治療的重度穩定期慢阻肺患者分為HI-NPPV[IPAP (29.6±4.1) cm H2O)組和LI-NPPV(IPAP 14.2 cm H2O)組，兩組患者的睡眠質量無統計學差異[28]。Lukácsovits等[29]在類似人群中進行的隨機交叉對照研究發現，HI-NPPV組[IPAP (27.6±2.1) cm H2O]患者的PaCO2較LI-NPPV組顯著下降[(55.2±6.9) mm Hg比(59.3±7.5) mm Hg]。目前對于高吸氣壓力與低吸氣壓力的界限，并沒有統一的標準，最新兩項RCT研究都是是以最大程度糾正患者的高碳酸血癥為治療目標，來調節吸氣壓力，IPAP分別為(21.6±4.7) cm H2O和(21.0±3.4) cm H2O[20-21]。
近年來，一些新的無創通氣模式開始應用臨床。容量保證壓力支持模式(如VAPS和i-VAPS)結合了壓力支持和容量控制的優點，具有很好的應用前景。Ekkernkamp等[30]發現i-VAPS通氣組和HI-NPPV組都能顯著的增加患者分鐘通氣量，他們在另一項研究中則發現在醫院檢查時，兩組患者的睡眠質量無顯著差異，但i-VAPS通氣組經皮CO2水平較HI-NPPV組顯著下降；在居家治療時，i-VAPS通氣組患者主觀評價的睡眠質量顯著優于HI-NPPV組，但兩組患者的PaCO2無顯著差異[31]。Storre等[32]也發現目標潮氣量通氣組和HI-NPPV組具有相同的臨床療效。目前容量保證壓力支持模式的療效仍有待進一步研究的證實[32]。
七 評價指標的選擇
健康相關生活質量的評價有多種評分量表，如SGRQ、SF-36、CCQ、CRQ、MRF-28和SRI等，這些量表分為兩大類；一類是可用于各種不同疾病，對于特定疾病來說，靈敏度和特異度較低的通用問卷；另一類是針對特定疾病，縱向評估該特定治療方案對于HRQL的影響的特殊問卷[33]。盡管各項研究所選用不同的評分量表，大多數研究都得到了陽性結果[5, 8, 24, 34-35]。HNPPV對于提高患者的生活質量學術界多持肯定態度。但McEvoy等[36]的RCT研究卻得出了相反的結論：HNPPV雖然提高重度穩定期慢阻肺患者的生存率，但患者的生存質量惡化。針對HRQL的評價與所用的評價量表本身有很大關系，這項研究中所用的評價指標也許不是很適合。不同量表在重度穩定期慢阻肺患者這一特定人群中的信度和效度仍有待檢驗，篩選出特異性和敏感性好的量表，將有助于更好的評價這些患者的健康相關生活質量。另外患者的生活質量下降也并不一定就代表了治療措施的負面作用，或許是由于患者生存期的延長，給提高患者生活質量效應帶來了干擾。
目前關于運動耐力的評價指標一般多使用6MWT，而這一評價指標在具體實施過程中也存在著些許問題。目前針對無創通氣的研究方向主要集中在重度慢阻肺患者，其中有些患者或許無法完成長達6 MWT，有時是在氧療條件下勉強完成，或許已經造成了試驗結果的偏倚。
文獻報道重度穩定期慢阻肺患者1年的病死率大約在20%～22%，如果治療目標設定在降低患者死亡風險30%，研究的樣本量應在每組150例以上[20]，如果以病死率的改善作為主要臨床評價指標，現有研究的樣本量都不能到達統計學需要，甚至部分研究的樣本量僅每組10余例。另外，臨床研究的脫落率一般應控制在20%以下，而現有的研究由于患者處于疾病終末期和NPPV依從性較差等原因，脫落率普遍較高，在Gay等[37]的研究中甚至高達42.9%。較高的脫落率以及部分研究在統計分析時采用的是符合方案集分析(PP)，而不是ITT分析，這些因素都可能影響到患者病死率的統計，從而影響對HNPPV療效的評價。
越來越多證據指出：合并高碳酸血癥的重度穩定期慢阻肺患者應給予HNPPV治療；以降低升高的PaCO2水平為目標導向，個體化調節呼吸機參數，特別是HI-NPPV通氣策略的實施可能是HNPPV成功實施的關鍵；應用慢性呼吸衰竭特異性量表對HRQL進行評估將有助于正確評估HNPPV的療效。這些結論仍需進一步試驗來明確。
重度穩定期慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者，多伴有慢性呼吸衰竭，處于疾病的終末期，2年病死率高達30%～40%[1]，醫療費用昂貴，治療手段缺乏，如何更有效地減輕這類患者的病痛，提高生命質量，減輕疾病負擔是慢阻肺治療的難點和重點。無創正壓通氣(NPPV)治療慢阻肺急性加重取得了顯著進展，極大地改變了這類患者的治療面貌[2]；并且家庭無創正壓通氣(HNPPV)在限制性肺部疾病和神經肌肉疾病所導致的慢性呼吸衰竭患者中的積極療效也得到了學術界的公認[3]。因此，對于HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的應用，學術界一直充滿了期待。但眾多國內外研究對于HNPPV在重度慢阻肺患者中的療效，以及如何規范化應用等方面不甚一致，本文對此綜述如下。
一 HNPPV的機制
HNPPV的作用機制主要包括以下4個方面[4-6]：(1)?為患者提供呼吸支持，使處于慢性疲勞狀態的呼吸肌得以休息。有研究發現，正壓通氣輔助后慢性呼吸衰竭患者的呼吸肌力及耐力都有明顯改善[7]。(2)?能夠減輕患者的高碳酸血癥狀態，減少夜間覺醒次數，改善夜間睡眠呼吸紊亂，提高患者生存質量。(3)?糾正夜間低通氣，使呼吸中樞CO2設定點逐漸向下重新設定，提高了呼吸中樞對CO2的敏感性。(4)?降低吸氣負荷，提高膈肌收縮效率；糾正肺的微小不張，改善呼吸系統順應性；增加FEV1和降低殘氣容積等[8]。
二 無創通氣的應用現狀
家庭機械通氣(HMV)主要包括無創通氣和有創通氣，HNPPV是指患者在家中或長期的護理機構(非醫院)進行的、經鼻罩或口鼻面罩連接的無創正壓通氣治療，因并發癥少、花費相對較小、裝置簡單、耐受性好和易護理等特點，已經成為HMV的首選[9]。由于受多種因素制約，接受HMV患者的詳盡數據很難獲得。2005年歐洲和美國的流行病學數據顯示，每10萬人中約有4.5～20人接受HMV治療[10-11]，2002年香港的數據則是每10萬人中約有2.9人，這當中絕大多數為HNPPV，慢阻肺患者是主要治療人群，占48.6%[12]。各地區之間HMV的開展情況、治療的疾病類型和依從性等均存在很大差異。20世紀90年代以后HNPPV主要以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)和慢阻肺為主[13]。2008年瑞士的數據顯示，HMV治療最常見的疾病是肥胖低通氣綜合征(OHS)(36%)和慢阻肺(21%)[14]。HNPPV依從性最好的疾病類型是限制性肺部疾病和神經肌肉疾病，大約在56%～80%；其次是OSAHS，大約在76%～77.9%；而慢阻肺大約在50%～57.5%[11-12, 14]。
近10年來，沒有新的HNPPV的流行病學數據報道，但從文獻研究、臨床經驗和呼吸機廠商的銷售數據分析，接受HNPPV的重度穩定期慢阻肺患者數目逐年顯著增長。
三 HNPPV的研究現狀
絕大多數的病例報道、回顧性分析、隊列研究和非隨機對照研究(RCT)研究均提示HNPPV可以提高患者的生活質量、改善預后、降低治療費用。Budweiser等[15]的前瞻性研究發現，HNPPV可以改善患者的生存率(1年生存率87.7％比56.7％，2年生存率71.8％比42.0％)，而且越嚴重的患者，受益越大。Clini等[16]關于HNPPV的治療費用的研究發現，HNPPV聯合氧療組因病情急性加重產生的費用要少于單獨氧療組，因此并沒有增加總的治療費用。Tuggey等[17]的研究也發現，使用HNPPV能夠降低患者的入院率以及因急性加重而產生的費用。
目前支持HNPPV臨床應用的RCT較少。Kolodziej等[18]納入15個研究進行系統綜述，9項非RCT研究(納入111例患者)提示HNPPV可改善氣體交換、肺過度充氣和減少膈肌做功，而6項RCT研究(納入355例患者)卻未發現相似的結果。最近Struik等[19]納入7項RCT(納入245例患者)進行系統綜述，發現無論是3個月還是12個月的隨訪期，HNPPV組與標準治療組相比，兩組患者PaCO2、PaO2、6分鐘步行試驗(6 MWT)、健康相關生活質量、FEV1、FVC、最大吸氣壓力和睡眠質量等方面均無統計學差異。
2014年有兩項高質量、大樣本、多中心、前瞻性的RCT發表。K?hnlein等[20]招募了195例患者，納入標準為：肺功能4期的穩定期慢阻肺患者、PaCO2≥51.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。隨機分為對照組(93例)和HNPPV治療組(102例)，隨訪至少1年。治療組以降低PaCO2水平(下降20%，或低于48.1 mm Hg)為目標導向，調節呼吸機參數。意向性分析(ITT)發現1年病死率兩組間比較有統計學差異(12％比33%)；并且治療組患者的pH、SaO2、HCO3-、FEV1和健康相關生活質量(HRQL)等指標較對照組有顯著的改善[20]。另一項研究則得出了不同的結論。Struik等[21]招募了201例患者，納入標準：肺功能3或4期的慢阻肺患者、急性呼吸衰竭接受過有創或無創通氣治療并且已經撤離機械通氣48 h、白天靜息狀態PaCO2≥45 mm Hg。隨機分為對照組(100例)和HNPPV治療組(101例)，隨訪至少1年。治療組以最大的呼吸支持和糾正高碳酸血癥為目標導向，調節呼吸機參數。ITT分析發現HNPPV治療組患者日間PaCO2和夜間經皮CO2水平較對照組有顯著下降，但1年病死率兩組間比較無統計學差異(29.1%比30%)，并且兩組患者在急性加重次數、入院次數、肺功能、HRQL、精神狀態、日常活動能力和呼吸困難癥狀改善等方面無統計學差異[21]。
迄今為止最大規模的兩項RCT卻給出不同的結論，以至于最新的GOLD指南(2015)無奈的指出：目前的證據尚不足以對HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的應用做出正面或負面的推薦意見[22]。
四 研究的分析和解讀
目前眾多的研究并不能完全證明HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的有效性，這是由于HNPPV本身的無效，還是這些研究的局限性呢？近年來，HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者中的應用顯著增多的現象從側面證明了其有效性，那么應該如何通過高質量的研究來證明這種有效性呢？我們有必要對現有的研究進行仔細分析和解讀。目標人群的選擇、NPPV的有效實施和評價指標的選擇這三方面可能是導致現有研究的結論不一致的重要原因。
五 目標人群的選擇
NPPV已經成為了慢阻肺急性加重患者的一項常規治療手段，但并不是所有的慢阻肺急性加重患者都適合NPPV治療[23]。因此我們可以推測，同樣并不是所有重度穩定期慢阻肺患者都適合HNPPV。現有研究的入選標準都不盡相同，我們觀察到，2001年以后的RCT研究都把合并高碳酸血癥作為入選標準之一。Shi等[24]的meta分析和Struik等[21]的系統綜述都發現，合并高碳酸血癥組和不合并高碳酸血癥組比較，HNPPV雖然并未降低患者的病死率、改善肺功能和提高活動耐量，但顯著改善患者的PaCO2水平。K?hnlein等[20]的研究是目前最大規模的，證明HNPPV在重度穩定期慢阻肺患者有效性的RCT研究，這項研究也將PaCO2≥51.9 mm Hg作為了入選標準之一。由此可見，HNPPV可能更適用于合并高碳酸血癥的重度穩定期慢阻肺患者，并且患者的基礎PaCO2水平越高可能越受益。
Struik等[21]的研究雖然也將PaCO2≥48.9 mm Hg作為入選標準，但并未觀察到病死率等其他指標的改善[21]。這項研究中的目標人群是急性呼吸衰竭撤機2 d后仍持續高碳酸血癥的患者，這有可能包括部分急性呼吸衰竭后處于恢復期的患者，因此在第3個月隨訪期時，對照組患者日間和夜間PaCO2同樣有顯著的提高。
慢阻肺在臨床表現、影像學特征、病程發展和治療反應等方面存在明顯的異質性，具有不同的臨床表型；而且作為一種系統疾病，合并癥也是影響其預后的重要因素。近年來慢阻肺表型研究在指導治療中的意義已逐步顯現[25]。用慢阻肺表型分類研究來指導HNPPV在重度穩定期慢阻肺中的個體化治療，選擇最適合的目標人群，有可能成為新的研究熱點。Borel等[26]的隊列研究發現，慢阻肺可分為呼吸型和系統型兩種表型。前者以嚴重的氣流受限和低體重指數為主要臨床特點，而系統型則以氣流受限較輕、肥胖和多伴有心血管及代謝性合并癥為主要臨床特點，更適合NPPV。并且既往的RCT研究大多將慢性心衰、不穩定型心絞痛和OSAS等合并癥作為排除標準，這可能不能很好的反映真實情況下HNPPV的療效。
六 NPPV的有效實施
既往研究的時間跨度達20多年，NPPV的使用方法和參數調節都不盡相同，操作流程不斷的優化，這也可能是研究結論不一致的重要原因之一。
大多數慢阻肺患者在夜間睡眠時，呼吸中樞驅動下降和上氣道阻力增加，會加重低氧血癥和高碳酸血癥，特別是在快動眼睡眠時相[1], 這可能導致日間呼吸衰竭的加重。有研究發現，NPPV可以改善慢阻肺患者的睡眠質量和氣體交換。雖然沒有研究去比較夜間通氣和日間通氣的臨床效果，目前仍推薦HNPPV最好在夜間進行，部分RCT研究也將夜間通氣做為入選標準之一。
在HNPPV(主要是CPAP)治療OSAS患者的研究中，發現每日使用時間與臨床療效存在劑量依賴效應，每日使用時間越長，患者的癥狀改善越明顯，心血管及代謝性合并癥的發病率越低[27]。Struik等[19]的系統綜述發現，在重度穩定期慢阻肺患者中，HNPPV使用時間大于5 h可以顯著降低患者的PaCO2。Borel等[26]的隊列研究也發現在肥胖人群中，每日使用時間與病死率相關，大于5 h顯著降低了患者的病死率。
另外出于對高吸氣壓有可能導致漏氣量增加、睡眠質量下降、心輸出量降低和耐受性差的擔憂，既往多數研究中IPAP為12～18 cm H2O(1 cm H2O=0.198 kPa)。近期研究提示IPAP過低可能降低HNPPV的療效，Struik等[21]的系統綜述發現，IPAP大于18 cm H2O較對照組可以顯著降低患者的PaCO2。因此有學者提出了高強度無創正壓通氣(HI-NPPV)的概念，以高吸氣壓力、高后備呼吸頻率和最大程度降低患者PaCO2為主要特點。Dreher等[28]將接受HNPPV治療的重度穩定期慢阻肺患者分為HI-NPPV[IPAP (29.6±4.1) cm H2O)組和LI-NPPV(IPAP 14.2 cm H2O)組，兩組患者的睡眠質量無統計學差異[28]。Lukácsovits等[29]在類似人群中進行的隨機交叉對照研究發現，HI-NPPV組[IPAP (27.6±2.1) cm H2O]患者的PaCO2較LI-NPPV組顯著下降[(55.2±6.9) mm Hg比(59.3±7.5) mm Hg]。目前對于高吸氣壓力與低吸氣壓力的界限，并沒有統一的標準，最新兩項RCT研究都是是以最大程度糾正患者的高碳酸血癥為治療目標，來調節吸氣壓力，IPAP分別為(21.6±4.7) cm H2O和(21.0±3.4) cm H2O[20-21]。
近年來，一些新的無創通氣模式開始應用臨床。容量保證壓力支持模式(如VAPS和i-VAPS)結合了壓力支持和容量控制的優點，具有很好的應用前景。Ekkernkamp等[30]發現i-VAPS通氣組和HI-NPPV組都能顯著的增加患者分鐘通氣量，他們在另一項研究中則發現在醫院檢查時，兩組患者的睡眠質量無顯著差異，但i-VAPS通氣組經皮CO2水平較HI-NPPV組顯著下降；在居家治療時，i-VAPS通氣組患者主觀評價的睡眠質量顯著優于HI-NPPV組，但兩組患者的PaCO2無顯著差異[31]。Storre等[32]也發現目標潮氣量通氣組和HI-NPPV組具有相同的臨床療效。目前容量保證壓力支持模式的療效仍有待進一步研究的證實[32]。
七 評價指標的選擇
健康相關生活質量的評價有多種評分量表，如SGRQ、SF-36、CCQ、CRQ、MRF-28和SRI等，這些量表分為兩大類；一類是可用于各種不同疾病，對于特定疾病來說，靈敏度和特異度較低的通用問卷；另一類是針對特定疾病，縱向評估該特定治療方案對于HRQL的影響的特殊問卷[33]。盡管各項研究所選用不同的評分量表，大多數研究都得到了陽性結果[5, 8, 24, 34-35]。HNPPV對于提高患者的生活質量學術界多持肯定態度。但McEvoy等[36]的RCT研究卻得出了相反的結論：HNPPV雖然提高重度穩定期慢阻肺患者的生存率，但患者的生存質量惡化。針對HRQL的評價與所用的評價量表本身有很大關系，這項研究中所用的評價指標也許不是很適合。不同量表在重度穩定期慢阻肺患者這一特定人群中的信度和效度仍有待檢驗，篩選出特異性和敏感性好的量表，將有助于更好的評價這些患者的健康相關生活質量。另外患者的生活質量下降也并不一定就代表了治療措施的負面作用，或許是由于患者生存期的延長，給提高患者生活質量效應帶來了干擾。
目前關于運動耐力的評價指標一般多使用6MWT，而這一評價指標在具體實施過程中也存在著些許問題。目前針對無創通氣的研究方向主要集中在重度慢阻肺患者，其中有些患者或許無法完成長達6 MWT，有時是在氧療條件下勉強完成，或許已經造成了試驗結果的偏倚。
文獻報道重度穩定期慢阻肺患者1年的病死率大約在20%～22%，如果治療目標設定在降低患者死亡風險30%，研究的樣本量應在每組150例以上[20]，如果以病死率的改善作為主要臨床評價指標，現有研究的樣本量都不能到達統計學需要，甚至部分研究的樣本量僅每組10余例。另外，臨床研究的脫落率一般應控制在20%以下，而現有的研究由于患者處于疾病終末期和NPPV依從性較差等原因，脫落率普遍較高，在Gay等[37]的研究中甚至高達42.9%。較高的脫落率以及部分研究在統計分析時采用的是符合方案集分析(PP)，而不是ITT分析，這些因素都可能影響到患者病死率的統計，從而影響對HNPPV療效的評價。
越來越多證據指出：合并高碳酸血癥的重度穩定期慢阻肺患者應給予HNPPV治療；以降低升高的PaCO2水平為目標導向，個體化調節呼吸機參數，特別是HI-NPPV通氣策略的實施可能是HNPPV成功實施的關鍵；應用慢性呼吸衰竭特異性量表對HRQL進行評估將有助于正確評估HNPPV的療效。這些結論仍需進一步試驗來明確。