引用本文： 黃丹, 王蕾, 王剛. 2016 年美國胸科學會年會重癥哮喘最新研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 196-205. doi: 10.7507/1671-6205.201610040 復制
盡管以吸入糖皮質激素（ICS）/長效 β2 受體激動劑（LABA）為主的聯合治療策略，極大地提高了支氣管哮喘（簡稱哮喘）患者的哮喘控制水平，但仍有 5%～10% 的重癥哮喘（severe asthma）會增加非計劃門診、急診或住院率，嚴重者甚至會導致死亡[1-2]。重癥哮喘所引起的經濟負擔約占整個哮喘衛生資源的 60%，重癥哮喘的防治已受到世界范圍的高度關注。
2016 年 5 月 13～18 日，美國胸科學會（ATS）國際會議在舊金山召開，來自世界范圍的 16 000 多位代表參加了本次會議，其中重癥哮喘相關研究成果備受關注。為全面了解本次會議有關重癥哮喘相關進展，我們對有關重癥哮喘的會議摘要進行了檢索，逐一閱讀排除重復及無關摘要，將所獲取符合重癥哮喘的摘要，就研究主題進行了分類總結。
1 檢索方法及結果
采用檢索式“‘severe asthma’ OR ‘difficult-to-treat asthma’ OR ‘difficult-to-control asthma’ OR ‘steroid-resistant asthma’”對 ATS2016 ABSTRACTS 光盤進行系統檢索。另外，我們對有關哮喘的摘要逐一查閱，檢索與重癥哮喘主題相關摘要結果，最后共獲得 105 篇符合重癥哮喘的摘要。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
2 重癥哮喘的危險因素
Verhamme等[3]對2008~2013年源于荷蘭、意大利、英國、丹麥、西班牙的 6 個數據庫（IPCI、HSD、Pedianet、CPRD、Aarhus 和 SIDIAP）中年齡≥5 歲且隨訪≥1 年的哮喘患者進行了一項回顧性研究。結果發現，女性、慢性鼻-鼻竇炎、鼻息肉、胃食管反流、肥胖是重癥哮喘發生的危險因素，而特應質作為重癥哮喘危險因素僅見于兒童。此外，鼻息肉是重癥哮喘急性發作最突出的危險因素。
吸煙可惡化哮喘癥狀，加速肺功能下降，誘導皮質激素失敏感。香煙中的主要成分尼古丁可誘導氣道高反應性（AHR）[4]。香煙煙霧通過調節氣道平滑肌細胞中的線粒體形態和功能，對細胞代謝信號產生影響，進而可致代謝紊亂[5]。與從不吸煙的患者相比，已戒煙的哮喘患者痰中中性粒細胞比例和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平較高，而第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）、用力呼氣中段流速（FEF25%-75%）和 FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）則普遍較低[6]。對于兒童和青少年哮喘患者，其所處的年級是吸煙狀況最重要的預測因素，其中 9、10 年級的哮喘學生吸煙率最高，因而強調將其作為禁煙運動的對象[7]。
肥胖是重癥哮喘的獨立危險因素。超重和肥胖可增加哮喘的發病率及嚴重程度，在女性患者尤為突出，可明顯增加女性患者血清 IgE 水平[8]。超肥胖哮喘患者比體重指數（BMI）正常的哮喘患者有更高的 IgE 水平，更糟糕的癥狀評分，更嚴重的氣道阻塞，更高比例的過敏原致敏率，更多患者需要抗 IgE 單克隆抗體（Omalizumab）治療[9]。在兒童哮喘患者中，肥胖者與 BMI 正常者的肺功能有顯著差別[10]，肥胖患兒哮喘難以控制與存在于血清/尿液中的脂肪源性外泌體 miRNAs 有關，特別是那些可影響 TGF-β 信號通路者[11]。肥胖哮喘患者過敏原刺激后會產生更多的細胞因子，這可能會增加黏膜 2 型反應并可能促使疾病進展[12]。肥胖哮喘患者類固醇（激素）敏感性降低，雖然其與脂肪細胞因子水平的直接關聯尚未證實，但血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）（脂肪細胞因子中的一種），在肥胖哮喘患者體內高于非肥胖哮喘患者，推測其可能與肥胖哮喘患者的氣流受限有關[13]。肥胖哮喘患者血清抵抗素及其與脂聯素的比值顯著升高，該比值可用于負向預測肺功能[14]。此外，與非肥胖哮喘患者相比，肥胖哮喘患者往往存在更多急性發作，使用糖皮質激素急救情況更為頻繁[15]。
空氣污染可誘發哮喘急性發作。暴露于交通主干道者，罹患哮喘和其他呼吸系疾病的風險增加[16]。空氣污染可使哮喘兒童的調節性 T 細胞增加，并與其功能受損有關[17]。細顆粒物（PM2.5）暴露可降低呼吸道上皮細胞糖皮質激素受體的活性，增加肺部炎癥[18]。PM2.5 暴露會增加青少年的氣道炎癥和氧化應激[19]，并與兒童哮喘患者哮喘控制不佳顯著相關[20]，亦可導致城市孕婦哮喘的反復發作[21]，尚可通過多種相關機制誘導致死性哮喘的發生[22]。臭氧（O3）和 PM2.5 可誘導 3 個不同的炎癥機制（Th1、Th2 和 Th0）參與氣道炎癥反應[23]。柴油尾氣顆粒亦可增加哮喘及其惡化的風險，增加 AHR 和肺部炎癥[24]。二氧化氮（NO2）與兒童哮喘控制不佳有關，短期的 NO2 暴露亦是氣道疾病的高風險因子[25]。
精神心理因素會影響哮喘的控制，尤以抑郁和焦慮明顯。Seino 等[26]發現，伴隨抑郁狀態的哮喘往往存在哮喘控制不佳。此外，Sagmen 等[27]發現，伴有焦慮和抑郁的哮喘患者與對照組相比，胃食管反流癥狀和鼻炎更多見，應對壓力時更需要情感支持。
重癥哮喘的發病存在性別差異。研究發現，女性患者超氧化物歧化酶（SOD）高于男性患者，且 SOD 隨著年齡增長而增加。非哮喘女性的 SOD 和 FEV1/FVC 水平更高，表明 SOD 可能對哮喘嚴重程度產生一定的影響[28]。另一項研究發現，性激素水平影響男女性哮喘的發病率，FEV1 與睪酮、孕酮呈正相關，而與雌二醇呈負相關。因而，男性重癥哮喘睪酮、孕酮較低，而女性重癥哮喘雌二醇較高[29]。
維生素 D 的缺乏與兒童重癥哮喘急性發作有關，且在非特異性哮喘中更為明顯[30]。1，25-D3 通過調節類固醇生成，可阻斷 CD8+T 細胞分化轉化成白細胞介素（IL）-13+CD8+T 細胞，以調節哮喘易感性。因而，補充維生素 D，可能是伴有維生素 D 缺乏和 IL-13+CD8+T 細胞增多的激素抵抗型哮喘最有效的治療方法[31]。
社會人口學及臨床因素可用于預測持續性控制不佳哮喘患者的預后，且可用于指導重癥哮喘相關可變因素的集中管理。一項多中心觀察性研究發現，5 個變量可用于預測持續性控制不佳哮喘，即黑色人種、目前吸煙狀況、過去吸煙狀況、使用支氣管舒張劑后的 FEV1%pred（每減少 10%）和哮喘病情加重的前 3 個月糖皮質激素使用狀況[32]。此外，Schreiber 等[33]發現，在德國常年缺乏對重癥哮喘過敏原的診斷，認為過敏狀態的正確識別可能是哮喘患者治療決策的關鍵。
3 重癥哮喘病理及免疫炎癥機制
外周血嗜酸性粒細胞數目可能與重癥哮喘發病相關。美國醫療數據庫發現，兒童哮喘隊列中重癥哮喘罕見，在該患者群中，外周血嗜酸性粒細胞計數幾何均值為 170.3 個/μL，并不高于非重癥哮喘患兒[34]。研究發現，非兒童重癥哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞 150～300 個/μL 時哮喘發病率高，但一些如住院和致死性的重大事件的發生與嗜酸性粒細胞≥300 個/μL 組相似[35]。另一項研究指出，既往口服糖皮質激素的使用，可能掩蓋了外周血嗜酸性粒細胞計數作為一種生物標志物的價值[36]。
Pavlidis等[37] 在歐洲無偏倚生物標志物預測呼吸系統疾病轉歸項目（U-BIOPRED）痰 RNA 轉錄中采用基因庫變異分析法（Gene Set Variation Analysis，GSVA）分析巨噬細胞的基因表達特征，用于檢測其與炎性激活的關系。結果發現，不同的巨噬細胞活化表型與痰中不同粒細胞募集相關，M2 型巨噬細胞與痰嗜酸性粒細胞有關，而肉芽腫性炎癥極化型巨噬細胞與痰中性粒細胞顯著相關。
2 型輔助性 T 細胞（Th2）表達的趨化因子受體的同源分子（CRTH2），是一前列腺素 D2（PGD2）受體。研究發現，CRTH2+CD4+T 細胞數目升高是重癥哮喘的重要特征, 監測外周血 CRTH2+CD4+T 細胞水平，有助于識別 Th2 型哮喘惡化的風險，亦有益于 Th2 型免疫靶向治療[38]。另一研究發現，CRTH2 在嗜酸性粒細胞型重癥哮喘中增加，是伴隨嗜酸性粒細胞增加的結果。而嗜堿性粒細胞和 2 型細胞毒性 T 細胞（Tc2）在此類重癥哮喘中亦增加，表明嗜堿性粒細胞和 Tc2 可能在嗜酸性粒細胞型重癥哮喘中起重要作用[39]。
?
真菌誘導的重癥哮喘發病機制中表現出線粒體融合現象。線粒體超融合可能是真菌性變應原激發氣道炎癥細胞的結果，且可能是糖皮質激素抵抗分子機制之一[40]。此外，在氣道炎癥細胞內，由過敏原誘導的內質網應激引起的內質網線粒體復合物的產生，亦可能與重癥哮喘的發病機制有關[41]。
Kuo 等[42]應用誘導痰轉錄組學技術，結果發現，口服糖皮質激素依賴型重癥哮喘患者，誘導痰轉錄組學共表達基因信號網絡分析可確定基因特征，共發現 5 個重癥哮喘基因網絡，其中一個網絡包含 348 個基因，其第一主分中有 83 個基因高度共表達，此與 FEV1 以及核因子（NF）-κB 和 NOD 樣受體通路相關的痰中性粒細胞增多有關。
氣道上皮細胞自噬特征改變，可能是重癥哮喘的特征。體外實驗發現，雖然研究樣本可能不足以證明自噬反應的顯著改變，但重癥哮喘氣道上皮細胞經較長時間的 IL-13 暴露，可誘導杯狀細胞發生自噬現象。當然，尚不能排除氣道免疫細胞自噬活性在重癥和非重癥哮喘患者間存在差異[43]。
重癥哮喘普遍存在固定氣流受限。研究發現，重癥哮喘伴或不伴固定氣流受限，其基因表達特征譜存在差異，主要表現在痰、鼻腔刷片及支氣管活檢中的炎性轉錄譜，并在支氣管活檢轉錄譜中表現出與氣道重塑相關的顯著富集[44]。一項個案報道研究指出，氣道平滑肌過度收縮可引起 AHR，氣道平滑肌增生肥大是氣道重塑的主要病理改變，導致固定氣道阻塞[45]。此外，研究還發現，不可逆氣道阻塞組患者的 FEV1 逐年下降較快，且哮喘急性發作頻率亦明顯高于可逆組。因而推測，通過肺功能測定標準定義的不可逆性氣道阻塞，可能是重癥哮喘未來風險的重要預測因子[46]。研究發現，不同嚴重程度的哮喘血管重塑免疫組化染色和形態頻譜不同，IL-17A 可直接介導重癥哮喘患者內皮細胞功能變化和支氣管血管網失調[47]。
重癥哮喘與糖皮質激素抵抗相關。重癥哮喘支氣管肺泡灌洗液（BALF）干擾素-γ（IFN-γ）和 IL-27 升高。一項有關重癥哮喘動物實驗發現，外周血單核細胞中，IFN-γ和 IL-27 的結合可抑制地塞米松誘導的糖皮質激素受體易位，這種結合可削弱激素誘導的雙重特異性磷酸酶-1（DUSP1，一種參與糖皮質激素介導的 MAP 激酶通路抑制的蛋白質）表達增加[48]。Kim 等[49] 研究表明，過多的 NLRP3 炎癥小體和隨之而來的活化的 IL-1β與多數炎癥性疾病有關。因此，NLRP3 炎性信號通路可能誘導了重癥哮喘的激素抵抗機制，拮抗 NLRP3 極可能成為治療重癥哮喘或其他 NLRP3 介導疾病的治療靶點。
Coverstone 等[50]研究發現，誘導痰 Th2 細胞因子基因表達譜在重癥與非重癥哮喘患兒相似，而非重癥哮喘患兒則在鼻黏膜上皮細胞呈現更高 Th2 細胞因子基因表達。Th2 細胞因子基因在重癥和非重癥哮喘患兒痰與鼻腔中的差異表達，與特異性及嗜酸性粒細胞反應有關。Shirley 等[51]研究表明，哮喘控制差的兒童氣道上皮細胞中，糖皮質激素對 IL-13 介導的生物標志物表達的抑制作用消失，這可能部分反映了氣道上皮細胞對糖皮質激素的無反應性。Soma 等[52]發現，三磷酸腺苷（ATP）在哮喘組高于非哮喘組，且在重癥哮喘組顯著升高。ATP 與痰中性粒細胞百分比相關，氣道內伴隨中性粒細胞升高的 ATP 可能參與哮喘嚴重程度的進展。Panek 等[53]提出，腦源性神經營養因子（BDNF）的表達具有異質性，其表達與精神病理變量的水平和嚴重性有關，進而通過精神心理作用對哮喘產生影響。Himes 等[54]發現，細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS1，3）在氣道平滑肌免疫和糖皮質激素的反應中發揮作用。Ricciardolo 等[55] 的研究表明，緩激肽/轉化生長因子-β（TGF-β）介導的乙酰膽堿在重癥哮喘成纖維細胞驅動的神經及血管重塑中發揮作用。
4 重癥哮喘臨床特征、臨床表型和合并癥
4.1 重癥哮喘臨床特征
重癥哮喘遠端小氣道的病理改變，很大程度上是未知的。Doberer 等[56]通過胸腔鏡手術對 40 例重癥哮喘患者遠端肺組織進行組織學分析，發現只有少數重癥哮喘患者表現為傳統的哮喘遠端肺組織特點。Millares 等[57]通過支氣管活檢（BB）和支氣管鏡抽出物（BA），對重癥激素依賴型哮喘患者的支氣管微生物進行了研究。結果發現，經 BB 和 BA 的支氣管黏膜微生物群存在差異，此種差異包括 BB 上主要為厚壁菌門和變形菌門，而 BA 上主要為厚壁菌門和擬桿菌門。結果表明，重癥激素依賴型哮喘支氣管黏膜上微生物群主要是由厚壁菌門、變形菌門及擬桿菌門組成，且通過支氣管鏡抽出物微生物并不能代表支氣管黏膜上的微生物。
4.2 重癥哮喘臨床表型
既往重癥哮喘研究項目（Severe Asthma Research Program，SARP1/2）應用聚類分析方法確定基于炎癥機制的 5 個臨床哮喘表型，在 SARP3 中發現，基線肺功能在疾病進展過程中具有重要作用，FEV1%pred 不但是確定重癥哮喘的生理指標，還可用于預測哮喘嚴重程度的改善或惡化[58]。研究表明，哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）普遍存在，且需進一步研究，其可能代表一個需要更多積極治療的危險亞型[59]。幾丁質酶樣蛋白 CHI3L1/YKL-40 與重癥哮喘的發病機制和遺傳研究相關，表明 CHI3L1/YKL-40 與特定疾病內型相關。Gomez 等[60]依據哮喘臨床特征和血清 YKL-40 水平將重癥哮喘分為 4 種 CHI3L1/YKL-40 內型，它們有不同的臨床意義和疾病分子特征。
4.3 重癥哮喘合并癥
重癥哮喘可合并其他疾病的發生。Johansson等[61]發現由巨核細胞（Megakaryocytes）趨化因子合成的血小板 4 因子（PF4）在重癥哮喘患者中有較高的濃度，其與骨密度呈負相關。Padilla 等[62]研究發現，1/3 的中-重度哮喘患者合并有支氣管擴張癥，且根據 FACED 評分[Forced expiratory volume （FEV）、Age （年齡）、Colonisation（細菌定植）、radiological Extension（肺 CT 提示累及肺葉）、Dyspnoea（mMRC 呼吸困難評分）]標準來看，這些支氣管擴張癥尚屬輕度，伴有支氣管擴張癥的哮喘膿痰增多且需要痰培養。Alsaleh 等[63]經研究提出，兒童哮喘患者的肺活量測定可誘導支氣管收縮，這個動態現象僅僅發生于難控制的重癥過敏性哮喘患兒，哮喘專家及技術人員應該意識到該現象，其有導致支氣管痙攣的潛在風險。
5 重癥哮喘的治療
5.1 抗膽堿藥物
研究發現，在兒童重癥哮喘中，聯合ICS，與安慰劑組相比，每日 1 次噻托溴銨可改善患兒肺功能，改善患兒哮喘癥狀，可減少難控制性哮喘患兒的哮喘相關住院率，有較高的安全性，其不良事件的發生率也低于安慰劑組[64-66]。
5.2 單克隆抗體
單克隆抗體可用于重癥哮喘治療，但尚不清楚重癥哮喘中適合此種治療的比例及治療適應性方面存在何種程度的重疊。Chen 等[67]研究發現，成人重癥哮喘需要全程使用糖皮質激素，約 1/3 適合用抗 IgE，約 2/3 適合用抗 IL-5，且大部分適合用這 2 個選擇。目前需進一步研究以幫助指導臨床醫生如何選擇最佳治療方案。
5.2.1 Dupilumab 作為一種抗 IL-4 單克隆抗體，Dupilumab 可抑制 IL-4 和 IL-13 信號，IL-4/IL-13 是 Th2 型炎癥的關鍵信號驅動因子。研究發現，對于未控制持續性哮喘，每 2 周 1 次的 Dupilumab 聯合 ICS/LABA 治療，不僅作用于大氣道亦可作用于小氣道，可明顯改善患者肺功能指標（FEV1、FVC 和FEF25%-75%），改善患者哮喘癥狀，降低疾病嚴重惡化率，提高患者生活質量。Dupilumab 有可接受的安全性[68-70]。
5.2.2 Lebrikizumab 作為抗 IL-13 的單克隆抗體，Lebrikizumab 與 IL-13 結合，可用于未控制持續性哮喘治療。Hanania 等[71-72] 研究發現，Lebrikizumab 可明顯降低血清骨膜蛋白、FeNO 及 IgE 水平，但外周血嗜酸性粒細胞水平顯示出小的、臨床上不顯著的增加，這可能提示 IL-13 介導的嗜酸性粒細胞向氣道轉運的減少。
5.2.3 Omalizumab 作為抗 IgE 單克隆抗體， Omalizumab 對 Th2 炎癥性哮喘存在較好療效。Li 等[73]研究發現，在中國的中-重度哮喘患者中，Omalizumab 在哮喘控制問卷（ACQ）、哮喘生命質量問卷（AQLQ）、治療效果的總體評價（GETE）中的療效明顯高于安慰劑組，可明顯改善肺功能和哮喘癥狀，提高生活質量。Zierau 等[74]發現長期使用Omalizumab，可明顯緩解哮喘癥狀并減少哮喘發作次數，提高重癥哮喘生活質量。Tagaya 等[75]發現Omalizumab 可用于治療哮喘合并嗜酸性粒細胞中耳炎（EOM），早期使用 Omalizumab 干預氣道炎癥對 EOM 有預防價值。Hew 等[76]指出 Omalizumab 在治療重癥過敏性哮喘患者中，基于體重和/或血清 IgE 水平在 Omalizumab 劑量范圍內即可獲益，而不需要將劑量增加 750 mg/4 周。Tajiri 等[77]發現基線血清骨膜蛋白水平和血清游離 IgE 水平在 Omalizumab 治療期間評估其療效可能有用。
5.2.4 Mepolizumab 作為抗 IL-5 單克隆抗體，Mepolizumab 可有效治療嗜酸性粒細胞炎癥且既往有頻繁發作的重癥哮喘。Albers等[78]發現在重癥嗜酸性粒細胞哮喘患者，Mepolizumab 可減少哮喘發作，預示著 Mepolizumab 有治療重癥哮喘的臨床意義。一項橫斷面研究發現，重癥哮喘中符合Mepolizumab 治療標準的患者（≥2 次急性發作需要全身糖皮質激素治療，急診或住院前 12 個月外周血嗜酸性粒細胞≥150 個/μl 或以往≥300 個/μl）常經歷較差的哮喘控制水平、更高的癥狀負擔和更糟的健康狀況[79]。另外一項基于美國的橫斷面研究發現，Mepolizumab、Omalizumab 的應用標準有別，在使用高劑量 ICS 加上另外的控制器（目前未使用Omalizumab）的重癥哮喘人群中，符合 Mepolizumab 或 Omalizumab 應用標準的患者比例相似。此外，符合 Mepolizumab 應用標準人群，低于 30% 亦具有 Omalizumab 應用標準[80]。
5.2.5 Benralizumab 作為抗 IL-5R 單克隆抗體，Benralizumab 可顯著降低中至重度哮喘惡化和嗜酸性粒細胞炎癥。Newbold 等[81]研究發現，高基線的外周血嗜酸性粒細胞濃度可預測 Benralizumab 的療效，其預測作用與骨膜蛋白水平無關。IL-13 通路活化的生物標志物，二肽基肽酶（DPP-4），可以鑒別何種患者可受益于抗 IL-5R/Benralizumab（DPP-4 低）和 IL-13 靶向藥物 Tralokinumab（DPP-4 高）治療。
5.2.6 抗唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素 9（Siglec-9）抗體 研究發現，# s9020601、# s9110103 等抗 Siglec-9 單克隆抗體對誘導中性粒細胞凋亡有較高的特異性，可靶向拮抗 Siglec-9，有益于重癥哮喘的治療[82]。
5.3 Janus激酶（JAK）抑制劑
Lee 等[83]研究發現，JAK 抑制劑 IJC-1 可改善氣道阻塞，10 mg 劑量的 IJC-1 可最大限度舒張支氣管且可維持 24 h。吸入 JAK 抑制劑可能比目前 Th2 細胞因子抗體存在更為廣泛的抗炎作用，可用于重癥哮喘的治療。Catley 等[84]研究發現，通過吸入給藥的靶向 JAK1 治療可阻斷多種環節的炎癥，或可是一種重癥哮喘有效補充治療方式。
5.4 伊馬替尼
肥大細胞與哮喘 AHR 和氣道炎癥發病機制相關。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗發現，肥大細胞抑制劑伊馬替尼可抑制肥大細胞的活化、改善 AHR 和 FEV1。該結果表明，肥大細胞在重癥哮喘的病理機制中發揮重要作用，抑制該細胞活化或可成為未來重癥哮喘治療的有效方案[85]。
5.5 肺靶向雙重PI3Kγδ激酶抑制劑
大鼠重癥哮喘模型的建立，可用于評價激素抵抗型重癥哮喘新的治療方法[86]。Thomas 等[87]研究發現，在重癥哮喘大鼠模型中，使用肺靶向雙重 PI3Kγδ 激酶抑制劑，可使肺泡灌洗液炎癥介質（如 IL-5/13）的釋放、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞募集減少>80%，其療效相當于或更優于糖皮質激素。吸入肺靶向雙重 PI3Kγδ 激酶抑制劑，對大量哮喘控制不佳患者而言可能是一種新型有效的治療方法。
5.6 干擾素調節因子（IRF-1）
研究發現，由細胞因子激活的 IRF-1 持續存在于氣道平滑肌細胞，IRF-1 可減少細胞因子誘導的激素抵抗趨化因子配體 CCL5 和 CX3CL1，且通過轉錄（CCL5）和轉錄后機制（CX3CL1）調節激素抵抗趨化因子。重癥哮喘患者氣道平滑肌細胞中的 IRF-1 水平高于對照組，且該水平與 CCL5 相關。氣道平滑肌細胞中的 IRF-1 調節激素不敏感途徑，預示著 IRF-1 可能作為哮喘的替代治療[88]。
5.7 白三烯受體拮抗劑（LTRA）
LTRA 可用于重癥哮喘的治療。Hojo 等[89]指出，使用 ICS/LABA/噻托溴銨 /LTRA 聯合治療重癥哮喘時，一旦哮喘控制良好超過 3 個月，理論上應降級撤除 LTRA。經研究發現，如果患者不伴有過敏性鼻炎，撤除 LTRA 可能是安全的選擇。但由于樣本量小，持續時間短（6 個月），該方案僅為初步研究。
5.8 支氣管熱成形術（BT）
BT 是在支氣管鏡介導下利用熱能降低氣道平滑肌數量并預防其慢性結構化從而治療哮喘。多項研究表明，BT 可顯著提高肺功能，改善哮喘癥狀和哮喘控制水平，減少哮喘發作和哮喘相關住院率，對伴有嚴重氣道阻塞的哮喘患者經 BT 治療后無相關嚴重不良事件發生[90-93]。亞組分析顯示，重癥哮喘呈中性粒細胞為主氣道炎癥表型者，經 BT 治療受益最多，其炎癥指標在 BT 治療 6 周呈較低水平[92]。鑒于該項技術有限的樣本量，BT 全球注冊中心將繼續招募重癥哮喘患者，進一步研究將更好地明確 BT 的安全性和有效性[94]。
5.9 微創 Nissen 胃底折疊術
胃食管反流病（GERD）可增加哮喘嚴重程度。研究表明，對重癥難治性激素依賴型哮喘，經微創 Nissen 胃底折疊術后可有效改善哮喘控制，并減少激素依賴型哮喘患者對潑尼松的需求[95]。
5.10 抗真菌治療
研究發現，重癥哮喘下呼吸道主要存在 3 種真菌，包括肺囊蟲、微球黑粉菌和紅酵母菌[96]。是否靶向抗微生物治療會使受影響的患者受益，以及是否選擇真菌物種保護個體免受哮喘表型的影響，尚需進一步的研究來確定該發現的臨床意義。
全球哮喘防治創議（GINA）推薦對哮喘患者采用階梯治療管理策略。研究表明，重癥哮喘的治療模式與臨床事件（哮喘相關住院治療，哮喘相關急診就診率，哮喘相關門診患者急性發作，門診患者下呼吸道感染使用抗生素治療）相關。結果發現，重癥哮喘臨床事件的發生與階梯治療的升級有關，但與預測未來臨床結局相關性不大。重癥哮喘的長期治療模式及其與預后的關系尚在研究中[97]。
6 重癥哮喘的管理
重癥哮喘的控制需要患者具有良好的依從性。Masaki 等[98] 發現兒童時期哮喘患者控制器使用依從性差成為成人發生中至重度哮喘的獨立危險因素。Depietro 等[99] 指出堅持使用控制器的哮喘患者可降低哮喘急性發作表現為重癥的風險。此外，Yii 等[100] 認為在難治性哮喘管理中普遍存在患者的低依從性，有哮喘和過敏性鼻炎家族史者，其良好的依從性可降低患者的住院率。
一項每天 1 次的隨訪研究表明，專業化重癥哮喘管理模式可改善哮喘控制水平，提高患者生活質量并減少醫療資源利用。專業化重癥哮喘管理中心對大部分未控制哮喘患者來說是有益且足夠，由此可明顯減少依賴于專門中心昂貴治療方式和持續管理的患者數量[101]。
前瞻性研究發現，難治性哮喘的系統性評估可深入識別鑒別診斷，并可提高健康結局，這對重癥哮喘患者而言非常重要[102]。
一項調查研究發現，重癥哮喘患兒普遍存在專業性護理障礙，且大多數照顧者缺乏對疾病的認識以及存在對治療方案的誤解[103]。因此，解決護理和照顧者觀念障礙可改善哮喘結局。
7 重癥哮喘相關新技術
Brinkman 等[104]采用 U-BIOPRED 電子鼻平臺，對呼出氣代謝組學的指紋圖譜進行無偏倚聚類分析，從而揭示和復制重癥哮喘表型。根據嗜酸性粒細胞計數、中性粒細胞計數及使用口服糖皮質激素患者比例的差異，顯示出 3 個重要的集群。由電子鼻平臺評估單獨介導的無偏倚指紋圖譜提供了可復制的重癥哮喘患者集群，其根據全身炎癥反應和藥物使用方面而存在差異。這表明，關于現有的和新的治療選擇，呼吸組學（Breathomics）是最有可能對重癥哮喘患者分型的方法和技術。
Wheelock 等[105]發現另外一種確定重癥哮喘表型的方法。他們在歐洲多中心 U-BIOPRED 研究中，對尿中排泄的主要代謝產物半胱氨酰白三烯（CysLTs）、前列腺素（PGs）和異前列腺素（IPs）進行了量化。單獨由尿脂質介質譜確定的衍生穩定共識集群共 4 個：（1）肺功能較差的晚發型哮喘，多數患者表現為曾經吸煙且痰中性粒細胞增多；（2）伴有尿 前列腺素 2（PGE2）升高的痰和血嗜酸性粒細胞集群；（3）女性主導（約占 82%）組，表現為肥胖、肺功能差、急性發作較多；（4）非重癥哮喘組，哮喘生活質量（AQLQ）總平均 4.96 分且 FEV1 平均為 76.1%。該研究表明，肥大細胞活化增加可能與重癥哮喘相關。此外，基于尿脂質介質的生物標志物分型是一種非侵入性的哮喘表型分型方法，其成功地區分 U-BIOPRED 隊列中的 4 種不同的哮喘臨床亞型。
Sulaiman 等[106]設計了一項錄音設備（INCATM）用于客觀地識別吸入器使用的時間和技術。該前瞻性隨機單盲臨床試驗中，試驗組接受哮喘標準化治療并反饋吸入器使用技術和依從性，而對照組接受哮喘標準化治療及吸入器使用的培訓但不反饋其使用行為。3 個月后，試驗組依從性明顯高于對照組。兩組的 AQLQ 和哮喘控制測試（ACT）評分均顯著增加，且兩組患者每天使用緩解藥物的劑量均下降。這項研究表明，與標準治療相比，應用 INCATM 監測患者自身的依從性，可明顯提高哮喘控制水平。
Zavaletta 等[107]對 47 例哮喘患者采用吸氣和呼氣 CT 掃描，探索反應參數圖（PRM）算法作為與功能性小氣道疾病（fSAD）相關的哮喘嚴重程度的定量成像生物標志物的潛力。研究發現，重癥哮喘患者的 fSAD 高于非重癥哮喘和健康對照組，非重癥哮喘和健康對照組之間無顯著差別。研究結果表明，重癥哮喘與非重癥哮喘區別在于增加空氣潴留和 fSAD。PRM 算法有可能作為哮喘嚴重程度的定量成像生物標記。PRM 是否可甄別重癥與非重癥哮喘，尚需進一步研究。
盡管以吸入糖皮質激素（ICS）/長效 β2 受體激動劑（LABA）為主的聯合治療策略，極大地提高了支氣管哮喘（簡稱哮喘）患者的哮喘控制水平，但仍有 5%～10% 的重癥哮喘（severe asthma）會增加非計劃門診、急診或住院率，嚴重者甚至會導致死亡[1-2]。重癥哮喘所引起的經濟負擔約占整個哮喘衛生資源的 60%，重癥哮喘的防治已受到世界范圍的高度關注。
2016 年 5 月 13～18 日，美國胸科學會（ATS）國際會議在舊金山召開，來自世界范圍的 16 000 多位代表參加了本次會議，其中重癥哮喘相關研究成果備受關注。為全面了解本次會議有關重癥哮喘相關進展，我們對有關重癥哮喘的會議摘要進行了檢索，逐一閱讀排除重復及無關摘要，將所獲取符合重癥哮喘的摘要，就研究主題進行了分類總結。
1 檢索方法及結果
采用檢索式“‘severe asthma’ OR ‘difficult-to-treat asthma’ OR ‘difficult-to-control asthma’ OR ‘steroid-resistant asthma’”對 ATS2016 ABSTRACTS 光盤進行系統檢索。另外，我們對有關哮喘的摘要逐一查閱，檢索與重癥哮喘主題相關摘要結果，最后共獲得 105 篇符合重癥哮喘的摘要。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
2 重癥哮喘的危險因素
Verhamme等[3]對2008~2013年源于荷蘭、意大利、英國、丹麥、西班牙的 6 個數據庫（IPCI、HSD、Pedianet、CPRD、Aarhus 和 SIDIAP）中年齡≥5 歲且隨訪≥1 年的哮喘患者進行了一項回顧性研究。結果發現，女性、慢性鼻-鼻竇炎、鼻息肉、胃食管反流、肥胖是重癥哮喘發生的危險因素，而特應質作為重癥哮喘危險因素僅見于兒童。此外，鼻息肉是重癥哮喘急性發作最突出的危險因素。
吸煙可惡化哮喘癥狀，加速肺功能下降，誘導皮質激素失敏感。香煙中的主要成分尼古丁可誘導氣道高反應性（AHR）[4]。香煙煙霧通過調節氣道平滑肌細胞中的線粒體形態和功能，對細胞代謝信號產生影響，進而可致代謝紊亂[5]。與從不吸煙的患者相比，已戒煙的哮喘患者痰中中性粒細胞比例和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平較高，而第1秒用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）、用力呼氣中段流速（FEF25%-75%）和 FEV1 占預計值百分比（FEV1%pred）則普遍較低[6]。對于兒童和青少年哮喘患者，其所處的年級是吸煙狀況最重要的預測因素，其中 9、10 年級的哮喘學生吸煙率最高，因而強調將其作為禁煙運動的對象[7]。
肥胖是重癥哮喘的獨立危險因素。超重和肥胖可增加哮喘的發病率及嚴重程度，在女性患者尤為突出，可明顯增加女性患者血清 IgE 水平[8]。超肥胖哮喘患者比體重指數（BMI）正常的哮喘患者有更高的 IgE 水平，更糟糕的癥狀評分，更嚴重的氣道阻塞，更高比例的過敏原致敏率，更多患者需要抗 IgE 單克隆抗體（Omalizumab）治療[9]。在兒童哮喘患者中，肥胖者與 BMI 正常者的肺功能有顯著差別[10]，肥胖患兒哮喘難以控制與存在于血清/尿液中的脂肪源性外泌體 miRNAs 有關，特別是那些可影響 TGF-β 信號通路者[11]。肥胖哮喘患者過敏原刺激后會產生更多的細胞因子，這可能會增加黏膜 2 型反應并可能促使疾病進展[12]。肥胖哮喘患者類固醇（激素）敏感性降低，雖然其與脂肪細胞因子水平的直接關聯尚未證實，但血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）（脂肪細胞因子中的一種），在肥胖哮喘患者體內高于非肥胖哮喘患者，推測其可能與肥胖哮喘患者的氣流受限有關[13]。肥胖哮喘患者血清抵抗素及其與脂聯素的比值顯著升高，該比值可用于負向預測肺功能[14]。此外，與非肥胖哮喘患者相比，肥胖哮喘患者往往存在更多急性發作，使用糖皮質激素急救情況更為頻繁[15]。
空氣污染可誘發哮喘急性發作。暴露于交通主干道者，罹患哮喘和其他呼吸系疾病的風險增加[16]。空氣污染可使哮喘兒童的調節性 T 細胞增加，并與其功能受損有關[17]。細顆粒物（PM2.5）暴露可降低呼吸道上皮細胞糖皮質激素受體的活性，增加肺部炎癥[18]。PM2.5 暴露會增加青少年的氣道炎癥和氧化應激[19]，并與兒童哮喘患者哮喘控制不佳顯著相關[20]，亦可導致城市孕婦哮喘的反復發作[21]，尚可通過多種相關機制誘導致死性哮喘的發生[22]。臭氧（O3）和 PM2.5 可誘導 3 個不同的炎癥機制（Th1、Th2 和 Th0）參與氣道炎癥反應[23]。柴油尾氣顆粒亦可增加哮喘及其惡化的風險，增加 AHR 和肺部炎癥[24]。二氧化氮（NO2）與兒童哮喘控制不佳有關，短期的 NO2 暴露亦是氣道疾病的高風險因子[25]。
精神心理因素會影響哮喘的控制，尤以抑郁和焦慮明顯。Seino 等[26]發現，伴隨抑郁狀態的哮喘往往存在哮喘控制不佳。此外，Sagmen 等[27]發現，伴有焦慮和抑郁的哮喘患者與對照組相比，胃食管反流癥狀和鼻炎更多見，應對壓力時更需要情感支持。
重癥哮喘的發病存在性別差異。研究發現，女性患者超氧化物歧化酶（SOD）高于男性患者，且 SOD 隨著年齡增長而增加。非哮喘女性的 SOD 和 FEV1/FVC 水平更高，表明 SOD 可能對哮喘嚴重程度產生一定的影響[28]。另一項研究發現，性激素水平影響男女性哮喘的發病率，FEV1 與睪酮、孕酮呈正相關，而與雌二醇呈負相關。因而，男性重癥哮喘睪酮、孕酮較低，而女性重癥哮喘雌二醇較高[29]。
維生素 D 的缺乏與兒童重癥哮喘急性發作有關，且在非特異性哮喘中更為明顯[30]。1，25-D3 通過調節類固醇生成，可阻斷 CD8+T 細胞分化轉化成白細胞介素（IL）-13+CD8+T 細胞，以調節哮喘易感性。因而，補充維生素 D，可能是伴有維生素 D 缺乏和 IL-13+CD8+T 細胞增多的激素抵抗型哮喘最有效的治療方法[31]。
社會人口學及臨床因素可用于預測持續性控制不佳哮喘患者的預后，且可用于指導重癥哮喘相關可變因素的集中管理。一項多中心觀察性研究發現，5 個變量可用于預測持續性控制不佳哮喘，即黑色人種、目前吸煙狀況、過去吸煙狀況、使用支氣管舒張劑后的 FEV1%pred（每減少 10%）和哮喘病情加重的前 3 個月糖皮質激素使用狀況[32]。此外，Schreiber 等[33]發現，在德國常年缺乏對重癥哮喘過敏原的診斷，認為過敏狀態的正確識別可能是哮喘患者治療決策的關鍵。
3 重癥哮喘病理及免疫炎癥機制
外周血嗜酸性粒細胞數目可能與重癥哮喘發病相關。美國醫療數據庫發現，兒童哮喘隊列中重癥哮喘罕見，在該患者群中，外周血嗜酸性粒細胞計數幾何均值為 170.3 個/μL，并不高于非重癥哮喘患兒[34]。研究發現，非兒童重癥哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞 150～300 個/μL 時哮喘發病率高，但一些如住院和致死性的重大事件的發生與嗜酸性粒細胞≥300 個/μL 組相似[35]。另一項研究指出，既往口服糖皮質激素的使用，可能掩蓋了外周血嗜酸性粒細胞計數作為一種生物標志物的價值[36]。
Pavlidis等[37] 在歐洲無偏倚生物標志物預測呼吸系統疾病轉歸項目（U-BIOPRED）痰 RNA 轉錄中采用基因庫變異分析法（Gene Set Variation Analysis，GSVA）分析巨噬細胞的基因表達特征，用于檢測其與炎性激活的關系。結果發現，不同的巨噬細胞活化表型與痰中不同粒細胞募集相關，M2 型巨噬細胞與痰嗜酸性粒細胞有關，而肉芽腫性炎癥極化型巨噬細胞與痰中性粒細胞顯著相關。
2 型輔助性 T 細胞（Th2）表達的趨化因子受體的同源分子（CRTH2），是一前列腺素 D2（PGD2）受體。研究發現，CRTH2+CD4+T 細胞數目升高是重癥哮喘的重要特征, 監測外周血 CRTH2+CD4+T 細胞水平，有助于識別 Th2 型哮喘惡化的風險，亦有益于 Th2 型免疫靶向治療[38]。另一研究發現，CRTH2 在嗜酸性粒細胞型重癥哮喘中增加，是伴隨嗜酸性粒細胞增加的結果。而嗜堿性粒細胞和 2 型細胞毒性 T 細胞（Tc2）在此類重癥哮喘中亦增加，表明嗜堿性粒細胞和 Tc2 可能在嗜酸性粒細胞型重癥哮喘中起重要作用[39]。
?
真菌誘導的重癥哮喘發病機制中表現出線粒體融合現象。線粒體超融合可能是真菌性變應原激發氣道炎癥細胞的結果，且可能是糖皮質激素抵抗分子機制之一[40]。此外，在氣道炎癥細胞內，由過敏原誘導的內質網應激引起的內質網線粒體復合物的產生，亦可能與重癥哮喘的發病機制有關[41]。
Kuo 等[42]應用誘導痰轉錄組學技術，結果發現，口服糖皮質激素依賴型重癥哮喘患者，誘導痰轉錄組學共表達基因信號網絡分析可確定基因特征，共發現 5 個重癥哮喘基因網絡，其中一個網絡包含 348 個基因，其第一主分中有 83 個基因高度共表達，此與 FEV1 以及核因子（NF）-κB 和 NOD 樣受體通路相關的痰中性粒細胞增多有關。
氣道上皮細胞自噬特征改變，可能是重癥哮喘的特征。體外實驗發現，雖然研究樣本可能不足以證明自噬反應的顯著改變，但重癥哮喘氣道上皮細胞經較長時間的 IL-13 暴露，可誘導杯狀細胞發生自噬現象。當然，尚不能排除氣道免疫細胞自噬活性在重癥和非重癥哮喘患者間存在差異[43]。
重癥哮喘普遍存在固定氣流受限。研究發現，重癥哮喘伴或不伴固定氣流受限，其基因表達特征譜存在差異，主要表現在痰、鼻腔刷片及支氣管活檢中的炎性轉錄譜，并在支氣管活檢轉錄譜中表現出與氣道重塑相關的顯著富集[44]。一項個案報道研究指出，氣道平滑肌過度收縮可引起 AHR，氣道平滑肌增生肥大是氣道重塑的主要病理改變，導致固定氣道阻塞[45]。此外，研究還發現，不可逆氣道阻塞組患者的 FEV1 逐年下降較快，且哮喘急性發作頻率亦明顯高于可逆組。因而推測，通過肺功能測定標準定義的不可逆性氣道阻塞，可能是重癥哮喘未來風險的重要預測因子[46]。研究發現，不同嚴重程度的哮喘血管重塑免疫組化染色和形態頻譜不同，IL-17A 可直接介導重癥哮喘患者內皮細胞功能變化和支氣管血管網失調[47]。
重癥哮喘與糖皮質激素抵抗相關。重癥哮喘支氣管肺泡灌洗液（BALF）干擾素-γ（IFN-γ）和 IL-27 升高。一項有關重癥哮喘動物實驗發現，外周血單核細胞中，IFN-γ和 IL-27 的結合可抑制地塞米松誘導的糖皮質激素受體易位，這種結合可削弱激素誘導的雙重特異性磷酸酶-1（DUSP1，一種參與糖皮質激素介導的 MAP 激酶通路抑制的蛋白質）表達增加[48]。Kim 等[49] 研究表明，過多的 NLRP3 炎癥小體和隨之而來的活化的 IL-1β與多數炎癥性疾病有關。因此，NLRP3 炎性信號通路可能誘導了重癥哮喘的激素抵抗機制，拮抗 NLRP3 極可能成為治療重癥哮喘或其他 NLRP3 介導疾病的治療靶點。
Coverstone 等[50]研究發現，誘導痰 Th2 細胞因子基因表達譜在重癥與非重癥哮喘患兒相似，而非重癥哮喘患兒則在鼻黏膜上皮細胞呈現更高 Th2 細胞因子基因表達。Th2 細胞因子基因在重癥和非重癥哮喘患兒痰與鼻腔中的差異表達，與特異性及嗜酸性粒細胞反應有關。Shirley 等[51]研究表明，哮喘控制差的兒童氣道上皮細胞中，糖皮質激素對 IL-13 介導的生物標志物表達的抑制作用消失，這可能部分反映了氣道上皮細胞對糖皮質激素的無反應性。Soma 等[52]發現，三磷酸腺苷（ATP）在哮喘組高于非哮喘組，且在重癥哮喘組顯著升高。ATP 與痰中性粒細胞百分比相關，氣道內伴隨中性粒細胞升高的 ATP 可能參與哮喘嚴重程度的進展。Panek 等[53]提出，腦源性神經營養因子（BDNF）的表達具有異質性，其表達與精神病理變量的水平和嚴重性有關，進而通過精神心理作用對哮喘產生影響。Himes 等[54]發現，細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS1，3）在氣道平滑肌免疫和糖皮質激素的反應中發揮作用。Ricciardolo 等[55] 的研究表明，緩激肽/轉化生長因子-β（TGF-β）介導的乙酰膽堿在重癥哮喘成纖維細胞驅動的神經及血管重塑中發揮作用。
4 重癥哮喘臨床特征、臨床表型和合并癥
4.1 重癥哮喘臨床特征
重癥哮喘遠端小氣道的病理改變，很大程度上是未知的。Doberer 等[56]通過胸腔鏡手術對 40 例重癥哮喘患者遠端肺組織進行組織學分析，發現只有少數重癥哮喘患者表現為傳統的哮喘遠端肺組織特點。Millares 等[57]通過支氣管活檢（BB）和支氣管鏡抽出物（BA），對重癥激素依賴型哮喘患者的支氣管微生物進行了研究。結果發現，經 BB 和 BA 的支氣管黏膜微生物群存在差異，此種差異包括 BB 上主要為厚壁菌門和變形菌門，而 BA 上主要為厚壁菌門和擬桿菌門。結果表明，重癥激素依賴型哮喘支氣管黏膜上微生物群主要是由厚壁菌門、變形菌門及擬桿菌門組成，且通過支氣管鏡抽出物微生物并不能代表支氣管黏膜上的微生物。
4.2 重癥哮喘臨床表型
既往重癥哮喘研究項目（Severe Asthma Research Program，SARP1/2）應用聚類分析方法確定基于炎癥機制的 5 個臨床哮喘表型，在 SARP3 中發現，基線肺功能在疾病進展過程中具有重要作用，FEV1%pred 不但是確定重癥哮喘的生理指標，還可用于預測哮喘嚴重程度的改善或惡化[58]。研究表明，哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）普遍存在，且需進一步研究，其可能代表一個需要更多積極治療的危險亞型[59]。幾丁質酶樣蛋白 CHI3L1/YKL-40 與重癥哮喘的發病機制和遺傳研究相關，表明 CHI3L1/YKL-40 與特定疾病內型相關。Gomez 等[60]依據哮喘臨床特征和血清 YKL-40 水平將重癥哮喘分為 4 種 CHI3L1/YKL-40 內型，它們有不同的臨床意義和疾病分子特征。
4.3 重癥哮喘合并癥
重癥哮喘可合并其他疾病的發生。Johansson等[61]發現由巨核細胞（Megakaryocytes）趨化因子合成的血小板 4 因子（PF4）在重癥哮喘患者中有較高的濃度，其與骨密度呈負相關。Padilla 等[62]研究發現，1/3 的中-重度哮喘患者合并有支氣管擴張癥，且根據 FACED 評分[Forced expiratory volume （FEV）、Age （年齡）、Colonisation（細菌定植）、radiological Extension（肺 CT 提示累及肺葉）、Dyspnoea（mMRC 呼吸困難評分）]標準來看，這些支氣管擴張癥尚屬輕度，伴有支氣管擴張癥的哮喘膿痰增多且需要痰培養。Alsaleh 等[63]經研究提出，兒童哮喘患者的肺活量測定可誘導支氣管收縮，這個動態現象僅僅發生于難控制的重癥過敏性哮喘患兒，哮喘專家及技術人員應該意識到該現象，其有導致支氣管痙攣的潛在風險。
5 重癥哮喘的治療
5.1 抗膽堿藥物
研究發現，在兒童重癥哮喘中，聯合ICS，與安慰劑組相比，每日 1 次噻托溴銨可改善患兒肺功能，改善患兒哮喘癥狀，可減少難控制性哮喘患兒的哮喘相關住院率，有較高的安全性，其不良事件的發生率也低于安慰劑組[64-66]。
5.2 單克隆抗體
單克隆抗體可用于重癥哮喘治療，但尚不清楚重癥哮喘中適合此種治療的比例及治療適應性方面存在何種程度的重疊。Chen 等[67]研究發現，成人重癥哮喘需要全程使用糖皮質激素，約 1/3 適合用抗 IgE，約 2/3 適合用抗 IL-5，且大部分適合用這 2 個選擇。目前需進一步研究以幫助指導臨床醫生如何選擇最佳治療方案。
5.2.1 Dupilumab 作為一種抗 IL-4 單克隆抗體，Dupilumab 可抑制 IL-4 和 IL-13 信號，IL-4/IL-13 是 Th2 型炎癥的關鍵信號驅動因子。研究發現，對于未控制持續性哮喘，每 2 周 1 次的 Dupilumab 聯合 ICS/LABA 治療，不僅作用于大氣道亦可作用于小氣道，可明顯改善患者肺功能指標（FEV1、FVC 和FEF25%-75%），改善患者哮喘癥狀，降低疾病嚴重惡化率，提高患者生活質量。Dupilumab 有可接受的安全性[68-70]。
5.2.2 Lebrikizumab 作為抗 IL-13 的單克隆抗體，Lebrikizumab 與 IL-13 結合，可用于未控制持續性哮喘治療。Hanania 等[71-72] 研究發現，Lebrikizumab 可明顯降低血清骨膜蛋白、FeNO 及 IgE 水平，但外周血嗜酸性粒細胞水平顯示出小的、臨床上不顯著的增加，這可能提示 IL-13 介導的嗜酸性粒細胞向氣道轉運的減少。
5.2.3 Omalizumab 作為抗 IgE 單克隆抗體， Omalizumab 對 Th2 炎癥性哮喘存在較好療效。Li 等[73]研究發現，在中國的中-重度哮喘患者中，Omalizumab 在哮喘控制問卷（ACQ）、哮喘生命質量問卷（AQLQ）、治療效果的總體評價（GETE）中的療效明顯高于安慰劑組，可明顯改善肺功能和哮喘癥狀，提高生活質量。Zierau 等[74]發現長期使用Omalizumab，可明顯緩解哮喘癥狀并減少哮喘發作次數，提高重癥哮喘生活質量。Tagaya 等[75]發現Omalizumab 可用于治療哮喘合并嗜酸性粒細胞中耳炎（EOM），早期使用 Omalizumab 干預氣道炎癥對 EOM 有預防價值。Hew 等[76]指出 Omalizumab 在治療重癥過敏性哮喘患者中，基于體重和/或血清 IgE 水平在 Omalizumab 劑量范圍內即可獲益，而不需要將劑量增加 750 mg/4 周。Tajiri 等[77]發現基線血清骨膜蛋白水平和血清游離 IgE 水平在 Omalizumab 治療期間評估其療效可能有用。
5.2.4 Mepolizumab 作為抗 IL-5 單克隆抗體，Mepolizumab 可有效治療嗜酸性粒細胞炎癥且既往有頻繁發作的重癥哮喘。Albers等[78]發現在重癥嗜酸性粒細胞哮喘患者，Mepolizumab 可減少哮喘發作，預示著 Mepolizumab 有治療重癥哮喘的臨床意義。一項橫斷面研究發現，重癥哮喘中符合Mepolizumab 治療標準的患者（≥2 次急性發作需要全身糖皮質激素治療，急診或住院前 12 個月外周血嗜酸性粒細胞≥150 個/μl 或以往≥300 個/μl）常經歷較差的哮喘控制水平、更高的癥狀負擔和更糟的健康狀況[79]。另外一項基于美國的橫斷面研究發現，Mepolizumab、Omalizumab 的應用標準有別，在使用高劑量 ICS 加上另外的控制器（目前未使用Omalizumab）的重癥哮喘人群中，符合 Mepolizumab 或 Omalizumab 應用標準的患者比例相似。此外，符合 Mepolizumab 應用標準人群，低于 30% 亦具有 Omalizumab 應用標準[80]。
5.2.5 Benralizumab 作為抗 IL-5R 單克隆抗體，Benralizumab 可顯著降低中至重度哮喘惡化和嗜酸性粒細胞炎癥。Newbold 等[81]研究發現，高基線的外周血嗜酸性粒細胞濃度可預測 Benralizumab 的療效，其預測作用與骨膜蛋白水平無關。IL-13 通路活化的生物標志物，二肽基肽酶（DPP-4），可以鑒別何種患者可受益于抗 IL-5R/Benralizumab（DPP-4 低）和 IL-13 靶向藥物 Tralokinumab（DPP-4 高）治療。
5.2.6 抗唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素 9（Siglec-9）抗體 研究發現，# s9020601、# s9110103 等抗 Siglec-9 單克隆抗體對誘導中性粒細胞凋亡有較高的特異性，可靶向拮抗 Siglec-9，有益于重癥哮喘的治療[82]。
5.3 Janus激酶（JAK）抑制劑
Lee 等[83]研究發現，JAK 抑制劑 IJC-1 可改善氣道阻塞，10 mg 劑量的 IJC-1 可最大限度舒張支氣管且可維持 24 h。吸入 JAK 抑制劑可能比目前 Th2 細胞因子抗體存在更為廣泛的抗炎作用，可用于重癥哮喘的治療。Catley 等[84]研究發現，通過吸入給藥的靶向 JAK1 治療可阻斷多種環節的炎癥，或可是一種重癥哮喘有效補充治療方式。
5.4 伊馬替尼
肥大細胞與哮喘 AHR 和氣道炎癥發病機制相關。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗發現，肥大細胞抑制劑伊馬替尼可抑制肥大細胞的活化、改善 AHR 和 FEV1。該結果表明，肥大細胞在重癥哮喘的病理機制中發揮重要作用，抑制該細胞活化或可成為未來重癥哮喘治療的有效方案[85]。
5.5 肺靶向雙重PI3Kγδ激酶抑制劑
大鼠重癥哮喘模型的建立，可用于評價激素抵抗型重癥哮喘新的治療方法[86]。Thomas 等[87]研究發現，在重癥哮喘大鼠模型中，使用肺靶向雙重 PI3Kγδ 激酶抑制劑，可使肺泡灌洗液炎癥介質（如 IL-5/13）的釋放、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞募集減少>80%，其療效相當于或更優于糖皮質激素。吸入肺靶向雙重 PI3Kγδ 激酶抑制劑，對大量哮喘控制不佳患者而言可能是一種新型有效的治療方法。
5.6 干擾素調節因子（IRF-1）
研究發現，由細胞因子激活的 IRF-1 持續存在于氣道平滑肌細胞，IRF-1 可減少細胞因子誘導的激素抵抗趨化因子配體 CCL5 和 CX3CL1，且通過轉錄（CCL5）和轉錄后機制（CX3CL1）調節激素抵抗趨化因子。重癥哮喘患者氣道平滑肌細胞中的 IRF-1 水平高于對照組，且該水平與 CCL5 相關。氣道平滑肌細胞中的 IRF-1 調節激素不敏感途徑，預示著 IRF-1 可能作為哮喘的替代治療[88]。
5.7 白三烯受體拮抗劑（LTRA）
LTRA 可用于重癥哮喘的治療。Hojo 等[89]指出，使用 ICS/LABA/噻托溴銨 /LTRA 聯合治療重癥哮喘時，一旦哮喘控制良好超過 3 個月，理論上應降級撤除 LTRA。經研究發現，如果患者不伴有過敏性鼻炎，撤除 LTRA 可能是安全的選擇。但由于樣本量小，持續時間短（6 個月），該方案僅為初步研究。
5.8 支氣管熱成形術（BT）
BT 是在支氣管鏡介導下利用熱能降低氣道平滑肌數量并預防其慢性結構化從而治療哮喘。多項研究表明，BT 可顯著提高肺功能，改善哮喘癥狀和哮喘控制水平，減少哮喘發作和哮喘相關住院率，對伴有嚴重氣道阻塞的哮喘患者經 BT 治療后無相關嚴重不良事件發生[90-93]。亞組分析顯示，重癥哮喘呈中性粒細胞為主氣道炎癥表型者，經 BT 治療受益最多，其炎癥指標在 BT 治療 6 周呈較低水平[92]。鑒于該項技術有限的樣本量，BT 全球注冊中心將繼續招募重癥哮喘患者，進一步研究將更好地明確 BT 的安全性和有效性[94]。
5.9 微創 Nissen 胃底折疊術
胃食管反流病（GERD）可增加哮喘嚴重程度。研究表明，對重癥難治性激素依賴型哮喘，經微創 Nissen 胃底折疊術后可有效改善哮喘控制，并減少激素依賴型哮喘患者對潑尼松的需求[95]。
5.10 抗真菌治療
研究發現，重癥哮喘下呼吸道主要存在 3 種真菌，包括肺囊蟲、微球黑粉菌和紅酵母菌[96]。是否靶向抗微生物治療會使受影響的患者受益，以及是否選擇真菌物種保護個體免受哮喘表型的影響，尚需進一步的研究來確定該發現的臨床意義。
全球哮喘防治創議（GINA）推薦對哮喘患者采用階梯治療管理策略。研究表明，重癥哮喘的治療模式與臨床事件（哮喘相關住院治療，哮喘相關急診就診率，哮喘相關門診患者急性發作，門診患者下呼吸道感染使用抗生素治療）相關。結果發現，重癥哮喘臨床事件的發生與階梯治療的升級有關，但與預測未來臨床結局相關性不大。重癥哮喘的長期治療模式及其與預后的關系尚在研究中[97]。
6 重癥哮喘的管理
重癥哮喘的控制需要患者具有良好的依從性。Masaki 等[98] 發現兒童時期哮喘患者控制器使用依從性差成為成人發生中至重度哮喘的獨立危險因素。Depietro 等[99] 指出堅持使用控制器的哮喘患者可降低哮喘急性發作表現為重癥的風險。此外，Yii 等[100] 認為在難治性哮喘管理中普遍存在患者的低依從性，有哮喘和過敏性鼻炎家族史者，其良好的依從性可降低患者的住院率。
一項每天 1 次的隨訪研究表明，專業化重癥哮喘管理模式可改善哮喘控制水平，提高患者生活質量并減少醫療資源利用。專業化重癥哮喘管理中心對大部分未控制哮喘患者來說是有益且足夠，由此可明顯減少依賴于專門中心昂貴治療方式和持續管理的患者數量[101]。
前瞻性研究發現，難治性哮喘的系統性評估可深入識別鑒別診斷，并可提高健康結局，這對重癥哮喘患者而言非常重要[102]。
一項調查研究發現，重癥哮喘患兒普遍存在專業性護理障礙，且大多數照顧者缺乏對疾病的認識以及存在對治療方案的誤解[103]。因此，解決護理和照顧者觀念障礙可改善哮喘結局。
7 重癥哮喘相關新技術
Brinkman 等[104]采用 U-BIOPRED 電子鼻平臺，對呼出氣代謝組學的指紋圖譜進行無偏倚聚類分析，從而揭示和復制重癥哮喘表型。根據嗜酸性粒細胞計數、中性粒細胞計數及使用口服糖皮質激素患者比例的差異，顯示出 3 個重要的集群。由電子鼻平臺評估單獨介導的無偏倚指紋圖譜提供了可復制的重癥哮喘患者集群，其根據全身炎癥反應和藥物使用方面而存在差異。這表明，關于現有的和新的治療選擇，呼吸組學（Breathomics）是最有可能對重癥哮喘患者分型的方法和技術。
Wheelock 等[105]發現另外一種確定重癥哮喘表型的方法。他們在歐洲多中心 U-BIOPRED 研究中，對尿中排泄的主要代謝產物半胱氨酰白三烯（CysLTs）、前列腺素（PGs）和異前列腺素（IPs）進行了量化。單獨由尿脂質介質譜確定的衍生穩定共識集群共 4 個：（1）肺功能較差的晚發型哮喘，多數患者表現為曾經吸煙且痰中性粒細胞增多；（2）伴有尿 前列腺素 2（PGE2）升高的痰和血嗜酸性粒細胞集群；（3）女性主導（約占 82%）組，表現為肥胖、肺功能差、急性發作較多；（4）非重癥哮喘組，哮喘生活質量（AQLQ）總平均 4.96 分且 FEV1 平均為 76.1%。該研究表明，肥大細胞活化增加可能與重癥哮喘相關。此外，基于尿脂質介質的生物標志物分型是一種非侵入性的哮喘表型分型方法，其成功地區分 U-BIOPRED 隊列中的 4 種不同的哮喘臨床亞型。
Sulaiman 等[106]設計了一項錄音設備（INCATM）用于客觀地識別吸入器使用的時間和技術。該前瞻性隨機單盲臨床試驗中，試驗組接受哮喘標準化治療并反饋吸入器使用技術和依從性，而對照組接受哮喘標準化治療及吸入器使用的培訓但不反饋其使用行為。3 個月后，試驗組依從性明顯高于對照組。兩組的 AQLQ 和哮喘控制測試（ACT）評分均顯著增加，且兩組患者每天使用緩解藥物的劑量均下降。這項研究表明，與標準治療相比，應用 INCATM 監測患者自身的依從性，可明顯提高哮喘控制水平。
Zavaletta 等[107]對 47 例哮喘患者采用吸氣和呼氣 CT 掃描，探索反應參數圖（PRM）算法作為與功能性小氣道疾病（fSAD）相關的哮喘嚴重程度的定量成像生物標志物的潛力。研究發現，重癥哮喘患者的 fSAD 高于非重癥哮喘和健康對照組，非重癥哮喘和健康對照組之間無顯著差別。研究結果表明，重癥哮喘與非重癥哮喘區別在于增加空氣潴留和 fSAD。PRM 算法有可能作為哮喘嚴重程度的定量成像生物標記。PRM 是否可甄別重癥與非重癥哮喘，尚需進一步研究。
