引用本文： 劉露, 胡天佑, 張一梅. 生長分化因子-15 在肺栓塞中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 206-208. doi: 10.7507/1671-6205.201605010 復制
肺栓塞（pulmonary embolism, PE）是常見的致死性疾病。其中肺動脈血栓栓塞（PTE）是最多見的肺栓塞，而 PTE 的栓子來源主要為下肢深靜脈血栓，該病起病隱匿，癥狀不特異，較難及時、早期作出診斷。研究表明，PE 隱匿性高，導致的猝死率高，60% 以上無任何先兆，很難得到及時、有效的診斷和治療[1]。故深入研究發現能早期、準確提示 PE 的生物標志物已成為人們日益關注的焦點。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬于轉化生長因子-β超家族的重要成員之一，目前發現的 GDFs 家族成員有 16 個，它們分別被命名為 GDF-1～GDF-16[2]。近年的許多研究發現 GDF-15 對心腦血管疾病及 PE 的不良預后均有較高的預測價值[3-5]。本文對 GDF-15 與 PE 及其嚴重程度的相關性的研究進展作如下綜述。
1 GDF-15 的生物學特性
GDF-15 是一個具備典型的轉化生長因子超家族的構造特征的分泌蛋白，其前原蛋白是一個約 40 kD 的前肽單體，共含氨基酸 308 個，N 端含疏水性信號肽，保守的蛋白酶水解位點和胱氨酸結構域分別位于中間和 C 端。
顧宇英等[6] 的一項研究測定了上海區域 205 例健康體檢者血清 GDF-15 的水平，結果顯示受試者血清 GDF-15 水平在性別上無顯著差異，并且隨著受試者年齡增長，血清 GDF-15 水平呈上升趨勢。
生理狀態下血清中 GDF-15 的濃度水平極低，除在胎盤及前列腺中可檢測到高表達的 GDF-15、在腎臟和胰腺中可檢測到低表達的 GDF-15 外，多數器官幾乎沒有表達[7]。但是，多種病理情況如缺氧、中毒、心臟壓力負荷增加、心肌缺血或再灌注損傷、機械牽拉等均可以引起血清中 GDF-15 的水平顯著升高[8-9]；如正常心肌細胞中 GDF-15 不表達，但在心肌細胞缺氧和（或）壓力負荷過重等應激狀態下 GDF-15 則表達增高[10]；肺動脈高壓也可誘導肺組織及肺血管內皮細胞 GDF-15 的表達[11]。體外試驗證明血管緊張素 Ⅱ[12]、氧化應激[13] 等能誘導心肌細胞表達 GDF-15。在一項針對于無明確心血管病病史的老年婦女的研究中，研究者發現處于最高 GDF-15 基線水平的受試者發生急性心肌梗死、栓塞性事件、心源性猝死的概率高于低水平者 3 倍[14]。
2 GDF-15 與肺血栓栓塞癥
PE 是血栓性和（或）非血栓性栓子脫落堵塞肺動脈及（或）其分支所引起的呼吸循環功能障礙綜合征，根據堵塞肺動脈及（或）其分支的栓子類別可將肺栓塞分為肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞和空氣栓塞等。多項研究提示血清 GDF-15 水平可能與肺栓塞的嚴重程度呈正相關，可用于評估 PE 病情嚴重程度及預測肺栓塞患者預后。
Lankeit 等[15] 進行了一項關于 123 例急性肺動脈栓塞（APE）患者的研究，研究發現，APE 患者血清 GDF-15 水平升高超過正常上限的占 82%，在發病 30 d 內發生并發癥及死亡患者比未發生并發癥及死亡患者 GDF-15 水平顯著升高；同時，GDF-15 與血清肌鈣蛋白 I、pro-BNP 以及心臟超聲聯合應用可以提高發現右心衰竭的能力，研究說明 GDF-15 可能可以作為 APE 患者 30 d 預后及長期死亡率的獨立預測因子。Rossaint 等[16] 發現在敲除模型動物 GDF-15 基因后，其血栓形成速度加快，誘導 PE 模型死亡率增加；相反，在重新整合 GDF-15 基因后，模型動物血栓形成速度減慢，PE 模型死亡率降低。這項研究在一定程度上提示了 GDF-15 水平變化可能與 PE 病情嚴重程度相關。阮麗波等[17] 對 APE 家兔模型進行了研究，研究顯示 APE 后模型動物右心室心肌細胞出現線粒體腫脹、破壞、肌纖維斷裂；血清 GDF-15 的水平在 APE 6 h 后明顯高于 APE 前，GDF-15 水平與模型動物右心室收縮壓、頸動脈收縮壓及 NT-pro BNP 濃度顯著相關。說明 APE 后 GDF-15 血清濃度明顯升高，且其升高水平與病情的嚴重程度相關。
3 GDF-15 與心力衰竭
PE 時肺動脈床被堵塞而引起危及生命的右心功能衰竭。根據超聲心動圖結合患者血壓等其他指標可以將 APE 進行病情危險程度分組，分別為低危組（住院病死率<4%），次大面積肺栓塞組（住院病死率 5%～10%），大面積肺栓塞組（住院病死率高達 30%）[18]。
PE 后出現了右心室收縮壓明顯升高、血壓下降、肺動脈壓力升高，同時，心肌能量代謝的主要場所線粒體出現了明顯的破壞，這些因素均可促使心肌細胞 GDF-15 表達[19]。Nickel 等[20] 研究了多例原發性肺動脈高壓的患者，顯示多數患者血清 GDF-15 水平高于正常高限（1 200 ng/L），GDF-15 高于正常高限的患者在 3 年內發生死亡或需要進行肺移植的人數約占 44%，而對于那些低于 1 200 ng/L 的患者這一數值為 15%，結果表明 GDF-15 是一個能很好預測肺動脈高壓患者預后的生物學標志物。同時，血清 GDF-15 水平也是獨立于右心房壓力、肺毛細血管楔壓、混合靜脈氧飽和度和 NT-proBNP 等指標之外，與不良預后相關的獨立預測指標。需要注意的是，GDF-15 與心力衰竭癥狀相關，GDF-15 水平增高與左心室質量指數、舒張期末內徑的增加以及左心室射血分數的減少明顯相關[21]，田偉萌等[22] 研究提出，GDF-15 在心力衰竭患者的血清中顯著升高，與心力衰竭的嚴重程度相關，可用于輔助心力衰竭的診斷。
4 GDF-15 的臨床應用
目前認為常規風險因子如 D-二聚體、BNP 等對 PE 的預測并不能完全做到及時、準確、敏感，因此，對于新的生物標志物的研究日益顯示出重要性。在作為生物標志物方面，許多研究已經證實血清 GDF-15 水平在對 PE 患者預后作為獨立的預測因子方面的價值。
GDF-15 的表達與右心室壓力負荷增大、PE 后所致的血管緊張素 Ⅱ 升高、缺血缺氧所致的心肌損傷、氧化應激以及肺動脈升高等均相關，因而相比于如 D-二聚體、NT-proBNP 等現已被臨床廣泛應用的生物標志物，GDF-15 的水平可能能更加全面地反映 PE 后機體的病理生理變化。一項早期的研究表明，GDF-15、NT-proBNP 水平在 PE 患者血清中均有顯著升高，其中，血清 GDF-15>2 943 pg/ml 對于 PE 患者 30 d 內死亡率的預測，敏感性是 75%，特異性是 68.7%，陰性預測值是 91.6%，準確性是 90%；而對于 NT-pro-BNP，其敏感性、特異性、陰性預測值和準確性分別為 62.5%、40.6%、81.2% 和 40%，說明 GDF-15 比 NT-proBNP 在預計患者 30 d 內死亡率方面有更高的價值[23]。
但需要注意的是，APE 后血清 GDF-15 濃度明顯升高發生在栓塞后 6 h，而 NT-proBNP 濃度明顯升高發生在栓塞后 2 h[17]，這說明 GDF-15 可能對超早期 PE 預后的判斷價值有限，D-二聚體是纖維蛋白在纖溶系統作用下產生的一種可溶性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物，對 APE 診斷的敏感性高但特異性低，研究表明 APE 患者入院時 D-二聚體濃度升高，患者死亡的風險增大，說明 D-二聚體可作為早期判斷 APE 患者預后的指標之一。肌鈣蛋白是橫紋肌肌纖維運動的調節蛋白，其升高反映了心肌微觀水平的壞死，考慮 APE 時肌鈣蛋白升高可能與右心室氧氣供需失衡所致心肌缺血及壞死，右心室壓力急劇升高對右冠狀動脈擠壓引起的心肌損傷有關。研究表明 cTNI 陽性的 APE 患者死亡率明顯高于 cTNI 正常的患者，且通過多因素邏輯分析證明 cTNI 陽性是 APE 患者死亡的獨立預測因子[24]。由于 PE 患者血清 GDF-15 水平明顯升高于栓塞后 6 h，為了更好地對超早期 PE 患者進行診斷，須與其他能在 PE 早期發生變化的生物標志物如肌鈣蛋白 I[25]、D-二聚體、NT-proBNP 等相結合，提高對 PE 患者超早期病情的判斷的價值，幫助醫生進行臨床診斷，以及對 PE 進行危險分層，達到提高患者生存率的目的。
5 展望
綜上，GDF-15 與 PE 的關系引起了人們的關注，但目前臨床研究較為少見。同時，現階段治療的藥物對于患者血清 GDF-15 濃度變化的影響尚暫不明確，需要進行更多相關的臨床研究。
肺栓塞（pulmonary embolism, PE）是常見的致死性疾病。其中肺動脈血栓栓塞（PTE）是最多見的肺栓塞，而 PTE 的栓子來源主要為下肢深靜脈血栓，該病起病隱匿，癥狀不特異，較難及時、早期作出診斷。研究表明，PE 隱匿性高，導致的猝死率高，60% 以上無任何先兆，很難得到及時、有效的診斷和治療[1]。故深入研究發現能早期、準確提示 PE 的生物標志物已成為人們日益關注的焦點。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬于轉化生長因子-β超家族的重要成員之一，目前發現的 GDFs 家族成員有 16 個，它們分別被命名為 GDF-1～GDF-16[2]。近年的許多研究發現 GDF-15 對心腦血管疾病及 PE 的不良預后均有較高的預測價值[3-5]。本文對 GDF-15 與 PE 及其嚴重程度的相關性的研究進展作如下綜述。
1 GDF-15 的生物學特性
GDF-15 是一個具備典型的轉化生長因子超家族的構造特征的分泌蛋白，其前原蛋白是一個約 40 kD 的前肽單體，共含氨基酸 308 個，N 端含疏水性信號肽，保守的蛋白酶水解位點和胱氨酸結構域分別位于中間和 C 端。
顧宇英等[6] 的一項研究測定了上海區域 205 例健康體檢者血清 GDF-15 的水平，結果顯示受試者血清 GDF-15 水平在性別上無顯著差異，并且隨著受試者年齡增長，血清 GDF-15 水平呈上升趨勢。
生理狀態下血清中 GDF-15 的濃度水平極低，除在胎盤及前列腺中可檢測到高表達的 GDF-15、在腎臟和胰腺中可檢測到低表達的 GDF-15 外，多數器官幾乎沒有表達[7]。但是，多種病理情況如缺氧、中毒、心臟壓力負荷增加、心肌缺血或再灌注損傷、機械牽拉等均可以引起血清中 GDF-15 的水平顯著升高[8-9]；如正常心肌細胞中 GDF-15 不表達，但在心肌細胞缺氧和（或）壓力負荷過重等應激狀態下 GDF-15 則表達增高[10]；肺動脈高壓也可誘導肺組織及肺血管內皮細胞 GDF-15 的表達[11]。體外試驗證明血管緊張素 Ⅱ[12]、氧化應激[13] 等能誘導心肌細胞表達 GDF-15。在一項針對于無明確心血管病病史的老年婦女的研究中，研究者發現處于最高 GDF-15 基線水平的受試者發生急性心肌梗死、栓塞性事件、心源性猝死的概率高于低水平者 3 倍[14]。
2 GDF-15 與肺血栓栓塞癥
PE 是血栓性和（或）非血栓性栓子脫落堵塞肺動脈及（或）其分支所引起的呼吸循環功能障礙綜合征，根據堵塞肺動脈及（或）其分支的栓子類別可將肺栓塞分為肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞和空氣栓塞等。多項研究提示血清 GDF-15 水平可能與肺栓塞的嚴重程度呈正相關，可用于評估 PE 病情嚴重程度及預測肺栓塞患者預后。
Lankeit 等[15] 進行了一項關于 123 例急性肺動脈栓塞（APE）患者的研究，研究發現，APE 患者血清 GDF-15 水平升高超過正常上限的占 82%，在發病 30 d 內發生并發癥及死亡患者比未發生并發癥及死亡患者 GDF-15 水平顯著升高；同時，GDF-15 與血清肌鈣蛋白 I、pro-BNP 以及心臟超聲聯合應用可以提高發現右心衰竭的能力，研究說明 GDF-15 可能可以作為 APE 患者 30 d 預后及長期死亡率的獨立預測因子。Rossaint 等[16] 發現在敲除模型動物 GDF-15 基因后，其血栓形成速度加快，誘導 PE 模型死亡率增加；相反，在重新整合 GDF-15 基因后，模型動物血栓形成速度減慢，PE 模型死亡率降低。這項研究在一定程度上提示了 GDF-15 水平變化可能與 PE 病情嚴重程度相關。阮麗波等[17] 對 APE 家兔模型進行了研究，研究顯示 APE 后模型動物右心室心肌細胞出現線粒體腫脹、破壞、肌纖維斷裂；血清 GDF-15 的水平在 APE 6 h 后明顯高于 APE 前，GDF-15 水平與模型動物右心室收縮壓、頸動脈收縮壓及 NT-pro BNP 濃度顯著相關。說明 APE 后 GDF-15 血清濃度明顯升高，且其升高水平與病情的嚴重程度相關。
3 GDF-15 與心力衰竭
PE 時肺動脈床被堵塞而引起危及生命的右心功能衰竭。根據超聲心動圖結合患者血壓等其他指標可以將 APE 進行病情危險程度分組，分別為低危組（住院病死率<4%），次大面積肺栓塞組（住院病死率 5%～10%），大面積肺栓塞組（住院病死率高達 30%）[18]。
PE 后出現了右心室收縮壓明顯升高、血壓下降、肺動脈壓力升高，同時，心肌能量代謝的主要場所線粒體出現了明顯的破壞，這些因素均可促使心肌細胞 GDF-15 表達[19]。Nickel 等[20] 研究了多例原發性肺動脈高壓的患者，顯示多數患者血清 GDF-15 水平高于正常高限（1 200 ng/L），GDF-15 高于正常高限的患者在 3 年內發生死亡或需要進行肺移植的人數約占 44%，而對于那些低于 1 200 ng/L 的患者這一數值為 15%，結果表明 GDF-15 是一個能很好預測肺動脈高壓患者預后的生物學標志物。同時，血清 GDF-15 水平也是獨立于右心房壓力、肺毛細血管楔壓、混合靜脈氧飽和度和 NT-proBNP 等指標之外，與不良預后相關的獨立預測指標。需要注意的是，GDF-15 與心力衰竭癥狀相關，GDF-15 水平增高與左心室質量指數、舒張期末內徑的增加以及左心室射血分數的減少明顯相關[21]，田偉萌等[22] 研究提出，GDF-15 在心力衰竭患者的血清中顯著升高，與心力衰竭的嚴重程度相關，可用于輔助心力衰竭的診斷。
4 GDF-15 的臨床應用
目前認為常規風險因子如 D-二聚體、BNP 等對 PE 的預測并不能完全做到及時、準確、敏感，因此，對于新的生物標志物的研究日益顯示出重要性。在作為生物標志物方面，許多研究已經證實血清 GDF-15 水平在對 PE 患者預后作為獨立的預測因子方面的價值。
GDF-15 的表達與右心室壓力負荷增大、PE 后所致的血管緊張素 Ⅱ 升高、缺血缺氧所致的心肌損傷、氧化應激以及肺動脈升高等均相關，因而相比于如 D-二聚體、NT-proBNP 等現已被臨床廣泛應用的生物標志物，GDF-15 的水平可能能更加全面地反映 PE 后機體的病理生理變化。一項早期的研究表明，GDF-15、NT-proBNP 水平在 PE 患者血清中均有顯著升高，其中，血清 GDF-15>2 943 pg/ml 對于 PE 患者 30 d 內死亡率的預測，敏感性是 75%，特異性是 68.7%，陰性預測值是 91.6%，準確性是 90%；而對于 NT-pro-BNP，其敏感性、特異性、陰性預測值和準確性分別為 62.5%、40.6%、81.2% 和 40%，說明 GDF-15 比 NT-proBNP 在預計患者 30 d 內死亡率方面有更高的價值[23]。
但需要注意的是，APE 后血清 GDF-15 濃度明顯升高發生在栓塞后 6 h，而 NT-proBNP 濃度明顯升高發生在栓塞后 2 h[17]，這說明 GDF-15 可能對超早期 PE 預后的判斷價值有限，D-二聚體是纖維蛋白在纖溶系統作用下產生的一種可溶性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物，對 APE 診斷的敏感性高但特異性低，研究表明 APE 患者入院時 D-二聚體濃度升高，患者死亡的風險增大，說明 D-二聚體可作為早期判斷 APE 患者預后的指標之一。肌鈣蛋白是橫紋肌肌纖維運動的調節蛋白，其升高反映了心肌微觀水平的壞死，考慮 APE 時肌鈣蛋白升高可能與右心室氧氣供需失衡所致心肌缺血及壞死，右心室壓力急劇升高對右冠狀動脈擠壓引起的心肌損傷有關。研究表明 cTNI 陽性的 APE 患者死亡率明顯高于 cTNI 正常的患者，且通過多因素邏輯分析證明 cTNI 陽性是 APE 患者死亡的獨立預測因子[24]。由于 PE 患者血清 GDF-15 水平明顯升高于栓塞后 6 h，為了更好地對超早期 PE 患者進行診斷，須與其他能在 PE 早期發生變化的生物標志物如肌鈣蛋白 I[25]、D-二聚體、NT-proBNP 等相結合，提高對 PE 患者超早期病情的判斷的價值，幫助醫生進行臨床診斷，以及對 PE 進行危險分層，達到提高患者生存率的目的。
5 展望
綜上，GDF-15 與 PE 的關系引起了人們的關注，但目前臨床研究較為少見。同時，現階段治療的藥物對于患者血清 GDF-15 濃度變化的影響尚暫不明確，需要進行更多相關的臨床研究。