引用本文： 嵇華夏, 周勤, 孫書明. 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊的臨床研究和診斷標準進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(4): 407-413. doi: 10.7507/1671-6205.201610030 復制
哮喘和慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是臨床上最常見的兩大慢性呼吸系統疾病[1-2]。他們的共同特征是慢性的炎癥反應以及氣道的重塑，但區別在于炎癥形式、受累及的組織結構以及初期病理改變的位置[3]。在比較不吸煙的年輕哮喘患者和吸煙的老年慢阻肺患者時，這些鑒別點最為明顯。然而，當鑒別老年哮喘與慢阻肺患者尤其是都有近期或長期吸煙史時可能比較困難[4]。2017 年全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）與全球慢性阻塞性肺疾病防治創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南推薦使用哮喘-慢阻肺重疊（Asthma-COPD overlap，ACO）術語，用于描述具有哮喘和慢阻肺兩種疾病特征的患者。以往的哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）術語易使人認為 ACO 是一種單獨的疾病，故目前已不再建議使用[4]。
由于 ACO 具有哮喘和慢阻肺的共同特征[5]，可以推測 ACO 可能是由哮喘和慢阻肺組成的慢性阻塞性氣道疾病范疇中的一個特例[6-7]。然而，ACO 就疾病遺傳因素、形成機制、病理結果、臨床特征、治療反饋和預后而言，并沒有自身很顯著的特點。本綜述回顧過去研究中 ACO 的診斷標準、診斷與控制的診療計劃，并總結和提出與 ACO 相關的研究問題。
1 ACO的命名與流行分布
目前對于 ACO 尚缺乏最終的定義，其命名也各不相同[8-9]，如哮喘和慢阻肺重疊綜合癥[10]、哮喘-慢阻肺混合表型[11]、哮喘合并慢阻肺[12]、哮喘和慢阻肺共存形式[13]、慢阻肺伴哮喘癥狀[14]等等，而 ACO 是目前最新的命名。
回顧之前的研究，ACO 的流行分布很大程度上取決于流行病調查的試驗設計與人口分布以及不同診斷標準[10, 13, 15-24]。表 1 描述了不同診斷標準下各種研究對象的ACO患病率情況。在早期診斷為哮喘、繼發慢性支氣管炎伴或不伴有肺一氧化碳彌散功能（DLCO）下降的患者中，ACO 的患病率為 29%[15]。在早期診斷為慢阻肺、于 40 周歲之前自訴及由醫生診斷出患過哮喘的患者中，ACO 的患病率為 13%[19]，而符合哮喘診斷標準的患者 ACO 患病率高達 55%[20]。根據患者的吸煙史或者自然有害氣體接觸史，當患者符合2項哮喘主要診斷標準或 1 項主要加 2 項次要診斷標準時，ACO 的患病率分布情況為 5% 至 21%[16]。PLATINO 研究表明，在所有調查患者中，如果根據癥狀和肺活量測定來診斷 ACO，那么 ACO 的患病率為 1.8%[23]；如果根據自述及醫生診斷哮喘和慢阻肺來確診，那么 ACO 在全美人口中的患病率為 2.7%[12]。
表1
不同診斷標準下各種研究對象的 ACO 患病率情況
2 ACO 帶來的負擔
ACO 患者會占用較多醫療資源。他們的住院治療會比單純患有哮喘或慢阻肺的患者更頻繁[22]，需要更多的醫療護理費用[25]。一項回顧性的研究表明，ACO 患者需承擔更多醫療費用，因為他們比僅患有慢阻肺的患者需要更多的醫療護理服務[26]。最近的一項 2009 年韓國國家健康保險數據源的研究表明，ACO 患者被送往急診或重癥監護室的比例明顯高于僅患慢阻肺的患者[27]。ACO 患者的每年平均醫療費用（14 914 美元）比哮喘的費用（2 307 美元）和慢阻肺的費用（4 879 美元）總和還要高[28]。
由于 ACO 在老年人中較為常見，ACO 患者會遭遇各種不利于身體健康的臨床問題[29]。ACO 相比于單純慢阻肺，更容易使患者出現呼吸困難和氣促的癥狀，使其急性發作更加頻繁，自然呼吸的質量更差，體力活動更加受限[24, 30-31]。一項多中心研究表明，有 ACO 特應性過敏反應的慢阻肺患者會比沒有過敏反應的患者更易出現長期的咳嗽和咳痰癥狀[32]。另一項觀察性研究表明，ACO 患者較單純哮喘患者具有更高的呼吸困難等級（1.26±0.98 vs. 0.99±0.88，P=0.01），并且在上 一年中至少出現 1 次嚴重急性發作的比例也更高（42% vs. 18%，P<0.01）[15]。
關于 ACO 的死亡率數據各方報道不一。一項 4 年的隨訪調查發現 ACO、哮喘、慢阻肺患者在死亡率方面差異不大（P=0.320）[21]。但是這項調查的樣本量較少且隨訪時間相對較短。而另一項 18 年的隨訪調查報道 ACO 患者死亡的風險比（hazard rate，HR）最高，可達 1.83（95%CI 1.34～2.49），其次是慢阻肺（HR=1.44，95%CI 1.28～1.62），再次是哮喘（HR=1.16，95%CI 0.94～1.42）。經過校正肺功能的基準排除其他影響因素后，ACO 患者死亡風險比依然最高（HR=1.45，95%CI 1.06～1.98），其次為慢阻肺（HR=1.28，95%CI 1.13～1.45），第三為哮喘（HR=1.04，95%CI 0.85～1.27）[12]。
3 ACO 的病理生理學特點
哮喘和慢阻肺有著基因、病理、機能上的共同點[3, 33]。而正因為這些共同點和差異的相互作用，使得 ACO 成為一種熟悉而又獨特的疾病。
從病理上講，小氣道的結構改變解釋了哮喘與慢阻肺的重疊癥狀[34]。哮喘和慢阻肺的上皮細胞層病理變化相同，均為杯狀細胞與鱗狀細胞化生。更深部的是網狀基底膜層，研究發現有類似哮喘癥狀的慢阻肺患者較沒有哮喘癥狀的慢阻肺患者的基底層增厚。哮喘患者的氣管平滑肌相比慢阻肺患者的氣管平滑肌增厚得更顯著[34]。這些結構改變可在胸部 CT 中反映出來。ACO 患者與單純慢阻肺患者相比，在呼氣 CT 掃描中氣體潴留較多[19]，在吸氣 CT 掃描中肺氣腫情況更輕而小氣道阻塞更嚴重[30]。
臨床上，ACO 與哮喘和慢阻肺的重要致病因素相同。哮喘的氣道高反應性、老齡化、藥物毒性作用被認為是慢阻肺的危險因素[35-37]。成年人中，哮喘、吸煙史及自然有毒有害氣體可能共同作用而增加 ACO 的特征性氣道受阻的風險[38-40]。吸煙可改變哮喘中的嗜酸性粒細胞，激活更多的 CD8+ 細胞進而釋放中性粒細胞參與氣道炎癥反應，這也是慢阻肺中可見的特征性改變[41]。有哮喘的吸煙者與有哮喘的不吸煙者比較，杯狀細胞、肥大細胞數量更多，嗜酸性粒細胞數量更少，上皮細胞層更厚[42]。不僅如此，ACO 在老年人中患病率更高[13, 26-27]。這可能與長期接觸抗原、環境致敏原如大氣污染、吸煙、肺部隨年齡生理性的改變等有關[43]。
4 ACO 的診斷方法
ACO 的患病年齡常在 40 歲以上[44]。患者的呼吸道癥狀如咳嗽咳痰、氣促、呼吸困難等持續時間較長，且會隨時間推移而變化。這些癥狀可有效地通過支氣管舒張劑合用或不合用吸入性糖皮質激素（ICS）得到部分緩解[4]。ACO 患者通常有持續性的氣流受阻，會隨著自身改變或治療而改變[4]。
ACO 的診斷非常具有挑戰性，且目前沒有明顯的生物標志物可將其同哮喘和慢阻肺相鑒別[45]。由于憑借單一的因素比如單純的呼吸道癥狀或者單純的異常肺功能參數，無法鑒別哮喘、慢阻肺和 ACO[5]，尤其是對于老年患者[46]以及具有吸煙史的患者[47]，有文獻建議使用主要和次要的診斷標準來診斷 ACO[16-17]。盡管如此，臨床醫師仍可能在兩種患者中遇到 ACO 的診斷難題：一種是出現不可逆的氣道受阻的哮喘患者，另一種是有哮喘病史的慢阻肺患者。針對這兩種患者，學者們提出了診斷 ACO 的實用方法。
4.1 既往診斷為哮喘的患者
當哮喘患者有以下幾種持續性氣道受阻惡化的風險時，應當考慮 ACO 的診斷：出生至成年持續性喘息的兒童哮喘[35]，未使用 ICS 治療的長期哮喘[48]，成人型哮喘[49]，以及嚴重的難治性哮喘[50]。
對伴有持續性氣道受阻的哮喘患者，ACO 的診斷可以采用階梯式方法（圖 1）。文獻建議所有伴有氣道受阻的哮喘患者均接受一項為期 3～6 個月的治療試驗，包括大劑量 ICS 和長效 β2受體激動劑（LABA）的聯合使用以及附加藥物，目的是改善肺功能并排除可逆的氣道受阻[1]。ICS 敏感的患者可以進行 ICS/LABA 聯合治療。如果患者在參與試驗前已經使用 ICS 或者 ICS/LABA 聯合治療 3 個月以上，可以考慮附加藥物治療，包括長效抗膽堿能藥物（LAMA）[51]；若無 LAMA，則可以使用白三烯受體拮抗劑[52-53]，或者聯合使用短效β2 受體激動劑和短效抗膽堿能藥物外加茶堿緩釋劑[1]。在隨訪期間，患者應當保證在重復可逆性肺活量測定前一直使用規定的藥物，如果治療試驗后氣道受阻持續存在，則可以診斷為 ACO。
圖1
既往診斷為哮喘的患者診斷 ACO 的流程圖
若患者有毒物接觸史[8]和/或胸部高分辨率 CT（HRCT）或 DLCO 提示肺氣腫表現[43]，則應診斷為 ACO。哮喘患者如合并固定性氣道受阻，則應診斷為哮喘還是 ACO 仍值得商榷。一般來說，如果哮喘患者伴有混合型氣道受阻，并且曾經接觸過毒物，比如香煙或者化學煙霧，那么他們應當歸類為 ACO，否則歸類為哮喘。毒物接觸史的誘發因素非常重要。例如，對患有長期哮喘的亞洲女性應當評估其被動二手煙接觸史，對患有長期哮喘的非吸煙男性則應當評估其職業性的無機粉塵或化學刺激物接觸史。胸部 HRCT 或 DLCO 有助于從哮喘患者中區分出 ACO。然而，目前尚未建立利用胸部 HRCT 或 DLCO 提示的肺氣腫程度來區分這兩種疾病的方法。
4.2 既往診斷為慢阻肺的患者
呼吸科醫師更傾向于將合并混合性氣道受阻的哮喘患者診斷為慢阻肺，而不是將合并部分可逆性氣道受阻的慢阻肺患者診斷為哮喘[54]。因此，大部分既往診斷慢阻肺的患者可能患有哮喘或 ACO。因為這些患者的治療方式較為特殊，所以區分出他們很有必要[55]。已有證據證明從慢阻肺患者中區分 ACO 的伴隨特點是實用且重要的。
40 歲前診斷為哮喘的疾病史已經被建議作為一項在慢阻肺患者中診斷 ACO 的標準之一[19]。然而，因為可能受到回憶偏差和/或肺功能測試證據缺失的影響，既往的哮喘診斷并不總是可靠[56]。哮喘患者自我報告的記錄通常不足以從慢阻肺中區分出 ACO，因為不是所有的哮喘患者都有典型的癥狀和 ICS 敏感性，換言之，不是所有哮喘患者都有明確的診斷[9]。醫生可能需要排除遺傳父母的兒童期哮喘患者，因為近一半患有兒童期哮喘的患者會把兒童哮喘持續狀態進行錯誤的分類[57]。
支氣管舒張試驗應作為常規項目之一，因為該測試的陽性結果是從慢阻肺中區分 ACO 的標準之一[4]。然而，對于該測試結果的解釋也應謹慎，因為陽性結果的發生率會根據所使用的標準而發生改變；慢阻肺患者也可因為短效支氣管舒張劑的控制而表現出明顯的肺功能可逆性[58]。
誘導痰中嗜酸性粒細胞計數可能有助于從慢阻肺中區分出 ACO，ACO 患者的痰中嗜酸性粒細胞計數高于單純慢阻肺患者[18, 59]。然而，嗜酸性粒細胞的誘導痰檢測有一定的實用局限性，籠統的痰細胞計數可能隨時間發生改變[60]。
5 ACO 治療建議
5.1 一般治療
大多數對于哮喘或者慢阻肺患者的隨機對照試驗通常排除了 ACO 患者，所以很難判定試驗中的療法對 ACO 療效究竟如何[61]。原則上，ACO、哮喘和慢阻肺有相同的治療目標[62]：包括控制緩解癥狀，減少發作頻率，延緩肺功能下降，減少治療不良反應[63]。治療可能包括患者教育、戒煙、避開過敏原、接種流感疫苗、肺功能康復和伴發疾病的治療[64-66]。
ICS/LABA 的聯合治療可能有益于 ACO 患者[67-68]。基于人群的縱向研究顯示，伴有哮喘的年齡超過 65 歲的慢阻肺患者占總慢阻肺患者的 28%，根據全因死亡率和慢阻肺住院治療的綜合結果，ICS/LABA 聯合治療的風險明顯低于 LABA 單獨治療[69]（HR=0.84，95%CI 0.77～0.91），但是目前尚缺乏隨機對照試驗證實聯合 ICS/LABA 治療 ACO 的優點。
LAMA 可以用于 ACO 患者重度呼吸困難（mMRC 改良呼吸困難指數提示呼吸困難程度>1）患者的治療。一項 12 周的隨機對照試驗已經證實了使用 ICS 外加每天 18 μg 噻托溴銨治療合并有哮喘（或 ACO）的慢阻肺患者的有效性[70]。噻托溴銨組中慢阻肺急性加重患者的百分比（5.7%）低于安慰劑組（10.7%）。另一組使用 ICS 治療哮喘控制不良患者的交叉試驗顯示，關于所有評估結果，額外的噻托溴銨在早晚最大呼氣流量，未用支氣管舒張劑的 FEV1 和哮喘控制的天數等方面優于雙倍劑量的 ICS，同時不亞于沙美特羅[71]。
5.2 個體化治療
為了優化療效，需要深入了解每位患者的病情特點。如果現有的治療方法是根據患者所具有的相似的臨床特征、結果，甚至是相同的療效來確定的，那么對于這群患者來說，這種方法就能帶來最大的收益[72]。
個體化治療的方案因人而異，比如痰中嗜酸性粒細胞較多的（嗜酸性粒細胞計數≥3%）ACO 患者可以采用 ICS 治療。在交叉試驗中，痰中嗜酸性粒細胞能預測合并嗜酸性粒細胞性支氣管炎的慢阻肺患者在大劑量 ICS 治療中的短期臨床獲益[73]。另一項研究顯示在慢阻肺患者的支氣管肺泡灌洗液中，潑尼松應答組的嗜酸性粒細胞計數和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白濃度明顯高于潑尼松非應答組[74]。
個體化治療的另一個例子是，吸煙的 ACO 患者可能比非吸煙患者需要更大劑量的 ICS[41, 63]。一項隨機、雙盲、平行對照試驗顯示，輕度哮喘的吸煙者具有低劑量 ICS 應答不敏感現象。這種低敏感度能夠通過高劑量 ICS 來克服[75]。
ACO 的老年患者需要特別關注和細心治療。雖然超過 90% 患有阻塞性氣道疾病的老年患者在接受專業培訓的技術人員和嚴格的質量監控的幫助下能夠進行肺功能測定[76]，但是一些老年患者的依從性較差，很難配合，因而限制了肺功能測定的應用[43]。由于缺少肺功能檢測結果，老年患者的診斷或嚴重程度的評估通常比較困難。因此，ICS 和/或 LABA 的啟用時間，以及對評估癥狀改善的后續監控就顯得更為重要。另外反復的患者教育和不良反應的回顧也很重要，因為老年患者通常難以堅持服用規定的藥物，并且由于其他合并癥使用的藥物相互作用而存在更多藥物不良反應的風險[77]。
6 ACO 的未來研究
ACO 患者通常會作為慢阻肺研究中的哮喘患者或哮喘研究中的慢阻肺患者，因而在臨床研究中被排除，這就限制了關于 ACO 的臨床研究證據的豐富性。因此，只有通過長期的前瞻性觀察研究才能解決一些關鍵問題。例如，首先需要明確哪些基因是 ACO 發生發展是危險因素。通過全基因組關聯性研究，一項近期的研究確定了幾種與 ACO 有關的基因變異[30]。而且這項研究提供了較為全面的信息，包括與 ACO 相關的基因、臨床和影像數據。接著，需要了解 ACO 的分子路徑和病理生理作用機制，確定診斷的特殊生物標志物，發展靶向治療。第三，我們需要了解 ACO 的自然進程和預后。一項 5 年的隨訪研究展示了伴有肺功能下降的 ACO 的自然進程[78]。合并混合性氣道受阻的哮喘患者與 ACO 有相似的特點，其使用支氣管舒張劑后 FEV1 年下降率與慢阻肺類似[（–49.7±10.6）ml/年，P<0.01]，但是比合并完全可逆性氣道受限的哮喘患者要更低[（–18.1±10.1）ml/年，P<0.01][78]。另外，肺發育的異常會影響到固有的氣道疾病[79]，因而開展一項成年早期 ACO 患者的前瞻性隊列研究也十分重要。第四，為了明確 ACO 的最佳治療方案，應該對典型的 ACO 患者進行隨機對照試驗，尤其是老年人。
綜上所述，ACO 在難以區分的哮喘和慢阻肺患者中可能是一種過渡階段[61]。目前對于 ACO 的研究重點在于繪制完整的疾病圖譜，思考個體化疾病的表型和治療[80]。然而，ACO 的診斷對于呼吸科醫師來說仍是一個不小的挑戰。未來進一步的研究將對于現行的諸多問題給出一個令人滿意的答案。
哮喘和慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是臨床上最常見的兩大慢性呼吸系統疾病[1-2]。他們的共同特征是慢性的炎癥反應以及氣道的重塑，但區別在于炎癥形式、受累及的組織結構以及初期病理改變的位置[3]。在比較不吸煙的年輕哮喘患者和吸煙的老年慢阻肺患者時，這些鑒別點最為明顯。然而，當鑒別老年哮喘與慢阻肺患者尤其是都有近期或長期吸煙史時可能比較困難[4]。2017 年全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）與全球慢性阻塞性肺疾病防治創議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南推薦使用哮喘-慢阻肺重疊（Asthma-COPD overlap，ACO）術語，用于描述具有哮喘和慢阻肺兩種疾病特征的患者。以往的哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）術語易使人認為 ACO 是一種單獨的疾病，故目前已不再建議使用[4]。
由于 ACO 具有哮喘和慢阻肺的共同特征[5]，可以推測 ACO 可能是由哮喘和慢阻肺組成的慢性阻塞性氣道疾病范疇中的一個特例[6-7]。然而，ACO 就疾病遺傳因素、形成機制、病理結果、臨床特征、治療反饋和預后而言，并沒有自身很顯著的特點。本綜述回顧過去研究中 ACO 的診斷標準、診斷與控制的診療計劃，并總結和提出與 ACO 相關的研究問題。
1 ACO的命名與流行分布
目前對于 ACO 尚缺乏最終的定義，其命名也各不相同[8-9]，如哮喘和慢阻肺重疊綜合癥[10]、哮喘-慢阻肺混合表型[11]、哮喘合并慢阻肺[12]、哮喘和慢阻肺共存形式[13]、慢阻肺伴哮喘癥狀[14]等等，而 ACO 是目前最新的命名。
回顧之前的研究，ACO 的流行分布很大程度上取決于流行病調查的試驗設計與人口分布以及不同診斷標準[10, 13, 15-24]。表 1 描述了不同診斷標準下各種研究對象的ACO患病率情況。在早期診斷為哮喘、繼發慢性支氣管炎伴或不伴有肺一氧化碳彌散功能（DLCO）下降的患者中，ACO 的患病率為 29%[15]。在早期診斷為慢阻肺、于 40 周歲之前自訴及由醫生診斷出患過哮喘的患者中，ACO 的患病率為 13%[19]，而符合哮喘診斷標準的患者 ACO 患病率高達 55%[20]。根據患者的吸煙史或者自然有害氣體接觸史，當患者符合2項哮喘主要診斷標準或 1 項主要加 2 項次要診斷標準時，ACO 的患病率分布情況為 5% 至 21%[16]。PLATINO 研究表明，在所有調查患者中，如果根據癥狀和肺活量測定來診斷 ACO，那么 ACO 的患病率為 1.8%[23]；如果根據自述及醫生診斷哮喘和慢阻肺來確診，那么 ACO 在全美人口中的患病率為 2.7%[12]。
表1
不同診斷標準下各種研究對象的 ACO 患病率情況
2 ACO 帶來的負擔
ACO 患者會占用較多醫療資源。他們的住院治療會比單純患有哮喘或慢阻肺的患者更頻繁[22]，需要更多的醫療護理費用[25]。一項回顧性的研究表明，ACO 患者需承擔更多醫療費用，因為他們比僅患有慢阻肺的患者需要更多的醫療護理服務[26]。最近的一項 2009 年韓國國家健康保險數據源的研究表明，ACO 患者被送往急診或重癥監護室的比例明顯高于僅患慢阻肺的患者[27]。ACO 患者的每年平均醫療費用（14 914 美元）比哮喘的費用（2 307 美元）和慢阻肺的費用（4 879 美元）總和還要高[28]。
由于 ACO 在老年人中較為常見，ACO 患者會遭遇各種不利于身體健康的臨床問題[29]。ACO 相比于單純慢阻肺，更容易使患者出現呼吸困難和氣促的癥狀，使其急性發作更加頻繁，自然呼吸的質量更差，體力活動更加受限[24, 30-31]。一項多中心研究表明，有 ACO 特應性過敏反應的慢阻肺患者會比沒有過敏反應的患者更易出現長期的咳嗽和咳痰癥狀[32]。另一項觀察性研究表明，ACO 患者較單純哮喘患者具有更高的呼吸困難等級（1.26±0.98 vs. 0.99±0.88，P=0.01），并且在上 一年中至少出現 1 次嚴重急性發作的比例也更高（42% vs. 18%，P<0.01）[15]。
關于 ACO 的死亡率數據各方報道不一。一項 4 年的隨訪調查發現 ACO、哮喘、慢阻肺患者在死亡率方面差異不大（P=0.320）[21]。但是這項調查的樣本量較少且隨訪時間相對較短。而另一項 18 年的隨訪調查報道 ACO 患者死亡的風險比（hazard rate，HR）最高，可達 1.83（95%CI 1.34～2.49），其次是慢阻肺（HR=1.44，95%CI 1.28～1.62），再次是哮喘（HR=1.16，95%CI 0.94～1.42）。經過校正肺功能的基準排除其他影響因素后，ACO 患者死亡風險比依然最高（HR=1.45，95%CI 1.06～1.98），其次為慢阻肺（HR=1.28，95%CI 1.13～1.45），第三為哮喘（HR=1.04，95%CI 0.85～1.27）[12]。
3 ACO 的病理生理學特點
哮喘和慢阻肺有著基因、病理、機能上的共同點[3, 33]。而正因為這些共同點和差異的相互作用，使得 ACO 成為一種熟悉而又獨特的疾病。
從病理上講，小氣道的結構改變解釋了哮喘與慢阻肺的重疊癥狀[34]。哮喘和慢阻肺的上皮細胞層病理變化相同，均為杯狀細胞與鱗狀細胞化生。更深部的是網狀基底膜層，研究發現有類似哮喘癥狀的慢阻肺患者較沒有哮喘癥狀的慢阻肺患者的基底層增厚。哮喘患者的氣管平滑肌相比慢阻肺患者的氣管平滑肌增厚得更顯著[34]。這些結構改變可在胸部 CT 中反映出來。ACO 患者與單純慢阻肺患者相比，在呼氣 CT 掃描中氣體潴留較多[19]，在吸氣 CT 掃描中肺氣腫情況更輕而小氣道阻塞更嚴重[30]。
臨床上，ACO 與哮喘和慢阻肺的重要致病因素相同。哮喘的氣道高反應性、老齡化、藥物毒性作用被認為是慢阻肺的危險因素[35-37]。成年人中，哮喘、吸煙史及自然有毒有害氣體可能共同作用而增加 ACO 的特征性氣道受阻的風險[38-40]。吸煙可改變哮喘中的嗜酸性粒細胞，激活更多的 CD8+ 細胞進而釋放中性粒細胞參與氣道炎癥反應，這也是慢阻肺中可見的特征性改變[41]。有哮喘的吸煙者與有哮喘的不吸煙者比較，杯狀細胞、肥大細胞數量更多，嗜酸性粒細胞數量更少，上皮細胞層更厚[42]。不僅如此，ACO 在老年人中患病率更高[13, 26-27]。這可能與長期接觸抗原、環境致敏原如大氣污染、吸煙、肺部隨年齡生理性的改變等有關[43]。
4 ACO 的診斷方法
ACO 的患病年齡常在 40 歲以上[44]。患者的呼吸道癥狀如咳嗽咳痰、氣促、呼吸困難等持續時間較長，且會隨時間推移而變化。這些癥狀可有效地通過支氣管舒張劑合用或不合用吸入性糖皮質激素（ICS）得到部分緩解[4]。ACO 患者通常有持續性的氣流受阻，會隨著自身改變或治療而改變[4]。
ACO 的診斷非常具有挑戰性，且目前沒有明顯的生物標志物可將其同哮喘和慢阻肺相鑒別[45]。由于憑借單一的因素比如單純的呼吸道癥狀或者單純的異常肺功能參數，無法鑒別哮喘、慢阻肺和 ACO[5]，尤其是對于老年患者[46]以及具有吸煙史的患者[47]，有文獻建議使用主要和次要的診斷標準來診斷 ACO[16-17]。盡管如此，臨床醫師仍可能在兩種患者中遇到 ACO 的診斷難題：一種是出現不可逆的氣道受阻的哮喘患者，另一種是有哮喘病史的慢阻肺患者。針對這兩種患者，學者們提出了診斷 ACO 的實用方法。
4.1 既往診斷為哮喘的患者
當哮喘患者有以下幾種持續性氣道受阻惡化的風險時，應當考慮 ACO 的診斷：出生至成年持續性喘息的兒童哮喘[35]，未使用 ICS 治療的長期哮喘[48]，成人型哮喘[49]，以及嚴重的難治性哮喘[50]。
對伴有持續性氣道受阻的哮喘患者，ACO 的診斷可以采用階梯式方法（圖 1）。文獻建議所有伴有氣道受阻的哮喘患者均接受一項為期 3～6 個月的治療試驗，包括大劑量 ICS 和長效 β2受體激動劑（LABA）的聯合使用以及附加藥物，目的是改善肺功能并排除可逆的氣道受阻[1]。ICS 敏感的患者可以進行 ICS/LABA 聯合治療。如果患者在參與試驗前已經使用 ICS 或者 ICS/LABA 聯合治療 3 個月以上，可以考慮附加藥物治療，包括長效抗膽堿能藥物（LAMA）[51]；若無 LAMA，則可以使用白三烯受體拮抗劑[52-53]，或者聯合使用短效β2 受體激動劑和短效抗膽堿能藥物外加茶堿緩釋劑[1]。在隨訪期間，患者應當保證在重復可逆性肺活量測定前一直使用規定的藥物，如果治療試驗后氣道受阻持續存在，則可以診斷為 ACO。
圖1
既往診斷為哮喘的患者診斷 ACO 的流程圖
若患者有毒物接觸史[8]和/或胸部高分辨率 CT（HRCT）或 DLCO 提示肺氣腫表現[43]，則應診斷為 ACO。哮喘患者如合并固定性氣道受阻，則應診斷為哮喘還是 ACO 仍值得商榷。一般來說，如果哮喘患者伴有混合型氣道受阻，并且曾經接觸過毒物，比如香煙或者化學煙霧，那么他們應當歸類為 ACO，否則歸類為哮喘。毒物接觸史的誘發因素非常重要。例如，對患有長期哮喘的亞洲女性應當評估其被動二手煙接觸史，對患有長期哮喘的非吸煙男性則應當評估其職業性的無機粉塵或化學刺激物接觸史。胸部 HRCT 或 DLCO 有助于從哮喘患者中區分出 ACO。然而，目前尚未建立利用胸部 HRCT 或 DLCO 提示的肺氣腫程度來區分這兩種疾病的方法。
4.2 既往診斷為慢阻肺的患者
呼吸科醫師更傾向于將合并混合性氣道受阻的哮喘患者診斷為慢阻肺，而不是將合并部分可逆性氣道受阻的慢阻肺患者診斷為哮喘[54]。因此，大部分既往診斷慢阻肺的患者可能患有哮喘或 ACO。因為這些患者的治療方式較為特殊，所以區分出他們很有必要[55]。已有證據證明從慢阻肺患者中區分 ACO 的伴隨特點是實用且重要的。
40 歲前診斷為哮喘的疾病史已經被建議作為一項在慢阻肺患者中診斷 ACO 的標準之一[19]。然而，因為可能受到回憶偏差和/或肺功能測試證據缺失的影響，既往的哮喘診斷并不總是可靠[56]。哮喘患者自我報告的記錄通常不足以從慢阻肺中區分出 ACO，因為不是所有的哮喘患者都有典型的癥狀和 ICS 敏感性，換言之，不是所有哮喘患者都有明確的診斷[9]。醫生可能需要排除遺傳父母的兒童期哮喘患者，因為近一半患有兒童期哮喘的患者會把兒童哮喘持續狀態進行錯誤的分類[57]。
支氣管舒張試驗應作為常規項目之一，因為該測試的陽性結果是從慢阻肺中區分 ACO 的標準之一[4]。然而，對于該測試結果的解釋也應謹慎，因為陽性結果的發生率會根據所使用的標準而發生改變；慢阻肺患者也可因為短效支氣管舒張劑的控制而表現出明顯的肺功能可逆性[58]。
誘導痰中嗜酸性粒細胞計數可能有助于從慢阻肺中區分出 ACO，ACO 患者的痰中嗜酸性粒細胞計數高于單純慢阻肺患者[18, 59]。然而，嗜酸性粒細胞的誘導痰檢測有一定的實用局限性，籠統的痰細胞計數可能隨時間發生改變[60]。
5 ACO 治療建議
5.1 一般治療
大多數對于哮喘或者慢阻肺患者的隨機對照試驗通常排除了 ACO 患者，所以很難判定試驗中的療法對 ACO 療效究竟如何[61]。原則上，ACO、哮喘和慢阻肺有相同的治療目標[62]：包括控制緩解癥狀，減少發作頻率，延緩肺功能下降，減少治療不良反應[63]。治療可能包括患者教育、戒煙、避開過敏原、接種流感疫苗、肺功能康復和伴發疾病的治療[64-66]。
ICS/LABA 的聯合治療可能有益于 ACO 患者[67-68]。基于人群的縱向研究顯示，伴有哮喘的年齡超過 65 歲的慢阻肺患者占總慢阻肺患者的 28%，根據全因死亡率和慢阻肺住院治療的綜合結果，ICS/LABA 聯合治療的風險明顯低于 LABA 單獨治療[69]（HR=0.84，95%CI 0.77～0.91），但是目前尚缺乏隨機對照試驗證實聯合 ICS/LABA 治療 ACO 的優點。
LAMA 可以用于 ACO 患者重度呼吸困難（mMRC 改良呼吸困難指數提示呼吸困難程度>1）患者的治療。一項 12 周的隨機對照試驗已經證實了使用 ICS 外加每天 18 μg 噻托溴銨治療合并有哮喘（或 ACO）的慢阻肺患者的有效性[70]。噻托溴銨組中慢阻肺急性加重患者的百分比（5.7%）低于安慰劑組（10.7%）。另一組使用 ICS 治療哮喘控制不良患者的交叉試驗顯示，關于所有評估結果，額外的噻托溴銨在早晚最大呼氣流量，未用支氣管舒張劑的 FEV1 和哮喘控制的天數等方面優于雙倍劑量的 ICS，同時不亞于沙美特羅[71]。
5.2 個體化治療
為了優化療效，需要深入了解每位患者的病情特點。如果現有的治療方法是根據患者所具有的相似的臨床特征、結果，甚至是相同的療效來確定的，那么對于這群患者來說，這種方法就能帶來最大的收益[72]。
個體化治療的方案因人而異，比如痰中嗜酸性粒細胞較多的（嗜酸性粒細胞計數≥3%）ACO 患者可以采用 ICS 治療。在交叉試驗中，痰中嗜酸性粒細胞能預測合并嗜酸性粒細胞性支氣管炎的慢阻肺患者在大劑量 ICS 治療中的短期臨床獲益[73]。另一項研究顯示在慢阻肺患者的支氣管肺泡灌洗液中，潑尼松應答組的嗜酸性粒細胞計數和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白濃度明顯高于潑尼松非應答組[74]。
個體化治療的另一個例子是，吸煙的 ACO 患者可能比非吸煙患者需要更大劑量的 ICS[41, 63]。一項隨機、雙盲、平行對照試驗顯示，輕度哮喘的吸煙者具有低劑量 ICS 應答不敏感現象。這種低敏感度能夠通過高劑量 ICS 來克服[75]。
ACO 的老年患者需要特別關注和細心治療。雖然超過 90% 患有阻塞性氣道疾病的老年患者在接受專業培訓的技術人員和嚴格的質量監控的幫助下能夠進行肺功能測定[76]，但是一些老年患者的依從性較差，很難配合，因而限制了肺功能測定的應用[43]。由于缺少肺功能檢測結果，老年患者的診斷或嚴重程度的評估通常比較困難。因此，ICS 和/或 LABA 的啟用時間，以及對評估癥狀改善的后續監控就顯得更為重要。另外反復的患者教育和不良反應的回顧也很重要，因為老年患者通常難以堅持服用規定的藥物，并且由于其他合并癥使用的藥物相互作用而存在更多藥物不良反應的風險[77]。
6 ACO 的未來研究
ACO 患者通常會作為慢阻肺研究中的哮喘患者或哮喘研究中的慢阻肺患者，因而在臨床研究中被排除，這就限制了關于 ACO 的臨床研究證據的豐富性。因此，只有通過長期的前瞻性觀察研究才能解決一些關鍵問題。例如，首先需要明確哪些基因是 ACO 發生發展是危險因素。通過全基因組關聯性研究，一項近期的研究確定了幾種與 ACO 有關的基因變異[30]。而且這項研究提供了較為全面的信息，包括與 ACO 相關的基因、臨床和影像數據。接著，需要了解 ACO 的分子路徑和病理生理作用機制，確定診斷的特殊生物標志物，發展靶向治療。第三，我們需要了解 ACO 的自然進程和預后。一項 5 年的隨訪研究展示了伴有肺功能下降的 ACO 的自然進程[78]。合并混合性氣道受阻的哮喘患者與 ACO 有相似的特點，其使用支氣管舒張劑后 FEV1 年下降率與慢阻肺類似[（–49.7±10.6）ml/年，P<0.01]，但是比合并完全可逆性氣道受限的哮喘患者要更低[（–18.1±10.1）ml/年，P<0.01][78]。另外，肺發育的異常會影響到固有的氣道疾病[79]，因而開展一項成年早期 ACO 患者的前瞻性隊列研究也十分重要。第四，為了明確 ACO 的最佳治療方案，應該對典型的 ACO 患者進行隨機對照試驗，尤其是老年人。
綜上所述，ACO 在難以區分的哮喘和慢阻肺患者中可能是一種過渡階段[61]。目前對于 ACO 的研究重點在于繪制完整的疾病圖譜，思考個體化疾病的表型和治療[80]。然而，ACO 的診斷對于呼吸科醫師來說仍是一個不小的挑戰。未來進一步的研究將對于現行的諸多問題給出一個令人滿意的答案。
