引用本文： 郭治, 邢國宏, 王瑛, 王鑫. 肥胖降低急性呼吸窘迫綜合征的死亡率 Meta 分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(5): 462-468. doi: 10.7507/1671-6205.201608026 復制
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是繼發于敗血癥、嚴重感染、重癥肺炎、大面積創傷等多種疾病的一種嚴重的肺部炎癥過程[1-2]。ARDS 是引起呼吸衰竭及機械通氣的常見病因，也是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的常見死亡原因。流行病學調查結果顯示，肥胖不僅是糖尿病及心血管疾病的危險因素[3]，同時也是 ARDS/ALI 發展的重要因素之一。與正常體重患者比較，肥胖患者 ARDS 發病率明顯升高[4-6]。此外，研究發現肥胖能夠降低多種嚴重疾病或慢性疾病的死亡率，表現較為良好的臨床預后。這一“肥胖悖論”在高血壓、心衰、冠心病等心血管疾病及老年疾病中被證實[7-8]。但是肥胖對 ARDS/ALI 臨床預后的影響目前尚不明確。部分相關文獻由于研究質量參差不齊，樣本量和試驗設計方法不同，結論也不完全相同[9-10]。基于上述原因，本文通過 Meta 分析方法探討肥胖對 ARDS 臨床預后的影響。
1 資料和方法
1.1 文獻檢索
由兩位作者獨立進行文獻檢索。以“obese or overweight or body mass index or BMI”和“ARDS or acute respiratory distress syndrome or ALI or acute lung injury”為英文檢索詞；以“肥胖、超重或體重指數”和“急性呼吸窘迫綜合征或急性肺損傷” 為中文檢索詞。檢索語言限制為英文和中文。檢索 1996 年至 2016 年 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 數據庫中關于肥胖與 ARDS 及 ALI 的臨床預后的相關文獻。同時對相關文獻的參考文獻進行二次擴大文獻追溯。
1.2 納入標準及排除標準
納入標準：（1）評價肥胖與 ARDS 或 ALI 臨床預后的全文文獻；（2）至少報道一種臨床預后指標（死亡率、住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間）；（3）能夠直接或通過計算獲得相對危險度（odd ratio，OR）、95% 可信區間（confidence interval，CI）或均數（mean）及標準差（standard deviation，SD）的文獻。排除標準：（1）個案報道、綜述及會議摘要；（2）通過聯系作者也無法獲得足夠數據的文獻。
1.3 數據提取
由兩位作者對納入的文獻提取以下信息：第一作者，發表時間，文獻類型，ARDS/ALI 診斷標準，病例數，臨床預后指標（死亡率、住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間）。
1.4 文獻質量評價
由兩位作者采用 Cochrane Handbook 5.0 系統評價手冊推薦使用的方法進行文獻質量評估。包括：是否采用隨機方法、是否隱蔽分組、是否采用盲法、是否充分描述資料的不完整、是否存在選擇性結果報道。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.0 及Stata 10.0 軟件進行統計學分析。死亡率采用 OR 及其 95%CI 為統計指標，其他臨床指標：住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間則采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 為統計指標，P<0.05 為差異有統計學意義。統計結果的異質性采用χ2 檢驗方法，以 P 及I2 表示，若 P≤0.1 及 I2≥50%，則采用隨機效應模型進行分析；若 P>0.1 及I2<50%，則采用固定效應模型進行分析。根據研究目的進行亞組分析并探討異質性。發表偏倚采用 Stata 10.0 軟件 Egger 檢驗方法進行評價。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 數據庫后共獲得文獻 971 篇，剔除重復文獻 589 篇，閱讀全文后剔除無法獲取數據或與本研究要求不符合的文獻 54 篇，最后納入符合文獻共 9 篇[4, 9-16]。
圖1
文獻檢索流程
2.2 納入研究基本特征
納入研究基本特征見表 1。納入符合要求的文獻共 9 篇，共計 28 368 例患者。9 篇文獻全部為英文文獻，且均為觀察性研究，其中 2 篇為前瞻性研究，7 篇為回顧性研究。9 篇文獻討論了肥胖對 ARDS/ALI 死亡率、住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間臨床預后的影響。
表1
納入研究基本特征
2.3 文獻質量評價
根據 Cochrane Handbook 5.0 系統評價手冊推薦的偏倚風險表來進行文獻質量評估。納入文獻均為觀察性研究，文獻[11]的研究描述了隨機方法，文獻[4]的研究采用了盲法。所有納入文獻均未提及研究對象失訪情況，可能存在較高風險的選擇偏倚。
2.4 統計分析結果
2.4.1 肥胖與 ARDS/ALI 死亡率 所有納入的 9 篇文獻[4, 9-16]均討論了肥胖對 ARDS/ALI 死亡率的影響。Meta 分析結果顯示肥胖與 ARDS/ALI 死亡率明顯負相關（OR=0.63，95%CI 0.41～0.98，P=0.04），提示與正常體重患者比較，肥胖患者 ARDS/ALI 死亡率降低 37%。異質性檢驗結果顯示存在異質性（I2=96%，χ2=187.34，P<0.000 01），遂采用隨機效應模型（圖 2a）。為了探討異質性，我們按照 ARDS/ALI 不同階段死亡率（28 d，60 d 及 90 d）進行了亞組分析。結果顯示：肥胖 ARDS/ALI 患者與正常體重患者在 28 d 發病率無明顯差異（OR=0.92，95%CI 0.55～1.54，P=0.76，I2=54%，圖 2b）。圖 2c 及 2d 顯示：與正常體重 ARDS/ALI 患者比較，肥胖患者長期死亡率呈下降趨勢（60 d：OR=0.84，95%CI 0.75～0.94，P=0.002；90 d：OR=0.38，95%CI 0.22～0.66，P=0.000 5），異質性檢驗結果提示同質性好（I2=0%），遂采用固定效應模型。
圖2
肥胖對 ARDS/ALI 死亡率的影響； a. 總死亡率； b. 28 d 死亡率； c. 60 d 死亡率； d. 90 d 死亡率
2.4.2 肥胖與住院時間及 ICU 時間 4 篇文獻[4, 11, 14-15]比較了肥胖患者與正常體重患者 ARDS/ALI 住院時間及 ICU 時間的差異。圖 3a 及 圖3b 顯示肥胖 ARDS/ALI 患者較正常體重患者平均住院時間延長住院時間 3.61 d，ICU 住院時間延長 1.52 d（WMD=3.61，95%CI –0.36～7.57，P=0.07，I2=0%；ICU 時間：WMD=1.52，95%CI –0.22～3.26，P=0.09，I2=0%），但上述結果均無統計學意義。
圖3
肥胖患者與正常體重患者臨床預后比較 a. 住院時間； b. ICU 時間； c. 機械通氣時間； d. 無需呼吸機輔助時間
2.4.3 肥胖與機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間 共 2 篇文獻評價報道了肥胖患者與正常體重患者的機械通氣時間[11-12]。Meta 分析結果顯示，肥胖患者較正常體重患者機械通氣時間縮短 0.5 d（WMD=–0.50，95%CI –2.18～1.19，P=0.56，I2=0%，圖 3c），但無統計學意義。另 3 篇文獻報道了肥胖患者對無需呼吸機輔助時間的影響[4, 14, 16]，結果顯示肥胖患者無需呼吸機輔助時間延長 2.68 d（WMD=2.68，95%CI 0.86～4.51，P=0.004，I2=0%，圖 3d）。
2.5 發表偏倚
對納入文獻的發表偏倚評價結果見圖 4，圖形基本對稱且P=0.530，提示研究結果無明顯發表偏倚。
圖4
Egger 檢驗發表偏倚
3 討論
本 Meta 分析結果顯示，與正常體重 ARDS/ALI 患者比較，肥胖患者住院時間、ICU 時間有所延長，但機械通氣時間縮短，無需呼吸機輔助時間延長，死亡率特別是長期死亡率明顯下降。盡管上述部分結果統計學差異不明顯，但提示肥胖 ARDS/ALI 患者臨床預后較好。
ARDS/ALI 死亡率不僅與患者體重有關，而且與年齡、基礎疾病等多種因素相關。從納入的 9 篇文獻患者基線水平看，正常體重患者年齡較肥胖患者年齡偏大，比如文獻[4]和[9]中正常體重患者平均年齡分別為 63 歲及 63.15 歲，而肥胖患者平均年齡分別為 54 歲及 59.77 歲。老年患者往往合并較多的基礎疾病，死亡率高，預后差。納入文獻均以體重指數（body mass index，BMI）作為評價肥胖的標準，但 BMI 并不能準確地反映脂肪的分布。一項為期 9 年的前瞻性研究發現腹部脂肪沉積與死亡率升高密切有關[17]。其次，Stapleton 等[16]對 1 409 例 ARDS 患者的研究發現 ARDS 患者血清多種促炎癥因子特別是白細胞介素（IL）-6、IL-8 與 BMI 呈負相關。體外實驗研究發現部分脂質及脂質蛋白具有結合并中和炎癥因子 腫瘤壞死因子-α 的作用[18]。上述研究結果提示與正常體重患者比較，肥胖 ARDS 患者炎癥水平可能發生了異常的改變并下降。此外，肥胖患者由于蓄積脂肪存在，具備較多的能量儲備以應對 ARDS 等急性消耗性疾病[19]，這可能是肥胖患者盡管住院時間及 ICU 時間延長，但長期死亡率明顯下降的原因之一。最后，Schenkeveld 等[20]研究發現與正常體重患者比較，肥胖患者更容易接受更多的優先治療措施，而且這種優先治療措施可能是促成肥胖患者臨床預后良好的重要因素。
本研究存在一定的局限性。首先，納入文獻質量偏低，無高質量的隨機對照研究納入。9 篇文獻均為觀察性研究，多為回顧性研究，文獻質量評估顯示可能存在較大的選擇性偏倚。其次，納入文獻語言限制為英文和中文，可能導致相關文獻遺漏。最后，部分結果異質性偏高。在比較肥胖 ARDS/ALI 患者與正常體重患者在 28 d 發病率時，結果異質性較高（I2=54%）。異質性問題同樣存在于無需呼吸機輔助時間比較的結果中。納入文獻中患者年齡、性別、基礎疾病差異及肥胖分類方法不同等諸多問題可能是上述異質性的主要來源。
綜上所述，本 Meta 分析結果顯示肥胖顯著降低 ARDS 的死亡率，特別是長期死亡率，提示臨床預后良好，支持“肥胖悖論”觀點。由于該 Meta 分析存在一定的局限性，上述結論仍需多中心、大樣本、前瞻性研究加以證實。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）和急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是繼發于敗血癥、嚴重感染、重癥肺炎、大面積創傷等多種疾病的一種嚴重的肺部炎癥過程[1-2]。ARDS 是引起呼吸衰竭及機械通氣的常見病因，也是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的常見死亡原因。流行病學調查結果顯示，肥胖不僅是糖尿病及心血管疾病的危險因素[3]，同時也是 ARDS/ALI 發展的重要因素之一。與正常體重患者比較，肥胖患者 ARDS 發病率明顯升高[4-6]。此外，研究發現肥胖能夠降低多種嚴重疾病或慢性疾病的死亡率，表現較為良好的臨床預后。這一“肥胖悖論”在高血壓、心衰、冠心病等心血管疾病及老年疾病中被證實[7-8]。但是肥胖對 ARDS/ALI 臨床預后的影響目前尚不明確。部分相關文獻由于研究質量參差不齊，樣本量和試驗設計方法不同，結論也不完全相同[9-10]。基于上述原因，本文通過 Meta 分析方法探討肥胖對 ARDS 臨床預后的影響。
1 資料和方法
1.1 文獻檢索
由兩位作者獨立進行文獻檢索。以“obese or overweight or body mass index or BMI”和“ARDS or acute respiratory distress syndrome or ALI or acute lung injury”為英文檢索詞；以“肥胖、超重或體重指數”和“急性呼吸窘迫綜合征或急性肺損傷” 為中文檢索詞。檢索語言限制為英文和中文。檢索 1996 年至 2016 年 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 數據庫中關于肥胖與 ARDS 及 ALI 的臨床預后的相關文獻。同時對相關文獻的參考文獻進行二次擴大文獻追溯。
1.2 納入標準及排除標準
納入標準：（1）評價肥胖與 ARDS 或 ALI 臨床預后的全文文獻；（2）至少報道一種臨床預后指標（死亡率、住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間）；（3）能夠直接或通過計算獲得相對危險度（odd ratio，OR）、95% 可信區間（confidence interval，CI）或均數（mean）及標準差（standard deviation，SD）的文獻。排除標準：（1）個案報道、綜述及會議摘要；（2）通過聯系作者也無法獲得足夠數據的文獻。
1.3 數據提取
由兩位作者對納入的文獻提取以下信息：第一作者，發表時間，文獻類型，ARDS/ALI 診斷標準，病例數，臨床預后指標（死亡率、住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間）。
1.4 文獻質量評價
由兩位作者采用 Cochrane Handbook 5.0 系統評價手冊推薦使用的方法進行文獻質量評估。包括：是否采用隨機方法、是否隱蔽分組、是否采用盲法、是否充分描述資料的不完整、是否存在選擇性結果報道。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.0 及Stata 10.0 軟件進行統計學分析。死亡率采用 OR 及其 95%CI 為統計指標，其他臨床指標：住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間則采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%CI 為統計指標，P<0.05 為差異有統計學意義。統計結果的異質性采用χ2 檢驗方法，以 P 及I2 表示，若 P≤0.1 及 I2≥50%，則采用隨機效應模型進行分析；若 P>0.1 及I2<50%，則采用固定效應模型進行分析。根據研究目的進行亞組分析并探討異質性。發表偏倚采用 Stata 10.0 軟件 Egger 檢驗方法進行評價。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
計算機檢索 Pubmed、EMBASE、Cochrane databases、Wiley、Ovid、Medline、CNKI、VIP、Wanfang 數據庫后共獲得文獻 971 篇，剔除重復文獻 589 篇，閱讀全文后剔除無法獲取數據或與本研究要求不符合的文獻 54 篇，最后納入符合文獻共 9 篇[4, 9-16]。
圖1
文獻檢索流程
2.2 納入研究基本特征
納入研究基本特征見表 1。納入符合要求的文獻共 9 篇，共計 28 368 例患者。9 篇文獻全部為英文文獻，且均為觀察性研究，其中 2 篇為前瞻性研究，7 篇為回顧性研究。9 篇文獻討論了肥胖對 ARDS/ALI 死亡率、住院時間、ICU 時間、機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間臨床預后的影響。
表1
納入研究基本特征
2.3 文獻質量評價
根據 Cochrane Handbook 5.0 系統評價手冊推薦的偏倚風險表來進行文獻質量評估。納入文獻均為觀察性研究，文獻[11]的研究描述了隨機方法，文獻[4]的研究采用了盲法。所有納入文獻均未提及研究對象失訪情況，可能存在較高風險的選擇偏倚。
2.4 統計分析結果
2.4.1 肥胖與 ARDS/ALI 死亡率 所有納入的 9 篇文獻[4, 9-16]均討論了肥胖對 ARDS/ALI 死亡率的影響。Meta 分析結果顯示肥胖與 ARDS/ALI 死亡率明顯負相關（OR=0.63，95%CI 0.41～0.98，P=0.04），提示與正常體重患者比較，肥胖患者 ARDS/ALI 死亡率降低 37%。異質性檢驗結果顯示存在異質性（I2=96%，χ2=187.34，P<0.000 01），遂采用隨機效應模型（圖 2a）。為了探討異質性，我們按照 ARDS/ALI 不同階段死亡率（28 d，60 d 及 90 d）進行了亞組分析。結果顯示：肥胖 ARDS/ALI 患者與正常體重患者在 28 d 發病率無明顯差異（OR=0.92，95%CI 0.55～1.54，P=0.76，I2=54%，圖 2b）。圖 2c 及 2d 顯示：與正常體重 ARDS/ALI 患者比較，肥胖患者長期死亡率呈下降趨勢（60 d：OR=0.84，95%CI 0.75～0.94，P=0.002；90 d：OR=0.38，95%CI 0.22～0.66，P=0.000 5），異質性檢驗結果提示同質性好（I2=0%），遂采用固定效應模型。
圖2
肥胖對 ARDS/ALI 死亡率的影響； a. 總死亡率； b. 28 d 死亡率； c. 60 d 死亡率； d. 90 d 死亡率
2.4.2 肥胖與住院時間及 ICU 時間 4 篇文獻[4, 11, 14-15]比較了肥胖患者與正常體重患者 ARDS/ALI 住院時間及 ICU 時間的差異。圖 3a 及 圖3b 顯示肥胖 ARDS/ALI 患者較正常體重患者平均住院時間延長住院時間 3.61 d，ICU 住院時間延長 1.52 d（WMD=3.61，95%CI –0.36～7.57，P=0.07，I2=0%；ICU 時間：WMD=1.52，95%CI –0.22～3.26，P=0.09，I2=0%），但上述結果均無統計學意義。
圖3
肥胖患者與正常體重患者臨床預后比較 a. 住院時間； b. ICU 時間； c. 機械通氣時間； d. 無需呼吸機輔助時間
2.4.3 肥胖與機械通氣時間及無需呼吸機輔助時間 共 2 篇文獻評價報道了肥胖患者與正常體重患者的機械通氣時間[11-12]。Meta 分析結果顯示，肥胖患者較正常體重患者機械通氣時間縮短 0.5 d（WMD=–0.50，95%CI –2.18～1.19，P=0.56，I2=0%，圖 3c），但無統計學意義。另 3 篇文獻報道了肥胖患者對無需呼吸機輔助時間的影響[4, 14, 16]，結果顯示肥胖患者無需呼吸機輔助時間延長 2.68 d（WMD=2.68，95%CI 0.86～4.51，P=0.004，I2=0%，圖 3d）。
2.5 發表偏倚
對納入文獻的發表偏倚評價結果見圖 4，圖形基本對稱且P=0.530，提示研究結果無明顯發表偏倚。
圖4
Egger 檢驗發表偏倚
3 討論
本 Meta 分析結果顯示，與正常體重 ARDS/ALI 患者比較，肥胖患者住院時間、ICU 時間有所延長，但機械通氣時間縮短，無需呼吸機輔助時間延長，死亡率特別是長期死亡率明顯下降。盡管上述部分結果統計學差異不明顯，但提示肥胖 ARDS/ALI 患者臨床預后較好。
ARDS/ALI 死亡率不僅與患者體重有關，而且與年齡、基礎疾病等多種因素相關。從納入的 9 篇文獻患者基線水平看，正常體重患者年齡較肥胖患者年齡偏大，比如文獻[4]和[9]中正常體重患者平均年齡分別為 63 歲及 63.15 歲，而肥胖患者平均年齡分別為 54 歲及 59.77 歲。老年患者往往合并較多的基礎疾病，死亡率高，預后差。納入文獻均以體重指數（body mass index，BMI）作為評價肥胖的標準，但 BMI 并不能準確地反映脂肪的分布。一項為期 9 年的前瞻性研究發現腹部脂肪沉積與死亡率升高密切有關[17]。其次，Stapleton 等[16]對 1 409 例 ARDS 患者的研究發現 ARDS 患者血清多種促炎癥因子特別是白細胞介素（IL）-6、IL-8 與 BMI 呈負相關。體外實驗研究發現部分脂質及脂質蛋白具有結合并中和炎癥因子 腫瘤壞死因子-α 的作用[18]。上述研究結果提示與正常體重患者比較，肥胖 ARDS 患者炎癥水平可能發生了異常的改變并下降。此外，肥胖患者由于蓄積脂肪存在，具備較多的能量儲備以應對 ARDS 等急性消耗性疾病[19]，這可能是肥胖患者盡管住院時間及 ICU 時間延長，但長期死亡率明顯下降的原因之一。最后，Schenkeveld 等[20]研究發現與正常體重患者比較，肥胖患者更容易接受更多的優先治療措施，而且這種優先治療措施可能是促成肥胖患者臨床預后良好的重要因素。
本研究存在一定的局限性。首先，納入文獻質量偏低，無高質量的隨機對照研究納入。9 篇文獻均為觀察性研究，多為回顧性研究，文獻質量評估顯示可能存在較大的選擇性偏倚。其次，納入文獻語言限制為英文和中文，可能導致相關文獻遺漏。最后，部分結果異質性偏高。在比較肥胖 ARDS/ALI 患者與正常體重患者在 28 d 發病率時，結果異質性較高（I2=54%）。異質性問題同樣存在于無需呼吸機輔助時間比較的結果中。納入文獻中患者年齡、性別、基礎疾病差異及肥胖分類方法不同等諸多問題可能是上述異質性的主要來源。
綜上所述，本 Meta 分析結果顯示肥胖顯著降低 ARDS 的死亡率，特別是長期死亡率，提示臨床預后良好，支持“肥胖悖論”觀點。由于該 Meta 分析存在一定的局限性，上述結論仍需多中心、大樣本、前瞻性研究加以證實。
