引用本文： 孫莉, 張辰, 張思琴, 駱健, 梁宗安. 抗生素治療呼吸機相關性氣管支氣管炎療效的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(4): 337-343. doi: 10.7507/1671-6205.2016080 復制
目前認為呼吸機相關性氣管支氣管炎(ventilator-associated tracheobronchitis，VAT)是有創機械通氣時間＞48 h后患者因感染造成的氣管支氣管炎，與呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)同屬于呼吸機相關性呼吸道感染(ventilator-associated respiratory infections，VARIs)[1-7]。在Martin-Loeches等[8]最新進行的一項納入2 960例患者的多中心前瞻性觀察性研究中，VAT的發病率為11%。VAT常被認為是細菌定植到發展為VAP的中間過程[9]。但亦有研究認為VAT是一種獨立發生的疾病，且是VAP的獨立危險因素[10]。VAT是否使用抗生素治療目前還存在爭議。有研究認為恰當的抗生素治療能減少VAT向VAP進展，且是VAP的唯一獨立危險因素[6, 10]，但亦有研究認為使用抗生素治療并不能阻止VAT向VAP進展，同時耐藥菌感染風險增加，故不推薦VAT患者使用抗生素治療[7, 11]。因此，本研究采用Cochrane系統評價方法對抗生素治療VAT的臨床試驗文獻進行Meta分析，為臨床應用提供依據。
資料與方法
一 文獻納入標準與排除標準
1．納入標準：(1)有創性機械通氣時間＞48 h且首次診斷為VAT。(2)符合臨床診斷標準[12]：① 癥狀與體征：體溫＞38 ℃，不能用其他原因解釋，氣道內膿性分泌物；② 影像學表現：無新發或者進行性加重的肺部浸潤影；③ 病原學：氣道抽吸物或者支氣管鏡檢查培養結果陽性(定量或半定量)。(3)年齡≥18歲。(4)觀察性研究和隨機對照試驗。(5)試驗組為接受抗生素治療組，抗生素選擇根據氣道分泌物革蘭染色鏡檢或分泌物培養敏感性分析決定，對照組為空白對照或者安慰劑對照組。
2．排除標準：(1)診斷VAT前已被診斷VAP；(2)干預措施不明確；(3)動物研究、藥代動力學研究等除外觀察性研究或者隨機對照試驗的研究；(4)同一研究中心同一批次數據多次發表，或者發表數據在不同文獻中重疊交叉。
3．觀察指標應至少包含以下結局指標之一：(1)VAP發生率或例數：VAP是指ICU內有創性機械通氣時間＞48 h至撤機或拔出人工氣道后48 h內發生的肺炎[13]；(2)機械通氣時間；(3)ICU住院時間；(4)死亡率或例數；(5)耐藥菌發生率或例數。
二 文獻檢索
國外數據庫檢索Pubmed，Web of Scienc，通過OVID平臺檢索ACP Journal Club、Cochrane臨床試驗中心數據庫、Embase和Medline，檢索詞為“ventilator”、 “nosocomial”、“hospital”，“tracheobronchitis”、“bronchitis”、“respiratory infection”、“bronchopneumonia”、“VAT”。國內數據庫檢索中國知識基礎建設數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據資源系統(Wanfang Data)，檢索詞為“呼吸機相關性氣管支氣管炎”、“呼吸機相關性支氣管炎”、“醫院內氣管支氣管炎”、“呼吸機相關性下呼吸道感染”。檢索時間截止日期為2016年3月。手工檢索已納入臨床研究、呼吸機相關性氣管支氣管炎或醫院內下呼吸道感染的系統評價、綜述的參考文獻目錄。
三 文獻篩查
由兩名研究者獨立完成文獻篩查，并進行交叉互檢。在出現分歧時，通過相互討論或征求第三位研究者的意見來解決。
四 資料提取與質量評價
由兩名研究者單獨對所有納入文獻按照預先制定的統一的資料提取表進行數據提取，如果數據提取過程中存在數據缺失、含混不清、無法推算的情況，應積極聯系作者，獲取相應數據。采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具對隨機對照試驗相關文獻進行評價[14]。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評估量表對非隨機對照試驗進行質量評價[15]。若兩位研究者對文獻質量評價結果存在意見不統一，則通過再次參考原文文獻并與第三位研究者討論解決。
五 統計學處理
采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析。連續變量資料采用均數差(mean difference，MD)及其95%可信區間(confidence intervals，CI)表示；二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI表示。P＜0.05為差異具有統計學意義。各研究結果間的異質性，采用χ2檢驗。若無明顯的異質性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若存在明顯的異質性(P＜0.1，I2＞50%)，則采用隨機效應模型。通過逐一剔除每項研究后觀察剩余研究的效應合并量進行敏感性分析。由于本研究僅納入6項研究，不宜通過漏斗圖評估發表偏倚。
結果
一 文獻檢索結果
共納入6篇文獻[4-6, 8, 16-17]，隨機對照試驗[4, 5, 17]和觀察性研究[6, 8, 16]各3篇，包括769例患者，其中使用抗生素治療組患者為432例，未使用抗生素治療組患者為337例。盡管有3項研究來自于同一研究中心，但因各項研究起止時間無交叉，故均被納入[4, 6, 16]。張靖軒等[17-18]進行的兩項研究因研究實施時間交叉，納入其中研究實施時間覆蓋更廣的1篇文獻[16]。Nseir 2004等[17]、Nseir 2014等[6]、Martin-Loeches 2015等[8]研究的亞組分析描述了抗生素治療VAT的療效觀察，且符合本Meta分析的納入排除標準，故被納入。文獻篩選流程詳見圖 1，患者的基本資料見表 1，文獻質量評價結果見圖 2、表 2。
圖1
文獻檢索流程圖
表1
納入研究的基本特征
圖2
隨機對照試驗組偏倚風險匯總
表2
觀察性研究NOS評分
二 Meta分析研究結果
1．VAP的發生情況：共5篇文獻[4-6, 8, 17]報道了VAP的發生情況，使用抗生素治療組VAP發生率為49/407(12.0%)，未使用抗生素治療組為128/303(42.2%)，結果見圖 3。異質性分析提示組間無明顯異質性(P=0.191，I2=35%)，采用固定效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者VAP的發生率較未使用抗生素治療的患者明顯降低[OR=0.27，95%CI(0.17，0.43)，P＜0.000 01]。
圖3
VAP發生情況
2．機械通氣時間：共3篇文獻[4, 8, 16]以機械通氣時間為結局指標，結果見圖 4。異質性分析提示組間存在異質性(P=0.10，I2=56%)，采用隨機效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者機械通氣時間較對照組無明顯縮短[MD -2.52，95%CI(-6.85，1.81)，P=0.25]。
圖4
機械通氣時間
但在隨機對照試驗的亞組分析中，使用抗生素治療組較對照組的機械通氣時間明顯縮短[MD -1.41，95%CI(-1.78，-1.05)，P＜0.000 01]。考慮原因為Nseir 2008等[4]的研究和張靖軒2013等[17]的研究樣本量相差較大導致對結局變量作用的比重有明顯傾斜(0.2%比99.8%)，故該亞組分析結果并不能很好代表兩個研究人群的綜合情況。
3．ICU住院時間：共3篇文獻[4, 16-17]以ICU住院時間為結局指標，結果見圖 5。異質性分析提示組間不存在明顯異質性(P=0.16，I2=46%)，采用固定效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者ICU住院時間較未使用抗生素治療的患者明顯縮短[MD -1.51，95%CI(-2.04，-0.98)，P＜0.000 01]。
圖5
ICU住院時間
4．死亡發生情況：共4篇文獻[4, 5, 16-17]報道了死亡發生情況，結果見圖 6。異質性分析提示組間存在異質性(P=0.05，I2=60%)，采用隨機效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者死亡率較未使用抗生素治療的患者無明顯降低[OR=0.41，95%CI(0.15，1.14)，P=0.09]。
圖6
死亡發生情況
5．耐藥菌產生情況：共3篇文獻[4, 5, 16]報道了耐藥菌產生情況，結果見圖 7，組間存在異質性(P=0.10，I2=57%)，采用隨機效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者耐藥菌產生情況較未使用抗生素治療的患者無明顯增加[OR=0.62，95%CI(0.17，2.19)，P=0.46]。
圖7
耐藥菌產生情況
三 異質性分析與敏感性分析
對上述各項異質性明顯的結局指標進行亞組分析，結果見表 3。機械通氣時間這一結局指標的異質性來源考慮與納入研究類型相關，死亡率、耐藥菌產生這兩個結局指標異質性來源考慮與納入研究干預措施不同相關。
表3
異質性分析
采取逐一剔除每項研究的方法，計算剩下研究中各項結局指標的OR值或MD值，并觀察I2的變化，對上述結果進行敏感性分析。在VAP發生這一結局事件的比較上，保留和逐一剔除每項研究，OR值和I2變化不明顯，且各項研究之間結果趨勢均一致，故認為該結局指標涉及研究之間無明顯異質性。在機械通氣時間的比較上，保留和僅剔除Nseir 2004等[16]研究，抗生素治療組和對照組比較的MD值分別從-2.52[95%CI(-6.85，1.81)]變為-1.42[95%CI(-1.74，-1.10)]，變化超過10%，I2從56%變為0%；保留和僅剔除Nseir 2008等[4]這項研究，兩組比較的MD值從-2.52[95%CI(-6.85，1.81)]變為-3.77[95%CI(-9.73，2.19)]，變化超過10%，I2從56%變為75%；保留和僅剔除張靖軒2013等[17]這項研究，兩組比較的MD值從-2.52[95%CI(-6.85，1.81)]變為-3.43 [95%CI(-12.87，6.01)]，I2從56%變為67%；而在剔除Nseir 2004研究的基礎上，觀察剩余2篇研究所占比重，發現張靖軒2013這項研究所占比例高達99.8%，說明剔除Nseir 2004研究后Nseir 2008研究對結局幾乎沒有影響；單獨觀察這3篇研究，Nseir 2004和張靖軒2013的結果趨勢一致，即均表現為機械通氣時間減少，而Nseir 2008的結果與上述2篇研究相反，即表現為機械通氣時間增加。綜合以上分析說明以上3篇研究之間存在明顯異質性，且Meta分析結果受各研究樣本量影響大。相似的敏感性分析結果還出現在ICU住院時間的比較上。同理得出，在死亡這一結局事件的比較中，Palmer 2008和Nseir 2004這兩項研究均是增加研究之間異質性的主要原因。在耐藥菌產生這個結局事件上，Palmer 2008這項研究是增加研究間異質性的主要原因。
討論
研究發現7%~30%的VAT可進展為VAP，并導致更差的臨床結局[6, 19-21]。劉慶華等[7]研究發現，較未發生VAP的患者，醫院內氣管支氣管炎患者發生VAP后，機械通氣時間和ICU住院時間明顯延長。機械通氣時間延長會影響患者生活質量并增加相應的醫療費用[22-23]。而對VAT患者恰當的抗生素治療可有效減少VAP的發生，縮短機械通氣時間和ICU住院時間，有利于撤機，減少醫療費用，改善患者預后[24-25]。
納入文獻的Meta分析結果提示，抗生素治療VAT能顯著降低VAP發生率，縮短ICU住院時間，不會增加耐藥菌產生，但是不能降低人群死亡率，不能縮短機械通氣時間。但僅在VAP發生率這一結局事件上，各項研究間保持了良好的一致性。本Meta分析結果提示使用抗生素治療組VAP的發生率明顯降低(12.0% 比42.2%)，該結果與Agrafiotis等[2]、Dallas等[20]、Craven等[26]的研究結果一致。眾研究結果的一致性提示VAT患者使用抗生素治療在減少VAP發生這一事件上有一定的臨床價值。但該研究結果仍需更多樣本量大、診斷標準統一且設計嚴謹的隨機對照試驗進行證實，原因在于本Meta分析中納入的研究質量不一。Palmer等[5]的研究中VAT診斷缺乏影像學依據，Palmer等[5]和Nseir 2008等[4]的研究樣本量均較小，張靖軒等[17]的研究則存在一定的選擇偏倚、實施和測量偏倚等。
在ICU住院時間、機械通氣時間、死亡率、耐藥菌產生等結局事件上，由于敏感性分析發現各研究之間異質性明顯，對結果影響較大，因此這幾項結果不能很好地代表人群的綜合情況。但在耐藥菌產生這一結局事件上，本Meta分析結果提示使用抗生素治療VAT患者不會增加耐藥菌產生。本Meta分析中，Nseir 2004等[16]和Nseir 2008等[4]研究結果與本Meta分析結果一致。而Pamler等[5]研究認為抗生素治療VAT能有效減少耐藥菌發生，雖與本Meta分析結果一致，但略有不同，且該研究是增加研究間異質性的主要原因，分析原因可能為Pamler等[5]的研究中試驗組的干預措施是霧化吸入制劑。霧化吸入抗生素能被有效地傳遞至氣道，用藥后氣道內藥物濃度可是血漿內藥物濃度的200倍，殺菌作用強，尤其是針對革蘭陰性菌，且全身不良反應小。崔雅如等[27]分析了霧化和靜脈阿米卡星對銅綠假單胞菌VAT的治療效果，結果表明霧化組較靜脈組可早期快速殺菌，減少細菌耐藥，但該研究存在樣本量小、耐藥菌產生未進行統計學意義分析等問題。盡管目前針對霧化吸入抗生素治療VAT的臨床研究較少，但吸入制劑對耐藥菌產生的影響值得進一步探討。
綜上所述，使用抗生素治療VAT能顯著降低VAP的發生率。但本Meta分析納入的文獻少，納入樣本量小，使研究結果具有一定的局限性，故仍需更多高質量隨機對照試驗進行驗證。
目前認為呼吸機相關性氣管支氣管炎(ventilator-associated tracheobronchitis，VAT)是有創機械通氣時間＞48 h后患者因感染造成的氣管支氣管炎，與呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)同屬于呼吸機相關性呼吸道感染(ventilator-associated respiratory infections，VARIs)[1-7]。在Martin-Loeches等[8]最新進行的一項納入2 960例患者的多中心前瞻性觀察性研究中，VAT的發病率為11%。VAT常被認為是細菌定植到發展為VAP的中間過程[9]。但亦有研究認為VAT是一種獨立發生的疾病，且是VAP的獨立危險因素[10]。VAT是否使用抗生素治療目前還存在爭議。有研究認為恰當的抗生素治療能減少VAT向VAP進展，且是VAP的唯一獨立危險因素[6, 10]，但亦有研究認為使用抗生素治療并不能阻止VAT向VAP進展，同時耐藥菌感染風險增加，故不推薦VAT患者使用抗生素治療[7, 11]。因此，本研究采用Cochrane系統評價方法對抗生素治療VAT的臨床試驗文獻進行Meta分析，為臨床應用提供依據。
資料與方法
一 文獻納入標準與排除標準
1．納入標準：(1)有創性機械通氣時間＞48 h且首次診斷為VAT。(2)符合臨床診斷標準[12]：① 癥狀與體征：體溫＞38 ℃，不能用其他原因解釋，氣道內膿性分泌物；② 影像學表現：無新發或者進行性加重的肺部浸潤影；③ 病原學：氣道抽吸物或者支氣管鏡檢查培養結果陽性(定量或半定量)。(3)年齡≥18歲。(4)觀察性研究和隨機對照試驗。(5)試驗組為接受抗生素治療組，抗生素選擇根據氣道分泌物革蘭染色鏡檢或分泌物培養敏感性分析決定，對照組為空白對照或者安慰劑對照組。
2．排除標準：(1)診斷VAT前已被診斷VAP；(2)干預措施不明確；(3)動物研究、藥代動力學研究等除外觀察性研究或者隨機對照試驗的研究；(4)同一研究中心同一批次數據多次發表，或者發表數據在不同文獻中重疊交叉。
3．觀察指標應至少包含以下結局指標之一：(1)VAP發生率或例數：VAP是指ICU內有創性機械通氣時間＞48 h至撤機或拔出人工氣道后48 h內發生的肺炎[13]；(2)機械通氣時間；(3)ICU住院時間；(4)死亡率或例數；(5)耐藥菌發生率或例數。
二 文獻檢索
國外數據庫檢索Pubmed，Web of Scienc，通過OVID平臺檢索ACP Journal Club、Cochrane臨床試驗中心數據庫、Embase和Medline，檢索詞為“ventilator”、 “nosocomial”、“hospital”，“tracheobronchitis”、“bronchitis”、“respiratory infection”、“bronchopneumonia”、“VAT”。國內數據庫檢索中國知識基礎建設數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據資源系統(Wanfang Data)，檢索詞為“呼吸機相關性氣管支氣管炎”、“呼吸機相關性支氣管炎”、“醫院內氣管支氣管炎”、“呼吸機相關性下呼吸道感染”。檢索時間截止日期為2016年3月。手工檢索已納入臨床研究、呼吸機相關性氣管支氣管炎或醫院內下呼吸道感染的系統評價、綜述的參考文獻目錄。
三 文獻篩查
由兩名研究者獨立完成文獻篩查，并進行交叉互檢。在出現分歧時，通過相互討論或征求第三位研究者的意見來解決。
四 資料提取與質量評價
由兩名研究者單獨對所有納入文獻按照預先制定的統一的資料提取表進行數據提取，如果數據提取過程中存在數據缺失、含混不清、無法推算的情況，應積極聯系作者，獲取相應數據。采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具對隨機對照試驗相關文獻進行評價[14]。采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評估量表對非隨機對照試驗進行質量評價[15]。若兩位研究者對文獻質量評價結果存在意見不統一，則通過再次參考原文文獻并與第三位研究者討論解決。
五 統計學處理
采用RevMan5.3統計軟件進行Meta分析。連續變量資料采用均數差(mean difference，MD)及其95%可信區間(confidence intervals，CI)表示；二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI表示。P＜0.05為差異具有統計學意義。各研究結果間的異質性，采用χ2檢驗。若無明顯的異質性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若存在明顯的異質性(P＜0.1，I2＞50%)，則采用隨機效應模型。通過逐一剔除每項研究后觀察剩余研究的效應合并量進行敏感性分析。由于本研究僅納入6項研究，不宜通過漏斗圖評估發表偏倚。
結果
一 文獻檢索結果
共納入6篇文獻[4-6, 8, 16-17]，隨機對照試驗[4, 5, 17]和觀察性研究[6, 8, 16]各3篇，包括769例患者，其中使用抗生素治療組患者為432例，未使用抗生素治療組患者為337例。盡管有3項研究來自于同一研究中心，但因各項研究起止時間無交叉，故均被納入[4, 6, 16]。張靖軒等[17-18]進行的兩項研究因研究實施時間交叉，納入其中研究實施時間覆蓋更廣的1篇文獻[16]。Nseir 2004等[17]、Nseir 2014等[6]、Martin-Loeches 2015等[8]研究的亞組分析描述了抗生素治療VAT的療效觀察，且符合本Meta分析的納入排除標準，故被納入。文獻篩選流程詳見圖 1，患者的基本資料見表 1，文獻質量評價結果見圖 2、表 2。
圖1
文獻檢索流程圖
表1
納入研究的基本特征
圖2
隨機對照試驗組偏倚風險匯總
表2
觀察性研究NOS評分
二 Meta分析研究結果
1．VAP的發生情況：共5篇文獻[4-6, 8, 17]報道了VAP的發生情況，使用抗生素治療組VAP發生率為49/407(12.0%)，未使用抗生素治療組為128/303(42.2%)，結果見圖 3。異質性分析提示組間無明顯異質性(P=0.191，I2=35%)，采用固定效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者VAP的發生率較未使用抗生素治療的患者明顯降低[OR=0.27，95%CI(0.17，0.43)，P＜0.000 01]。
圖3
VAP發生情況
2．機械通氣時間：共3篇文獻[4, 8, 16]以機械通氣時間為結局指標，結果見圖 4。異質性分析提示組間存在異質性(P=0.10，I2=56%)，采用隨機效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者機械通氣時間較對照組無明顯縮短[MD -2.52，95%CI(-6.85，1.81)，P=0.25]。
圖4
機械通氣時間
但在隨機對照試驗的亞組分析中，使用抗生素治療組較對照組的機械通氣時間明顯縮短[MD -1.41，95%CI(-1.78，-1.05)，P＜0.000 01]。考慮原因為Nseir 2008等[4]的研究和張靖軒2013等[17]的研究樣本量相差較大導致對結局變量作用的比重有明顯傾斜(0.2%比99.8%)，故該亞組分析結果并不能很好代表兩個研究人群的綜合情況。
3．ICU住院時間：共3篇文獻[4, 16-17]以ICU住院時間為結局指標，結果見圖 5。異質性分析提示組間不存在明顯異質性(P=0.16，I2=46%)，采用固定效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者ICU住院時間較未使用抗生素治療的患者明顯縮短[MD -1.51，95%CI(-2.04，-0.98)，P＜0.000 01]。
圖5
ICU住院時間
4．死亡發生情況：共4篇文獻[4, 5, 16-17]報道了死亡發生情況，結果見圖 6。異質性分析提示組間存在異質性(P=0.05，I2=60%)，采用隨機效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者死亡率較未使用抗生素治療的患者無明顯降低[OR=0.41，95%CI(0.15，1.14)，P=0.09]。
圖6
死亡發生情況
5．耐藥菌產生情況：共3篇文獻[4, 5, 16]報道了耐藥菌產生情況，結果見圖 7，組間存在異質性(P=0.10，I2=57%)，采用隨機效應模型。結果顯示使用抗生素治療組患者耐藥菌產生情況較未使用抗生素治療的患者無明顯增加[OR=0.62，95%CI(0.17，2.19)，P=0.46]。
圖7
耐藥菌產生情況
三 異質性分析與敏感性分析
對上述各項異質性明顯的結局指標進行亞組分析，結果見表 3。機械通氣時間這一結局指標的異質性來源考慮與納入研究類型相關，死亡率、耐藥菌產生這兩個結局指標異質性來源考慮與納入研究干預措施不同相關。
表3
異質性分析
采取逐一剔除每項研究的方法，計算剩下研究中各項結局指標的OR值或MD值，并觀察I2的變化，對上述結果進行敏感性分析。在VAP發生這一結局事件的比較上，保留和逐一剔除每項研究，OR值和I2變化不明顯，且各項研究之間結果趨勢均一致，故認為該結局指標涉及研究之間無明顯異質性。在機械通氣時間的比較上，保留和僅剔除Nseir 2004等[16]研究，抗生素治療組和對照組比較的MD值分別從-2.52[95%CI(-6.85，1.81)]變為-1.42[95%CI(-1.74，-1.10)]，變化超過10%，I2從56%變為0%；保留和僅剔除Nseir 2008等[4]這項研究，兩組比較的MD值從-2.52[95%CI(-6.85，1.81)]變為-3.77[95%CI(-9.73，2.19)]，變化超過10%，I2從56%變為75%；保留和僅剔除張靖軒2013等[17]這項研究，兩組比較的MD值從-2.52[95%CI(-6.85，1.81)]變為-3.43 [95%CI(-12.87，6.01)]，I2從56%變為67%；而在剔除Nseir 2004研究的基礎上，觀察剩余2篇研究所占比重，發現張靖軒2013這項研究所占比例高達99.8%，說明剔除Nseir 2004研究后Nseir 2008研究對結局幾乎沒有影響；單獨觀察這3篇研究，Nseir 2004和張靖軒2013的結果趨勢一致，即均表現為機械通氣時間減少，而Nseir 2008的結果與上述2篇研究相反，即表現為機械通氣時間增加。綜合以上分析說明以上3篇研究之間存在明顯異質性，且Meta分析結果受各研究樣本量影響大。相似的敏感性分析結果還出現在ICU住院時間的比較上。同理得出，在死亡這一結局事件的比較中，Palmer 2008和Nseir 2004這兩項研究均是增加研究之間異質性的主要原因。在耐藥菌產生這個結局事件上，Palmer 2008這項研究是增加研究間異質性的主要原因。
討論
研究發現7%~30%的VAT可進展為VAP，并導致更差的臨床結局[6, 19-21]。劉慶華等[7]研究發現，較未發生VAP的患者，醫院內氣管支氣管炎患者發生VAP后，機械通氣時間和ICU住院時間明顯延長。機械通氣時間延長會影響患者生活質量并增加相應的醫療費用[22-23]。而對VAT患者恰當的抗生素治療可有效減少VAP的發生，縮短機械通氣時間和ICU住院時間，有利于撤機，減少醫療費用，改善患者預后[24-25]。
納入文獻的Meta分析結果提示，抗生素治療VAT能顯著降低VAP發生率，縮短ICU住院時間，不會增加耐藥菌產生，但是不能降低人群死亡率，不能縮短機械通氣時間。但僅在VAP發生率這一結局事件上，各項研究間保持了良好的一致性。本Meta分析結果提示使用抗生素治療組VAP的發生率明顯降低(12.0% 比42.2%)，該結果與Agrafiotis等[2]、Dallas等[20]、Craven等[26]的研究結果一致。眾研究結果的一致性提示VAT患者使用抗生素治療在減少VAP發生這一事件上有一定的臨床價值。但該研究結果仍需更多樣本量大、診斷標準統一且設計嚴謹的隨機對照試驗進行證實，原因在于本Meta分析中納入的研究質量不一。Palmer等[5]的研究中VAT診斷缺乏影像學依據，Palmer等[5]和Nseir 2008等[4]的研究樣本量均較小，張靖軒等[17]的研究則存在一定的選擇偏倚、實施和測量偏倚等。
在ICU住院時間、機械通氣時間、死亡率、耐藥菌產生等結局事件上，由于敏感性分析發現各研究之間異質性明顯，對結果影響較大，因此這幾項結果不能很好地代表人群的綜合情況。但在耐藥菌產生這一結局事件上，本Meta分析結果提示使用抗生素治療VAT患者不會增加耐藥菌產生。本Meta分析中，Nseir 2004等[16]和Nseir 2008等[4]研究結果與本Meta分析結果一致。而Pamler等[5]研究認為抗生素治療VAT能有效減少耐藥菌發生，雖與本Meta分析結果一致，但略有不同，且該研究是增加研究間異質性的主要原因，分析原因可能為Pamler等[5]的研究中試驗組的干預措施是霧化吸入制劑。霧化吸入抗生素能被有效地傳遞至氣道，用藥后氣道內藥物濃度可是血漿內藥物濃度的200倍，殺菌作用強，尤其是針對革蘭陰性菌，且全身不良反應小。崔雅如等[27]分析了霧化和靜脈阿米卡星對銅綠假單胞菌VAT的治療效果，結果表明霧化組較靜脈組可早期快速殺菌，減少細菌耐藥，但該研究存在樣本量小、耐藥菌產生未進行統計學意義分析等問題。盡管目前針對霧化吸入抗生素治療VAT的臨床研究較少，但吸入制劑對耐藥菌產生的影響值得進一步探討。
綜上所述，使用抗生素治療VAT能顯著降低VAP的發生率。但本Meta分析納入的文獻少，納入樣本量小，使研究結果具有一定的局限性，故仍需更多高質量隨機對照試驗進行驗證。
