引用本文： 常婷婷, 邢麗華, 高景. 白細胞介素17在肺部感染中的作用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(3): 317-320. doi: 10.7507/1671-6205.2016075 復制
白細胞介素17(IL-17)是促炎性細胞因子，具有強大的促進各種前炎性細胞因子、趨化因子釋放并募集中性粒細胞至炎癥部位的作用。研究發現它與多種炎癥性疾病，包括各種自身免疫性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病密切相 關。L-17作為Th17細胞的效應性細胞因子，還可由多種固有免疫細胞分泌，參與固有性及適應性免疫應答，在各種病原體導致的肺部感染發生發展中發揮重要的防御作用，但對于不同病原體IL-17的重要性及后續影響不同，現作一綜述。
一 IL-17及其細胞來源
通常所說的IL-17，即IL-17A，是IL-17細胞因子家族成員之一，其他成員為IL-17B~F[1]。在IL-17家族中，IL-17A和IL-17F具有最多的序列同源性，它與IL-17A形成同源或異源二聚體，在炎癥反應中，它們共同結合于多種細胞相應的受體，激活多個信號通路并上調促炎基因的表達[2]，促進各種化學因子的合成及釋放，發揮抗感染作用。
IL-17除來自于CD4+T細胞亞型Th17細胞，被稱為Tc17的CD8+T細胞亞群也可以產生IL-17。另外還有一些固有免疫細胞，包括γδT細胞、固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)、自然殺傷T細胞(NKT細胞)[3]。固有淋巴細胞包括NK細胞、淋巴組織誘導細胞及第三組固有淋巴細胞(ILC3)。因此，IL-17在固有免疫及適應性免疫中均有參與。近年研究發現非淋巴細胞如小腸潘氏細胞、結腸上皮細胞也有可能分泌IL-17[4]。
二 IL-17在肺部感染中的作用
IL-17主要通過促進肺上皮抗菌肽(如α、β防御素)產生、誘導能招募中性粒細胞至炎癥部位的化學因子[如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎癥蛋白2(MIP-2)、趨化因子CXCL-1(KC)]產生、促進肺上皮黏膜細胞修復在肺部感染中發揮防御作用，但在細菌、結核、真菌、病毒等不同病原體所致肺部感染中，IL-17發揮的作用有所不同。
1．細菌：細菌性肺部感染可分為革蘭陰性菌感染、革蘭陽性菌感染。革蘭陰性菌，如肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，近年與IL-17在這類細菌肺部感染中免疫功能研究相關的動物模型很多，如IL-17RA缺陷型小鼠[5]、IL-23p19基因缺陷型小鼠[6]。前者因為IL-17的受體缺陷，后者因為產生IL-17的相關基因缺陷，均使IL-17的免疫功能受到抑制，這兩種小鼠在感染肺炎克雷伯菌后，與正常對照組相比，細菌負荷、死亡率均增加。由此可見，IL-17在肺部革蘭陰性菌感染中發揮保護性作用。在IL-17AR缺陷小鼠模型動物實驗中，缺陷組G-CSF、MIP-2、KC產生減少，表明IL-17可通過這些因子促進中性粒細胞聚集到感染部位，防止細菌擴散，從而發揮抗感染作用[5-6]。同樣地，IL-17RA缺陷小鼠動物模型也用于了肺部革蘭陽性菌感染的研究，如金黃色葡萄球菌感染[7]，缺陷組細菌清除率下降，G-CSF、IL-6產生減少，即IL-17在肺部革蘭陽性球菌感染中也具有保護性作用。在近年一些關于IL-17治療肺部細菌感染的動物實驗中，Chen等[8]實驗發現感染肺炎球菌前鼻內接種IL-17F重組體(rIL-17)組與未接種組小鼠相比，肺部白細胞、中性粒細胞、巨噬細胞總數增加，支氣管肺泡灌洗液、脾臟細胞上清液中巨噬細胞炎癥蛋白1α(MIP-1α)、MIP-2β、γ干擾素(IFN-γ)水平升高，肺組織β防御素-2表達量上升，肺部細菌定植量減少。另外，徐西琳等[9]研究發現，在小鼠銅綠假單胞菌急性肺部感染前預先經氣管注入表達IL-17的正義質粒使IL-17高表達，導致氣道局部產生IL-1β、MIP-2、G-CSF增多，細菌清除能力及存活率也顯著提高。IL-17在今后有望成為治療急性肺部細菌感染的新靶點。
2．結核桿菌：IL-17在肺部結核分枝桿菌感染中具有抗感染作用。IL-17可以在感染早期招募中性粒細胞聚集，并促進肉芽腫形成。而且，在活動性肺結核患者的外周血中，Th17細胞比例增加。另外，有研究發現IL-17有助于結核桿菌感染的長期控制[10]，提示Th17細胞在記憶性或繼發性免疫反應中發揮重要作用。但IL-17在結核桿菌感染中并非不可缺少。有動物實驗顯示，IL-17RA缺陷小鼠對于結核桿菌的易感性并不增加[11]。而IFN-γ在結核分枝桿菌感染中發揮關鍵作用，它主要由Th1細胞產生，也是Th1細胞的特征性細胞因子。IL-17在結核桿菌感染中的抗感染作用，主要是通過誘導能招募Th1細胞到肉芽腫部位的化學因子而產生[12]。
3．真菌：IL-17在真菌感染中的作用仍存在爭議。IL-17具有誘導大量中性粒細胞聚集到感染部位，加強病原微生物清除的功能。但有研究發現，在真菌感染中，IL-23、IL-17可損傷中性粒細胞的功能，使小鼠肺部真菌負荷增加，損傷的中性粒細胞可能還促進抗原誘導的Th17細胞過度產生，并導致組織病理損傷[13]。而且，在體外實驗中，IL-17A也能抑制抗真菌活性。然而，這些研究使用的IL-17A由大腸埃希菌產生，它的糖基類型和由真核生物產生的不同，而且還含有微量的脂多糖(LPS)。因此，需要確定這些作用是否由IL-17A引起，以及這些結果是否適用于人類。并且，Werner等[14]研究顯示，在免疫功能不全宿主感染煙曲霉時，應用抗體中和IL-17并未促進真菌的清除，反而使小鼠肺部真菌負荷顯著增加。他們認為，樹突狀細胞源性C型凝集素樣受體1(Dectin-1)介導的IL-17對機體具有保護性，它能提高肺泡巨噬細胞和中性粒細胞的抗真菌反應。另外，也有臨床數據支持IL-17的抗真菌作用，盡管證據較少。研究發現高IgE綜合征的患者，其信號轉導子與轉錄激活子3(STAT3)突變，Th17細胞產生障礙，他們對煙曲霉極度易感，尤其是肺部出現空洞的患者[15]。總之，IL-17在肺部抗真菌免疫中的作用復雜，且與局部炎癥環境有關。
4．病毒：流感病毒是以氣道表皮細胞為攻擊目標的單股負鏈RNA病毒。Hamada等[16]發現IL-17在流感病毒感染中具有保護作用，應用抗體中和IL-17的小鼠病毒感染加重，表現為體重減輕及死亡率增加。而Crowe等[17]研究發現IL-17能促進炎癥反應，誘導氧化磷脂產生，在流感病毒感染中加重肺部損傷，IL-17R-/-小鼠肺部炎癥反應減輕，體重減輕及死亡率降低，而肺部病毒的清除率并未下降。同樣，在實驗性2009H1N1流行病毒感染的研究也顯示IL-17能導致急性肺損傷[18]。另外，流感病毒感染可能促使繼發性細菌感染增加。有實驗表明，流感病毒和金葡菌共同感染的小鼠與僅感染金葡菌的小鼠相比，IL-17、趨化因子G-CSF產生減少，細菌負荷增加。相似地，感染肺炎鏈球菌的小鼠再感染流感病毒后，與僅感染肺炎鏈球菌小鼠相比，IL-17水平降低，細菌負荷增加，死亡率升高[19]。其機制可能是通過使肺泡巨噬細胞和樹突細胞的Toll樣受體(TLR)通路失靈[20]，繼而NF-κB核內信號轉導受損，IL-1β合成、分泌減少，依賴于IL-1β分化的Th17也相應減少[21]，從而使Th17分泌的具有抗細菌作用的IL-17、IL-22減少，因而容易繼發細菌感染。總之，流感病毒感染通過對Th17細胞免疫的調節，加重肺部病理損傷，并增加繼發性細菌性肺炎的發生率。
5．肺炎支原體：在肺炎支原體感染中，IL-17具有抗感染作用。有實驗表明，由IL-23信號缺陷所致的IL-17/IL-17F產生減少抑制了中性粒細胞的活性，并最終阻礙了肺炎支原體感染小鼠肺部肺炎支原體的清除[22]。另外，IL-17在肺炎支原體感染中還具有促炎作用，過度產生可能導致重癥肺炎支原體肺炎的發生。Kurai等[23]發現，預先腹腔接種肺炎支原體提取物的小鼠再次氣管內接種肺炎支原體提取物，與單純氣管內接種組相比，其支氣管肺泡灌洗液中IL-17水平更高，肺炎癥部位聚集的中性粒細胞數量更多，并且肺部損傷更為嚴重，采用肺炎支原體提取物而非肺炎支原體活菌接種排除了病原體感染因素，更能說明IL-17所介導的體液及細胞免疫反應損傷肺組織在支原體肺炎發病過程中的病理意義。
三 結語
IL-17通過誘導G-CSF、MIP-2、KC產生，促進中性粒細胞聚集到感染部位，在肺部細菌、結核桿菌、肺炎支原體感染中均發揮抗感染作用。在結核桿菌感染中，IL-17主要是通過誘導能招募Th1細胞到肉芽腫部位的化學因子而產生。在肺炎支原體感染中，IL-17過度產生可能導致重癥肺炎支原體肺炎發生。在肺部真菌感染中，IL-17可能對機體真菌感染具有預防作用，而對于已感染真菌者，IL-17可能損傷中性粒細胞功能，使肺部真菌負荷增加，損傷的中性粒細胞可能還促進Th17細胞過度產生并導致組織病理損傷。在肺部流感病毒感染中，IL-17的促炎作用加重肺部病理損傷，并增加繼發性細菌性肺炎的發生率。
白細胞介素17(IL-17)是促炎性細胞因子，具有強大的促進各種前炎性細胞因子、趨化因子釋放并募集中性粒細胞至炎癥部位的作用。研究發現它與多種炎癥性疾病，包括各種自身免疫性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病密切相 關。L-17作為Th17細胞的效應性細胞因子，還可由多種固有免疫細胞分泌，參與固有性及適應性免疫應答，在各種病原體導致的肺部感染發生發展中發揮重要的防御作用，但對于不同病原體IL-17的重要性及后續影響不同，現作一綜述。
一 IL-17及其細胞來源
通常所說的IL-17，即IL-17A，是IL-17細胞因子家族成員之一，其他成員為IL-17B~F[1]。在IL-17家族中，IL-17A和IL-17F具有最多的序列同源性，它與IL-17A形成同源或異源二聚體，在炎癥反應中，它們共同結合于多種細胞相應的受體，激活多個信號通路并上調促炎基因的表達[2]，促進各種化學因子的合成及釋放，發揮抗感染作用。
IL-17除來自于CD4+T細胞亞型Th17細胞，被稱為Tc17的CD8+T細胞亞群也可以產生IL-17。另外還有一些固有免疫細胞，包括γδT細胞、固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)、自然殺傷T細胞(NKT細胞)[3]。固有淋巴細胞包括NK細胞、淋巴組織誘導細胞及第三組固有淋巴細胞(ILC3)。因此，IL-17在固有免疫及適應性免疫中均有參與。近年研究發現非淋巴細胞如小腸潘氏細胞、結腸上皮細胞也有可能分泌IL-17[4]。
二 IL-17在肺部感染中的作用
IL-17主要通過促進肺上皮抗菌肽(如α、β防御素)產生、誘導能招募中性粒細胞至炎癥部位的化學因子[如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎癥蛋白2(MIP-2)、趨化因子CXCL-1(KC)]產生、促進肺上皮黏膜細胞修復在肺部感染中發揮防御作用，但在細菌、結核、真菌、病毒等不同病原體所致肺部感染中，IL-17發揮的作用有所不同。
1．細菌：細菌性肺部感染可分為革蘭陰性菌感染、革蘭陽性菌感染。革蘭陰性菌，如肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，近年與IL-17在這類細菌肺部感染中免疫功能研究相關的動物模型很多，如IL-17RA缺陷型小鼠[5]、IL-23p19基因缺陷型小鼠[6]。前者因為IL-17的受體缺陷，后者因為產生IL-17的相關基因缺陷，均使IL-17的免疫功能受到抑制，這兩種小鼠在感染肺炎克雷伯菌后，與正常對照組相比，細菌負荷、死亡率均增加。由此可見，IL-17在肺部革蘭陰性菌感染中發揮保護性作用。在IL-17AR缺陷小鼠模型動物實驗中，缺陷組G-CSF、MIP-2、KC產生減少，表明IL-17可通過這些因子促進中性粒細胞聚集到感染部位，防止細菌擴散，從而發揮抗感染作用[5-6]。同樣地，IL-17RA缺陷小鼠動物模型也用于了肺部革蘭陽性菌感染的研究，如金黃色葡萄球菌感染[7]，缺陷組細菌清除率下降，G-CSF、IL-6產生減少，即IL-17在肺部革蘭陽性球菌感染中也具有保護性作用。在近年一些關于IL-17治療肺部細菌感染的動物實驗中，Chen等[8]實驗發現感染肺炎球菌前鼻內接種IL-17F重組體(rIL-17)組與未接種組小鼠相比，肺部白細胞、中性粒細胞、巨噬細胞總數增加，支氣管肺泡灌洗液、脾臟細胞上清液中巨噬細胞炎癥蛋白1α(MIP-1α)、MIP-2β、γ干擾素(IFN-γ)水平升高，肺組織β防御素-2表達量上升，肺部細菌定植量減少。另外，徐西琳等[9]研究發現，在小鼠銅綠假單胞菌急性肺部感染前預先經氣管注入表達IL-17的正義質粒使IL-17高表達，導致氣道局部產生IL-1β、MIP-2、G-CSF增多，細菌清除能力及存活率也顯著提高。IL-17在今后有望成為治療急性肺部細菌感染的新靶點。
2．結核桿菌：IL-17在肺部結核分枝桿菌感染中具有抗感染作用。IL-17可以在感染早期招募中性粒細胞聚集，并促進肉芽腫形成。而且，在活動性肺結核患者的外周血中，Th17細胞比例增加。另外，有研究發現IL-17有助于結核桿菌感染的長期控制[10]，提示Th17細胞在記憶性或繼發性免疫反應中發揮重要作用。但IL-17在結核桿菌感染中并非不可缺少。有動物實驗顯示，IL-17RA缺陷小鼠對于結核桿菌的易感性并不增加[11]。而IFN-γ在結核分枝桿菌感染中發揮關鍵作用，它主要由Th1細胞產生，也是Th1細胞的特征性細胞因子。IL-17在結核桿菌感染中的抗感染作用，主要是通過誘導能招募Th1細胞到肉芽腫部位的化學因子而產生[12]。
3．真菌：IL-17在真菌感染中的作用仍存在爭議。IL-17具有誘導大量中性粒細胞聚集到感染部位，加強病原微生物清除的功能。但有研究發現，在真菌感染中，IL-23、IL-17可損傷中性粒細胞的功能，使小鼠肺部真菌負荷增加，損傷的中性粒細胞可能還促進抗原誘導的Th17細胞過度產生，并導致組織病理損傷[13]。而且，在體外實驗中，IL-17A也能抑制抗真菌活性。然而，這些研究使用的IL-17A由大腸埃希菌產生，它的糖基類型和由真核生物產生的不同，而且還含有微量的脂多糖(LPS)。因此，需要確定這些作用是否由IL-17A引起，以及這些結果是否適用于人類。并且，Werner等[14]研究顯示，在免疫功能不全宿主感染煙曲霉時，應用抗體中和IL-17并未促進真菌的清除，反而使小鼠肺部真菌負荷顯著增加。他們認為，樹突狀細胞源性C型凝集素樣受體1(Dectin-1)介導的IL-17對機體具有保護性，它能提高肺泡巨噬細胞和中性粒細胞的抗真菌反應。另外，也有臨床數據支持IL-17的抗真菌作用，盡管證據較少。研究發現高IgE綜合征的患者，其信號轉導子與轉錄激活子3(STAT3)突變，Th17細胞產生障礙，他們對煙曲霉極度易感，尤其是肺部出現空洞的患者[15]。總之，IL-17在肺部抗真菌免疫中的作用復雜，且與局部炎癥環境有關。
4．病毒：流感病毒是以氣道表皮細胞為攻擊目標的單股負鏈RNA病毒。Hamada等[16]發現IL-17在流感病毒感染中具有保護作用，應用抗體中和IL-17的小鼠病毒感染加重，表現為體重減輕及死亡率增加。而Crowe等[17]研究發現IL-17能促進炎癥反應，誘導氧化磷脂產生，在流感病毒感染中加重肺部損傷，IL-17R-/-小鼠肺部炎癥反應減輕，體重減輕及死亡率降低，而肺部病毒的清除率并未下降。同樣，在實驗性2009H1N1流行病毒感染的研究也顯示IL-17能導致急性肺損傷[18]。另外，流感病毒感染可能促使繼發性細菌感染增加。有實驗表明，流感病毒和金葡菌共同感染的小鼠與僅感染金葡菌的小鼠相比，IL-17、趨化因子G-CSF產生減少，細菌負荷增加。相似地，感染肺炎鏈球菌的小鼠再感染流感病毒后，與僅感染肺炎鏈球菌小鼠相比，IL-17水平降低，細菌負荷增加，死亡率升高[19]。其機制可能是通過使肺泡巨噬細胞和樹突細胞的Toll樣受體(TLR)通路失靈[20]，繼而NF-κB核內信號轉導受損，IL-1β合成、分泌減少，依賴于IL-1β分化的Th17也相應減少[21]，從而使Th17分泌的具有抗細菌作用的IL-17、IL-22減少，因而容易繼發細菌感染。總之，流感病毒感染通過對Th17細胞免疫的調節，加重肺部病理損傷，并增加繼發性細菌性肺炎的發生率。
5．肺炎支原體：在肺炎支原體感染中，IL-17具有抗感染作用。有實驗表明，由IL-23信號缺陷所致的IL-17/IL-17F產生減少抑制了中性粒細胞的活性，并最終阻礙了肺炎支原體感染小鼠肺部肺炎支原體的清除[22]。另外，IL-17在肺炎支原體感染中還具有促炎作用，過度產生可能導致重癥肺炎支原體肺炎的發生。Kurai等[23]發現，預先腹腔接種肺炎支原體提取物的小鼠再次氣管內接種肺炎支原體提取物，與單純氣管內接種組相比，其支氣管肺泡灌洗液中IL-17水平更高，肺炎癥部位聚集的中性粒細胞數量更多，并且肺部損傷更為嚴重，采用肺炎支原體提取物而非肺炎支原體活菌接種排除了病原體感染因素，更能說明IL-17所介導的體液及細胞免疫反應損傷肺組織在支原體肺炎發病過程中的病理意義。
三 結語
IL-17通過誘導G-CSF、MIP-2、KC產生，促進中性粒細胞聚集到感染部位，在肺部細菌、結核桿菌、肺炎支原體感染中均發揮抗感染作用。在結核桿菌感染中，IL-17主要是通過誘導能招募Th1細胞到肉芽腫部位的化學因子而產生。在肺炎支原體感染中，IL-17過度產生可能導致重癥肺炎支原體肺炎發生。在肺部真菌感染中，IL-17可能對機體真菌感染具有預防作用，而對于已感染真菌者，IL-17可能損傷中性粒細胞功能，使肺部真菌負荷增加，損傷的中性粒細胞可能還促進Th17細胞過度產生并導致組織病理損傷。在肺部流感病毒感染中，IL-17的促炎作用加重肺部病理損傷，并增加繼發性細菌性肺炎的發生率。