引用本文： 彭守春, 李學任. 髓過氧化物酶陽性的間質性肺炎臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(1): 46-49. doi: 10.7507/1671-6205.201607006 復制
血清抗中性粒細胞胞漿抗體-髓過氧化物酶（MPO）陽性可見于多種疾病，并非某一疾病所特有，臨床最常見于顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。MPA 是一種系統性、壞死性血管炎，病變可累及全身多個系統，肺部表現最常見為間質性肺炎[1]。但是，目前研究發現一些特發性間質性肺炎（IIP）患者的免疫功能也可表現為MPO陽性，臨床并無血管炎的任何表現[2]，我們定義為 MPO 陽性間質性肺炎（MPO-IP）。為進一步了解這部分患者的臨床特點，我們回顧分析 2013 年 1 月至 2016 年 1 月于我科確診的 MPO-IP 患者，對臨床資料進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧 2013 年 6 月至 2016 年 1 月經我科診斷的 MPO-IP 患者，所有患者診斷依據 2008 年英國胸科協會與澳大利亞和新西蘭胸科協會、愛爾蘭胸科協會共同制定的間質性肺疾病（ILD）的診斷標準[3]。篩選出免疫功能提示 MPO 陽性的無血尿、蛋白尿、腎功能不全等相關表現的 MPO-IP 患者為研究組，明確診斷特發性肺纖維化（IPF）的患者[4]為對照組。MPO-IP 組隨訪至少 6 個月以上以排除早期 MPA 患者。將慢性過敏性肺炎、石棉肺、嗜酸粒細胞性肺炎、藥物和 MPA 等所致的 ILD 患者剔除。本研究經我院倫理委員會批準，納入患者均知情同意。
1.2 觀察指標
1.2.1 一般情況和臨床表現 回顧患者年齡、性別、吸煙等基本情況，入院時癥狀（包括咳嗽、喘息、咯血等呼吸道癥狀，血尿、尿蛋白等腎臟癥狀），查體（杵狀指、帛裂音等）。
1.2.2 實驗室檢查 肺功能檢查：用力肺活量（FVC），肺一氧化碳彌散量（TLCO）；動脈血氣分析：PaO2、PaCO2；免疫功能檢查：抗核抗體，抗抗雙鏈 DNA（ds-DNA）抗體，抗 Smith 抗體，抗 nRNP/Sm 抗體，抗 SS-A 抗體，抗 SS-B 抗體，抗 RO-52 抗體，抗 Scl-70 抗體，抗 Jo-1 抗體，抗核小體抗體，抗著絲點抗體，抗組蛋白抗體，類風濕性因子，MPO，蛋白酶 3；支氣管肺泡灌洗液常規細胞計數和 T 細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。
1.2.3 輔助檢查 查閱患者入院胸部高分辨率 CT（HRCT）資料，再次經我院放射科 2 名放射科醫師獨立閱片確立診斷，分為非特異性間質性肺炎（NSIP）、普通型間質性肺炎（UIP）、機化性肺炎（OP）、脫屑性間質性肺炎（DIP）和急性間質性肺炎（AIP），合并肺氣腫。并對初始 HRCT 纖維化程度進行評分，具體方法：取主動脈弓上緣、隆突、膈肌上 1 cm 水平，分別計算 3 個層面纖維化占相應肺野面積的百分比。分別對磨玻璃影、小葉間隔增厚、蜂窩狀影范圍評分。分值定義：0 分：無異常改變；1 分：累計范圍在 1%～25%；2 分：26%～50%；3 分：51%～75%；4 分：76%～100%。將肺間質改變評分相加即為肺纖維化評分[5]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料統計描述采用均數 ± 標準差（ ），組間比較采用 Student'st 檢驗，計數資料采用 χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
回顧 2013 年 6 月至 2016 年 1 月我科診治的 ILD 病例中，MPO-IP 15 例，女 6 例，吸煙 9 例；IPF 患者 11 例，女 3 例，吸煙 8 例。兩組基線資料見表 1。兩組在發病年齡上差異有統計學意義（P＜0.05），MPO-IP 發病年齡較高，男女比例和是否吸煙差異無統計學意義（P＞0.05）。
表1
患者一般情況和臨床表現（例）
2.2 臨床表現
納入的所有患者均無血管炎相關腎臟表現，包括血尿、蛋白尿、異常腎功能，在咳嗽咳痰、喘息、憋氣以及帛裂音的差異無統計學意義（P＞0.05），但兩組間杵狀指發生率差異有統計學意義（P＜0.05），1 例 MPO-IP 和 5 例 IPF 有杵狀指表現，杵狀指更多見于 IPF。
2.3 胸部 HRCT 表現
15 例 MPO-IP 患者中 HRCT 表現有 UIP 12 例、NSIP 2 例以及 OP 1 例，5 例合并肺氣腫。UIP 的 HRCT 表現見圖 1。11 例 IPF 患者 HRCT 表現均為 UIP，4 例合并肺氣腫。兩組胸部影像學改變見表 2。兩組患者影像學表現均以 UIP 改變為主，HRCT 表現、是否合并肺氣腫差異無統計學意義（P＞0.05）。
圖1
MPO-IP 患者 HRCT 的 UIP 表現
表2
胸部影像學表現（例）
2.4 肺功能和動脈血氣結果
兩組間肺通氣功能和肺彌散功能差異無統計學意義（P＞0.05），動脈血氣分析 PaO2 和 PaCO2 在兩組間差異亦無統計學意義（P＞0.05）。支氣管肺泡灌洗液因檢查患者例數少，未做統計分析。結果見表 3。
表3
肺功能和血氣分析結果（
）
2.5 治療和預后
MPO-IP 組和 IPF 組治療方案分為未給藥物治療、糖皮質激素、糖皮質激素聯合免疫抑制劑以及吡非尼酮 4 種方案，見表 4。IPF 組以無藥物治療為主。2 例 MPO-IP 患者知情同意下給予吡非尼酮治療，口服劑量為起始劑量均為 200 mg 3 次/d，第一例患者 2 周內將藥物逐漸加量治療 600 mg 3 次/d，第二例患者由于胃腸道反應將劑量維持至 400 mg 3 次/d。此兩例患者肺功能動態變化見表 5。
表4
治療方案比較（例）
表5
吡非尼酮治療 2 例 MPO-IP 患者肺功能隨訪（%）
2013 年 6 月至 2016 年 3 月期間，MPO-IP 患者死亡 1 例，死因為重癥肺炎，1 例 IPF 患者合并肺癌。動態復查肺功能，7 例 MPO-IP 患者顯示 FVC%pred 下降＜10%，5 例TLCO%pred 下降＜15%。5 例 IPF 患者顯示 FVC%pred 下降≥10%，3 例 TLCO%pred 下降≥15%。
3 討論
2015 年 7 月歐洲呼吸協會（ERS）/美國胸科學會（ATS）提出自身免疫特征的間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）[6]，診斷標準包括臨床表現、血清學、影像學三個方面的特征，國內學者也對其臨床特點進行研究[7]，但血清學中并未納入抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）。MPO 為 P-ANCA 的靶抗原，主要見于 MPA，國內外關于 MPA 相關 ILD 也有不少研究，靳建軍等[1]回顧分析了 50 例 MPA 患者的臨床資料， 指出約 1/3 的 MPA 患者以肺受累為首發表現，臨床表現無特異性，激素和免疫抑制劑治療后短期預后較好，肺部感染是 MPA 肺受累的主要死亡原因。陳露露等[8]比較有肺纖維化表現的 MPA 患者、無肺纖維化表現的 MPA 以及 IPF 患者之間的差異，指出臨床存在多系統表現時應考慮到 MPA。Tanaka 等[9]分析 9 例 MPO 陽性的 ILD 患者后發現 MPO 陽性的 ILD 患者組織病理主要表現為 UIP，預后差，與其他結締組織病（CTD）相關 ILD 不同。
2011 年 IPF 循證指南[4,10]提出 UIP 型的 HRCT 診斷標準，臨床上影像學為 UIP 表現，除了 IPF 外，還可見于慢性過敏性肺炎、類風濕性關節炎、系統性硬化癥等其他多種疾病。本研究發現，MPO-IP患者中 12 例為 UIP，2 例 NSIP，1 例 OP，表現以 UIP 為主，與國外文獻表達一致[9]。MPO-IP 與文獻報道的 MPA 相關間質性肺疾病（MPO-ILD）的影像學一致，但是臨床表現及隨訪中未發現 MPA 相關其他相關表現，不能診斷為 MPA-ILD，臨床又缺乏疾病病因，因此我們將 MPO 陽性無繼發原因的 ILD 診斷為間質性肺炎。
本研究發現，MPO-IP 臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、喘息呼吸道癥狀與 IPF 組無顯著差異，兩組均未發現血尿、蛋白尿和腎功能不全，兩組人群在年齡和杵狀指發生率上差異有統計學意義，MPO-IP 患者發病年齡較高，而 IPF 組出現杵狀指表現比例較高。影像學表現包括 UIP、NSIP、OP，以 UIP 為主，部分合并肺氣腫，首次就診 HRCT 評分兩組間差異也無統計學意義。肺功能表現為彌散功能和限制功能障礙。治療方案上考慮 MPO 陽性，不除外以肺部為首發的 MPA，選擇的主要方案是環磷酰胺聯合糖皮質激素，與 IPF 組存在差異。
2015 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 臨床實踐指南[11–13]建議使用吡非尼酮治療 IPF，吡非尼酮可降低死亡率，減少 FVC 下降量。除了 IPF 疾病外，吡非尼酮在其他疾病有少量研究。Miura 等[14]研究發現 5 例系統性硬化癥相關間質性肺疾病（SSC-ILD）患者經吡非尼酮治療后肺活量（VC）持續改善。印度學者 Udwadia 等[15]觀察吡非尼酮治療 1 例 SSC-ILD 也發現類似結果。我們在征得患者知情同意下，嘗試使用吡非尼酮治療 2 例 MPO- UIP 患者，通過 1 年隨訪，2 例患者 HRCT 評分未見明顯加重，肺功能也相對平穩，可見吡非尼酮同樣可以穩定 MPO-IP 患者肺功能，但還需大樣本、前瞻性、多中心、雙盲、對照研究加以驗證。
綜上所述，與 IPF 患者比較，MPO-IP 患者發病年齡較大，杵狀指少見，影像學表現更多為 UIP，與 IPF 患者近似，但 MPO-IP 臨床治療較 IPF 有更多選擇，這也應引起臨床醫師重視。吡非尼酮可能會穩定 MPO-IP 的肺功能和影像學，但還需要進一步研究。
血清抗中性粒細胞胞漿抗體-髓過氧化物酶（MPO）陽性可見于多種疾病，并非某一疾病所特有，臨床最常見于顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。MPA 是一種系統性、壞死性血管炎，病變可累及全身多個系統，肺部表現最常見為間質性肺炎[1]。但是，目前研究發現一些特發性間質性肺炎（IIP）患者的免疫功能也可表現為MPO陽性，臨床并無血管炎的任何表現[2]，我們定義為 MPO 陽性間質性肺炎（MPO-IP）。為進一步了解這部分患者的臨床特點，我們回顧分析 2013 年 1 月至 2016 年 1 月于我科確診的 MPO-IP 患者，對臨床資料進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧 2013 年 6 月至 2016 年 1 月經我科診斷的 MPO-IP 患者，所有患者診斷依據 2008 年英國胸科協會與澳大利亞和新西蘭胸科協會、愛爾蘭胸科協會共同制定的間質性肺疾病（ILD）的診斷標準[3]。篩選出免疫功能提示 MPO 陽性的無血尿、蛋白尿、腎功能不全等相關表現的 MPO-IP 患者為研究組，明確診斷特發性肺纖維化（IPF）的患者[4]為對照組。MPO-IP 組隨訪至少 6 個月以上以排除早期 MPA 患者。將慢性過敏性肺炎、石棉肺、嗜酸粒細胞性肺炎、藥物和 MPA 等所致的 ILD 患者剔除。本研究經我院倫理委員會批準，納入患者均知情同意。
1.2 觀察指標
1.2.1 一般情況和臨床表現 回顧患者年齡、性別、吸煙等基本情況，入院時癥狀（包括咳嗽、喘息、咯血等呼吸道癥狀，血尿、尿蛋白等腎臟癥狀），查體（杵狀指、帛裂音等）。
1.2.2 實驗室檢查 肺功能檢查：用力肺活量（FVC），肺一氧化碳彌散量（TLCO）；動脈血氣分析：PaO2、PaCO2；免疫功能檢查：抗核抗體，抗抗雙鏈 DNA（ds-DNA）抗體，抗 Smith 抗體，抗 nRNP/Sm 抗體，抗 SS-A 抗體，抗 SS-B 抗體，抗 RO-52 抗體，抗 Scl-70 抗體，抗 Jo-1 抗體，抗核小體抗體，抗著絲點抗體，抗組蛋白抗體，類風濕性因子，MPO，蛋白酶 3；支氣管肺泡灌洗液常規細胞計數和 T 細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。
1.2.3 輔助檢查 查閱患者入院胸部高分辨率 CT（HRCT）資料，再次經我院放射科 2 名放射科醫師獨立閱片確立診斷，分為非特異性間質性肺炎（NSIP）、普通型間質性肺炎（UIP）、機化性肺炎（OP）、脫屑性間質性肺炎（DIP）和急性間質性肺炎（AIP），合并肺氣腫。并對初始 HRCT 纖維化程度進行評分，具體方法：取主動脈弓上緣、隆突、膈肌上 1 cm 水平，分別計算 3 個層面纖維化占相應肺野面積的百分比。分別對磨玻璃影、小葉間隔增厚、蜂窩狀影范圍評分。分值定義：0 分：無異常改變；1 分：累計范圍在 1%～25%；2 分：26%～50%；3 分：51%～75%；4 分：76%～100%。將肺間質改變評分相加即為肺纖維化評分[5]。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計軟件對數據進行統計分析，計量資料統計描述采用均數 ± 標準差（ ），組間比較采用 Student'st 檢驗，計數資料采用 χ2 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
回顧 2013 年 6 月至 2016 年 1 月我科診治的 ILD 病例中，MPO-IP 15 例，女 6 例，吸煙 9 例；IPF 患者 11 例，女 3 例，吸煙 8 例。兩組基線資料見表 1。兩組在發病年齡上差異有統計學意義（P＜0.05），MPO-IP 發病年齡較高，男女比例和是否吸煙差異無統計學意義（P＞0.05）。
表1
患者一般情況和臨床表現（例）
2.2 臨床表現
納入的所有患者均無血管炎相關腎臟表現，包括血尿、蛋白尿、異常腎功能，在咳嗽咳痰、喘息、憋氣以及帛裂音的差異無統計學意義（P＞0.05），但兩組間杵狀指發生率差異有統計學意義（P＜0.05），1 例 MPO-IP 和 5 例 IPF 有杵狀指表現，杵狀指更多見于 IPF。
2.3 胸部 HRCT 表現
15 例 MPO-IP 患者中 HRCT 表現有 UIP 12 例、NSIP 2 例以及 OP 1 例，5 例合并肺氣腫。UIP 的 HRCT 表現見圖 1。11 例 IPF 患者 HRCT 表現均為 UIP，4 例合并肺氣腫。兩組胸部影像學改變見表 2。兩組患者影像學表現均以 UIP 改變為主，HRCT 表現、是否合并肺氣腫差異無統計學意義（P＞0.05）。
圖1
MPO-IP 患者 HRCT 的 UIP 表現
表2
胸部影像學表現（例）
2.4 肺功能和動脈血氣結果
兩組間肺通氣功能和肺彌散功能差異無統計學意義（P＞0.05），動脈血氣分析 PaO2 和 PaCO2 在兩組間差異亦無統計學意義（P＞0.05）。支氣管肺泡灌洗液因檢查患者例數少，未做統計分析。結果見表 3。
表3
肺功能和血氣分析結果（
）
2.5 治療和預后
MPO-IP 組和 IPF 組治療方案分為未給藥物治療、糖皮質激素、糖皮質激素聯合免疫抑制劑以及吡非尼酮 4 種方案，見表 4。IPF 組以無藥物治療為主。2 例 MPO-IP 患者知情同意下給予吡非尼酮治療，口服劑量為起始劑量均為 200 mg 3 次/d，第一例患者 2 周內將藥物逐漸加量治療 600 mg 3 次/d，第二例患者由于胃腸道反應將劑量維持至 400 mg 3 次/d。此兩例患者肺功能動態變化見表 5。
表4
治療方案比較（例）
表5
吡非尼酮治療 2 例 MPO-IP 患者肺功能隨訪（%）
2013 年 6 月至 2016 年 3 月期間，MPO-IP 患者死亡 1 例，死因為重癥肺炎，1 例 IPF 患者合并肺癌。動態復查肺功能，7 例 MPO-IP 患者顯示 FVC%pred 下降＜10%，5 例TLCO%pred 下降＜15%。5 例 IPF 患者顯示 FVC%pred 下降≥10%，3 例 TLCO%pred 下降≥15%。
3 討論
2015 年 7 月歐洲呼吸協會（ERS）/美國胸科學會（ATS）提出自身免疫特征的間質性肺炎（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）[6]，診斷標準包括臨床表現、血清學、影像學三個方面的特征，國內學者也對其臨床特點進行研究[7]，但血清學中并未納入抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）。MPO 為 P-ANCA 的靶抗原，主要見于 MPA，國內外關于 MPA 相關 ILD 也有不少研究，靳建軍等[1]回顧分析了 50 例 MPA 患者的臨床資料， 指出約 1/3 的 MPA 患者以肺受累為首發表現，臨床表現無特異性，激素和免疫抑制劑治療后短期預后較好，肺部感染是 MPA 肺受累的主要死亡原因。陳露露等[8]比較有肺纖維化表現的 MPA 患者、無肺纖維化表現的 MPA 以及 IPF 患者之間的差異，指出臨床存在多系統表現時應考慮到 MPA。Tanaka 等[9]分析 9 例 MPO 陽性的 ILD 患者后發現 MPO 陽性的 ILD 患者組織病理主要表現為 UIP，預后差，與其他結締組織病（CTD）相關 ILD 不同。
2011 年 IPF 循證指南[4,10]提出 UIP 型的 HRCT 診斷標準，臨床上影像學為 UIP 表現，除了 IPF 外，還可見于慢性過敏性肺炎、類風濕性關節炎、系統性硬化癥等其他多種疾病。本研究發現，MPO-IP患者中 12 例為 UIP，2 例 NSIP，1 例 OP，表現以 UIP 為主，與國外文獻表達一致[9]。MPO-IP 與文獻報道的 MPA 相關間質性肺疾病（MPO-ILD）的影像學一致，但是臨床表現及隨訪中未發現 MPA 相關其他相關表現，不能診斷為 MPA-ILD，臨床又缺乏疾病病因，因此我們將 MPO 陽性無繼發原因的 ILD 診斷為間質性肺炎。
本研究發現，MPO-IP 臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、喘息呼吸道癥狀與 IPF 組無顯著差異，兩組均未發現血尿、蛋白尿和腎功能不全，兩組人群在年齡和杵狀指發生率上差異有統計學意義，MPO-IP 患者發病年齡較高，而 IPF 組出現杵狀指表現比例較高。影像學表現包括 UIP、NSIP、OP，以 UIP 為主，部分合并肺氣腫，首次就診 HRCT 評分兩組間差異也無統計學意義。肺功能表現為彌散功能和限制功能障礙。治療方案上考慮 MPO 陽性，不除外以肺部為首發的 MPA，選擇的主要方案是環磷酰胺聯合糖皮質激素，與 IPF 組存在差異。
2015 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 臨床實踐指南[11–13]建議使用吡非尼酮治療 IPF，吡非尼酮可降低死亡率，減少 FVC 下降量。除了 IPF 疾病外，吡非尼酮在其他疾病有少量研究。Miura 等[14]研究發現 5 例系統性硬化癥相關間質性肺疾病（SSC-ILD）患者經吡非尼酮治療后肺活量（VC）持續改善。印度學者 Udwadia 等[15]觀察吡非尼酮治療 1 例 SSC-ILD 也發現類似結果。我們在征得患者知情同意下，嘗試使用吡非尼酮治療 2 例 MPO- UIP 患者，通過 1 年隨訪，2 例患者 HRCT 評分未見明顯加重，肺功能也相對平穩，可見吡非尼酮同樣可以穩定 MPO-IP 患者肺功能，但還需大樣本、前瞻性、多中心、雙盲、對照研究加以驗證。
綜上所述，與 IPF 患者比較，MPO-IP 患者發病年齡較大，杵狀指少見，影像學表現更多為 UIP，與 IPF 患者近似，但 MPO-IP 臨床治療較 IPF 有更多選擇，這也應引起臨床醫師重視。吡非尼酮可能會穩定 MPO-IP 的肺功能和影像學，但還需要進一步研究。
