引用本文： 周光紅, 龍懷聰. 硫酸鎂用于支氣管哮喘急性發作：老藥新問題. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 181-185. doi: 10.7507/1671-6205.201606024 復制
支氣管哮喘（bronchial asthma, 以下簡稱哮喘）是一種慢性氣道炎癥性疾病, 分為急性發作期和緩解期。全球大約有哮喘患者 3 億，其中我國約三千萬，且有逐年增高的趨勢，其死亡率近年也有增加的趨勢。各國關于哮喘管理的指南大都遵循逐步的、階梯的治療。當哮喘急性發作時，大多數的哮喘指南推薦以速效 β2 受體激動劑、短效抗膽堿能藥物以及糖皮質激素等為基礎的標準治療。但是臨床上大約有 5% 的哮喘急性發作患者對標準治療反應不佳[1]。于是臨床醫生們不得不考慮其他治療方法，如硫酸鎂（Magnesium sulfate, MgSO4）。硫酸鎂作為一種治療哮喘急性發作的二線藥物，自 1936 年第一次應用于哮喘，迄今已有 80 年的歷史，但是到目前為止，各哮喘指南關于硫酸鎂在成人及兒童哮喘急性發作中的使用仍然存在差異，尤其在使用途徑、使用劑量等方面。現就近年對硫酸鎂在哮喘急性發作中的研究做一綜述。
1 藥理機制
硫酸鎂被大多數的臨床醫生所熟悉，主要源自其在高血壓病、妊娠子癇、癲癇發作等的應用，但在哮喘中的作用除了專科醫生外鮮為人知。有人比較了 2003 年與 2013 年十年間的變化，發現在兒童重度哮喘急性發作患兒中靜脈滴注硫酸鎂的使用率明顯上升（2013：68.2%，2003：0.0%）[2]。這說明醫生們對硫酸鎂在哮喘中的認識正在不斷加深。雖然硫酸鎂在哮喘中的應用有重大突破，但是關于硫酸鎂在哮喘中的作用機制尚未完全闡明。
大量研究表明：硫酸鎂是一種支氣管平滑肌松弛劑，能舒張支氣管[3-5]。鎂離子作為一種鈣離子通道拮抗劑，通過各種方式降低細胞內鈣離子濃度，進而松弛支氣管平滑肌:抑制胞漿內質網中鈣離子的釋放、激活鈉鈣泵[6]；抑制鈣離子與肌球蛋白相互作用[5]；且鎂離子能適當增加 β2 受體激動劑與相應受體的親和力，因此可以增加藥物的支氣管舒張效應[7]。這在很大程度上解釋了硫酸鎂在哮喘中的作用。除了它能松弛支氣管平滑肌以外，已報道的機制還有以下幾種：減少運動神經末梢乙酰膽堿的釋放, 以對抗支氣管平滑肌的收縮[8]；抑制中性粒細胞呼吸爆發而抑制炎癥[9]；抑制肥大細胞脫顆粒，進而減少組胺的釋放[10]；刺激一氧化氮及前列環素的合成，可能降低哮喘的嚴重程度[11]。總之，關于硫酸鎂在哮喘治療領域的藥理機制復雜，其精確的機制，尚需進一步研究明確。
2 使用途徑
關于硫酸鎂在哮喘急性發作中的使用途徑，無論成人或兒童，爭議較大的是靜脈滴注與霧化吸入。不同途徑適合不同的患者，霧化吸入不適合病變部位在小氣道的哮喘患者，但相對于靜脈滴注途徑來說安全性更大。不同的使用途徑往往也會帶來不同的臨床療效。在成人中，關于硫酸鎂的這兩種途徑在哮喘急性發作患者中臨床療效的比較，最大的試驗來自 Goodacre 團隊。他們收集了 1 109 例重度哮喘急性發作患者，在接受標準治療后分別隨機給予單次劑量為 2 g 硫酸鎂靜脈滴注、累計劑量為 1.5 g 的等張硫酸鎂霧化吸入以及安慰劑對照治療，結果并未發現使用硫酸鎂有明顯的臨床療效（呼吸困難評分及呼氣峰流量方面），僅靜脈滴注硫酸鎂在改善住院率方面有微弱的效果，霧化吸入與安慰劑相比無明顯差異[12]。但在兒童中卻無這兩種途徑的直接比較試驗。雖然這個隨機雙盲對照試驗為我們提供了強有力的證據，但并不是所有研究都能得出同樣的結論。
2.1 靜脈滴注硫酸鎂
在哮喘急性發作使用靜脈滴注硫酸鎂與安慰劑對照的研究中，存在著大量與 Goodacre 等觀點不一致甚至相反的試驗，大多數的結論肯定硫酸鎂的臨床療效。Kew 等[13] 的一篇 Cochrane 系統評價納入了 14 項試驗，收集了急診室的 2 313 例成人哮喘急性發作患者，他們分別靜脈滴注 1.2～2.0 g 劑量不等的硫酸鎂或安慰劑，最后發現靜脈滴注硫酸鎂能降低患者住院率，并在一定程度上改善患者肺功能。同樣，在兒童哮喘急性發作患者中，也有類似的研究報道。Singhi 等[14] 發現當重度哮喘急性發作患兒對初始標準治療失敗時，加用硫酸鎂靜脈滴注，比單用標準治療（激素、氨茶堿或特布他林）有更高的好轉率以及能更快地緩解患兒呼吸困難、喘息等癥狀，并且硫酸鎂更安全。Shedd 等[15] 以及 Torres 等[16]均認為，對于兒童重度哮喘急性發作，在最初治療的 1 h 內盡早靜脈滴注硫酸鎂，可降低患兒后期的機械通氣率。Rowe 等[17] 報道，靜脈滴注硫酸鎂在哮喘的常規治療中可能無效，但在重度哮喘急性發作患者中卻有明顯的療效。當重度哮喘急性發作時，患者的死亡率也隨之增加，但是，靜脈滴注硫酸鎂并不能降低患者死亡率[18]。
GINA 2015[19] 中提到靜脈滴注 2 g 硫酸鎂（滴注時間至少 20 min）可以降低一部分成人及兒童哮喘急性發作患者的住院率，尤其適用于以下幾種情況：（1）成人 FEV1<25%～30% 預計值；（2）對初治失敗且存在持續低氧的成人及兒童哮喘急性發作患者；（3）兒童患者治療 1 h 后 FEV1 仍不能達到預計值的 60%。可見，靜脈滴注硫酸鎂在治療哮喘急性發作中的作用正逐漸被認可。鑒于此，當重度哮喘急性發作時，我們可以考慮使用靜脈滴注硫酸鎂。且因為硫酸鎂能減少因使用沙丁胺醇等 β2 受體激動劑導致的心動過速，使得硫酸鎂在哮喘急性發作治療中的作用更加鞏固。
2.2 吸入硫酸鎂
吸入硫酸鎂用于哮喘的治療，也存在較大爭議。Powell 等[20] 的一篇 Cochrane 系統評價，納入 6 項隨機對照試驗，試驗對象包括成人或兒童的重度哮喘急性發作患者，結果顯示，吸入硫酸鎂聯合 β2 受體激動劑與單獨使用 β2 受體激動劑相比更能改善患者的肺功能，但不能降低患者住院率。當分別單獨吸入硫酸鎂與β2 受體激動劑時，硫酸鎂并不能改善肺功能，且在改善住院率方面與 β2 受體激動劑無差別。
據報道，在成人重度哮喘急性發作中，標準治療加霧化吸入硫酸鎂不僅能改善患者的 FEV1，也能改善氧飽和度、降低住院率[21-22] 以及緩解呼吸困難程度[22]。一項大型研究納入 508 例重度哮喘急發患兒，隨機分為兩組，分別予以硫酸鎂 2.5 ml（250 mmol/L，滲透壓 289 mOsm；151 mg）聯合沙丁胺醇和異丙托溴銨霧化吸入以及等張生理鹽水 2.5 ml 聯合沙丁胺醇和異丙托溴銨霧化吸入，硫酸鎂組在治療 60 min 后，患者的哮喘嚴重程度評分（ASS）明顯下降，且持續到 240 min，然而在其他臨床癥狀改善方面，吸入硫酸鎂較對照組并無顯著差異[23]。該試驗是目前最大型的關于吸入硫酸鎂在兒童重度哮喘急發中的研究。Zorc[24] 也發現，吸入硫酸鎂聯合標準治療對于患兒的哮喘嚴重程度評分有改善。但在縮短住院時間[25]、改善肺功能[26] 方面，吸入硫酸鎂可能無效。英國的一項大型研究發現吸入硫酸鎂具有明顯的經濟學價值[27]。因此對于貧困地區的哮喘患者，當重度哮喘急發時，出于縮減住院費考慮，可建議患者使用吸入硫酸鎂。
GINA 2015 中指出，等張硫酸鎂溶液可代替生理鹽水，溶解沙丁胺醇霧化吸入治療以控制哮喘急性發作，并且吸入等張硫酸鎂可作為年齡在 2 歲及以上的哮喘急性發作患兒的輔助治療，尤其適用于低氧飽和度且發作時間小于 6 h 的患兒[19] 。
3 使用劑量
自硫酸鎂的最初使用開始，關于硫酸鎂在哮喘中的治療方案就未統一，以至于出現不同的給藥途徑及劑量。血清鎂離子濃度是使用硫酸鎂的關注點，而腎臟清除率是決定血清鎂離子濃度的關鍵性因素，即在腎功能正常的情況下，當血清鎂離子濃度增高時，會加速其從尿液中排除[28]。因此，血清鎂離子的濃度主要依賴于靜脈滴注速度和腎功能，而非靜脈滴注的總劑量與時間。在臨床研究中找到一個安全且能實現持續的支氣管平滑肌松弛狀態的硫酸鎂劑量，是比較有挑戰性，因為腎臟清除率大小與血清鎂離子濃度的高低呈直線上升關系。
在成人哮喘急性發作的研究中，大多使用 1.2～2.0 g 硫酸鎂靜脈滴注。兒童哮喘急性發作時使用靜脈滴注硫酸鎂有一個比較寬泛的劑量范圍，25~100 mg/kg，且最大劑量不超過 2 g[29-32]。在英國，硫酸鎂用于兒童驚厥患者，它的負荷劑量為 4 g[33]。因此有人認為：靜脈滴注 4 g 或更高劑量的硫酸鎂用于哮喘急性發作的治療可能較低劑量硫酸鎂更有效。
Irazuzta 等[34] 在研究中將 38 例初治失敗的哮喘急性發作患兒隨機分為兩組，分別予以單次滴注硫酸鎂（50 mg/kg，使用時間大于 1 h）和持續滴注 4 h（50 mg·kg–1·h–1），結果發現持續滴注硫酸鎂 4 h，并未出現不良反應，且較單次滴注組顯著降低患兒的住院率以及醫療成本。Egelund 等[35] 將 57 例研究對象分為兩組，試驗組根據體重是否大于 30 kg，分別給予 75 mg/kg、50 mg/kg 的硫酸鎂負荷劑量，然后持續靜脈滴注硫酸鎂 4 h（40 mg·kg–1·h–1），對照組予以安慰劑靜脈滴注，最后測得試驗組的平均血鎂濃度為 （1.81±0.39）mmol/L，且發現靜脈滴注該劑量的硫酸鎂是安全的且能保持達到支氣管舒張效應的血鎂濃度。由此可見，延長滴注時間或使用負荷劑量，對哮喘急性發作患兒，硫酸鎂安全且有效。
英國胸科協會建議在成人重度哮喘急性發作患者中使用 1.2～2.0 g 靜脈硫酸鎂，輸注時間大于 20 min[36]；建議兒童的使用劑量為 40 mg/kg，使用時間至少 20 min[29]。
吸入硫酸鎂的劑量范圍為 125~500 mg[37]，為了避免吸入劑高滲狀態而導致支氣管痙攣的出現，建議每次吸入的累計劑量不超過 500 mg[12]。但也有更大膽的試驗。Alansari 等[25] 在研究中納入 508 例 2~14 歲哮喘患兒，予以霧化吸入硫酸鎂 800 mg 的劑量，較之前應用于兒童的最高劑量 453 mg[23] 更高，且達到成人最高劑量 1 500 mg[12] 的 53%，但未報道使用者出現嚴重的不良反應。由此可見，硫酸鎂在哮喘的使用劑量范圍相當寬泛，也許正是由于沒有一個統一的劑量范圍，使得硫酸鎂的治療效果不一致。
4 不良反應
Singhi 等[14] 的研究納入 100 例重度哮喘急性發作患兒，在對最初標準治療反應差之后，加入靜脈滴注硫酸鎂，發現靜脈滴注硫酸鎂較吸入特布他林、氨茶堿有更高的成功率，且特布他林組和氨茶堿組均出現了相應的不良反應，因此硫酸鎂較特布他林、氨茶堿更具安全性。一項關于兒童哮喘的回顧性研究發現，由于靜脈使用硫酸鎂的出現，氨茶堿的使用大幅度下降[38]，這在一定程度上減少了心內科醫生的顧慮。更有報道稱，在使用沙丁胺醇前靜脈滴注硫酸鎂能減少沙丁胺醇導致的心動過速和心悸等不適[39]。總之，在腎功能正常的情況下，硫酸鎂的不良反應一般極少出現。但另外也有研究發現使用硫酸鎂的一些不良反應，且這些不良反應大多來自靜脈滴注途徑。（1）低血壓：Kokotajlo 等[40] 一項關于靜脈滴注硫酸鎂治療小兒重度哮喘急性加重的試驗中，1 例患兒在使用硫酸鎂后出現低血壓。但這并不影響靜脈使用硫酸鎂的安全性。（2）呼吸衰竭:當硫酸鎂過量，會出現肌無力，隨之而來的可能有呼吸衰竭。在使用目前推薦的硫酸鎂劑量的研究中，我們未發現呼吸衰竭的出現。（3）消化道反應：Egelund 等[35]的試驗發現，靜脈使用高劑量硫酸鎂組的 19 例患兒中有 3 例出現了惡心、嘔吐、輸注部位的疼痛、發紅，但未發現其他的嚴重心肺不良反應。（4）過敏反應：Al-Fares 等[41] 報道了 1 例輕度哮喘患者，在車禍事故后查血常規提示低鎂（0.75 mmol/L），予以靜脈滴注硫酸鎂 1 h 后患者出現了面部發紅、全身多處瘙癢、蕁麻疹、低血壓、心動過速、呼吸急促、氧飽和度下降至 70% 等情況，考慮為硫酸鎂導致的過敏性休克。在更早之前，也有報道稱 2 例產婦在使用硫酸鎂后出現蕁麻疹[42]。總的來說，硫酸鎂是一個相對安全的藥物，即使出現藥物過量時，也可以迅速被鈣離子解救[43]。鈣離子作為鎂離子的拮抗劑，可以緩解高鎂血癥導致的心肌與呼吸肌抑制，必要時可重復應用。
5 低鎂與哮喘
正常成人的總鎂含量約 25 g，血鎂濃度的正常值參考范圍為 0.8～1.2 mmol／L。當血清鎂離子濃度低于 0.75 mmol/L 時即為低鎂血癥。有研究發現，當哮喘急性發作時，部分患者的血清鎂離子濃度偏低，且與哮喘嚴重程度呈負相關，即哮喘癥狀越嚴重，血清鎂離子濃度越低，治療好轉后患者的血清鎂離子濃度也適當增加[44-45]。近年有研究發現，口服補充鎂劑能提高哮喘患者的血清鎂離子水平，可能有助于哮喘癥狀的控制。55 例成人輕-中度哮喘患者在持續鎂劑（170 mg bid）6.5 個月后，與安慰劑比較，鎂劑組患者的生活質量及主觀感受均明顯改善，且需要使用更高劑量的醋甲膽堿來引起患者的 FEV1 下降 20%[46]。對于兒童輕-中度哮喘患者，Bede 等[47]明確建議長期口服鎂劑以穩定哮喘患兒的癥狀。可以推測，對于穩定期的哮喘患者（尤其存在低鎂血癥），長期口服鎂劑可能會預防哮喘的急性發作，但這需要進一步的研究論證。
6 結語
我們強調，哮喘急性發作治療的基本方案仍然為速效支氣管舒張劑以及糖皮質激素，硫酸鎂僅作為一種輔助治療甚至挽救治療措施。大量試驗對于不同途徑使用硫酸鎂出現不一樣甚至相反的結論，可能有以下幾種原因：對哮喘急性發作的定義采用不同的標準，導致每個納入的試驗對象存在差異；也有可能是導致哮喘急性發作的因素不同，如感染性與非感染性；使用硫酸鎂劑量的差異亦可能帶來不一樣的試驗結論。未來的研究應盡量消除試驗對象納入或排除標準的差異，并尋找最佳的治療劑量窗。
支氣管哮喘（bronchial asthma, 以下簡稱哮喘）是一種慢性氣道炎癥性疾病, 分為急性發作期和緩解期。全球大約有哮喘患者 3 億，其中我國約三千萬，且有逐年增高的趨勢，其死亡率近年也有增加的趨勢。各國關于哮喘管理的指南大都遵循逐步的、階梯的治療。當哮喘急性發作時，大多數的哮喘指南推薦以速效 β2 受體激動劑、短效抗膽堿能藥物以及糖皮質激素等為基礎的標準治療。但是臨床上大約有 5% 的哮喘急性發作患者對標準治療反應不佳[1]。于是臨床醫生們不得不考慮其他治療方法，如硫酸鎂（Magnesium sulfate, MgSO4）。硫酸鎂作為一種治療哮喘急性發作的二線藥物，自 1936 年第一次應用于哮喘，迄今已有 80 年的歷史，但是到目前為止，各哮喘指南關于硫酸鎂在成人及兒童哮喘急性發作中的使用仍然存在差異，尤其在使用途徑、使用劑量等方面。現就近年對硫酸鎂在哮喘急性發作中的研究做一綜述。
1 藥理機制
硫酸鎂被大多數的臨床醫生所熟悉，主要源自其在高血壓病、妊娠子癇、癲癇發作等的應用，但在哮喘中的作用除了專科醫生外鮮為人知。有人比較了 2003 年與 2013 年十年間的變化，發現在兒童重度哮喘急性發作患兒中靜脈滴注硫酸鎂的使用率明顯上升（2013：68.2%，2003：0.0%）[2]。這說明醫生們對硫酸鎂在哮喘中的認識正在不斷加深。雖然硫酸鎂在哮喘中的應用有重大突破，但是關于硫酸鎂在哮喘中的作用機制尚未完全闡明。
大量研究表明：硫酸鎂是一種支氣管平滑肌松弛劑，能舒張支氣管[3-5]。鎂離子作為一種鈣離子通道拮抗劑，通過各種方式降低細胞內鈣離子濃度，進而松弛支氣管平滑肌:抑制胞漿內質網中鈣離子的釋放、激活鈉鈣泵[6]；抑制鈣離子與肌球蛋白相互作用[5]；且鎂離子能適當增加 β2 受體激動劑與相應受體的親和力，因此可以增加藥物的支氣管舒張效應[7]。這在很大程度上解釋了硫酸鎂在哮喘中的作用。除了它能松弛支氣管平滑肌以外，已報道的機制還有以下幾種：減少運動神經末梢乙酰膽堿的釋放, 以對抗支氣管平滑肌的收縮[8]；抑制中性粒細胞呼吸爆發而抑制炎癥[9]；抑制肥大細胞脫顆粒，進而減少組胺的釋放[10]；刺激一氧化氮及前列環素的合成，可能降低哮喘的嚴重程度[11]。總之，關于硫酸鎂在哮喘治療領域的藥理機制復雜，其精確的機制，尚需進一步研究明確。
2 使用途徑
關于硫酸鎂在哮喘急性發作中的使用途徑，無論成人或兒童，爭議較大的是靜脈滴注與霧化吸入。不同途徑適合不同的患者，霧化吸入不適合病變部位在小氣道的哮喘患者，但相對于靜脈滴注途徑來說安全性更大。不同的使用途徑往往也會帶來不同的臨床療效。在成人中，關于硫酸鎂的這兩種途徑在哮喘急性發作患者中臨床療效的比較，最大的試驗來自 Goodacre 團隊。他們收集了 1 109 例重度哮喘急性發作患者，在接受標準治療后分別隨機給予單次劑量為 2 g 硫酸鎂靜脈滴注、累計劑量為 1.5 g 的等張硫酸鎂霧化吸入以及安慰劑對照治療，結果并未發現使用硫酸鎂有明顯的臨床療效（呼吸困難評分及呼氣峰流量方面），僅靜脈滴注硫酸鎂在改善住院率方面有微弱的效果，霧化吸入與安慰劑相比無明顯差異[12]。但在兒童中卻無這兩種途徑的直接比較試驗。雖然這個隨機雙盲對照試驗為我們提供了強有力的證據，但并不是所有研究都能得出同樣的結論。
2.1 靜脈滴注硫酸鎂
在哮喘急性發作使用靜脈滴注硫酸鎂與安慰劑對照的研究中，存在著大量與 Goodacre 等觀點不一致甚至相反的試驗，大多數的結論肯定硫酸鎂的臨床療效。Kew 等[13] 的一篇 Cochrane 系統評價納入了 14 項試驗，收集了急診室的 2 313 例成人哮喘急性發作患者，他們分別靜脈滴注 1.2～2.0 g 劑量不等的硫酸鎂或安慰劑，最后發現靜脈滴注硫酸鎂能降低患者住院率，并在一定程度上改善患者肺功能。同樣，在兒童哮喘急性發作患者中，也有類似的研究報道。Singhi 等[14] 發現當重度哮喘急性發作患兒對初始標準治療失敗時，加用硫酸鎂靜脈滴注，比單用標準治療（激素、氨茶堿或特布他林）有更高的好轉率以及能更快地緩解患兒呼吸困難、喘息等癥狀，并且硫酸鎂更安全。Shedd 等[15] 以及 Torres 等[16]均認為，對于兒童重度哮喘急性發作，在最初治療的 1 h 內盡早靜脈滴注硫酸鎂，可降低患兒后期的機械通氣率。Rowe 等[17] 報道，靜脈滴注硫酸鎂在哮喘的常規治療中可能無效，但在重度哮喘急性發作患者中卻有明顯的療效。當重度哮喘急性發作時，患者的死亡率也隨之增加，但是，靜脈滴注硫酸鎂并不能降低患者死亡率[18]。
GINA 2015[19] 中提到靜脈滴注 2 g 硫酸鎂（滴注時間至少 20 min）可以降低一部分成人及兒童哮喘急性發作患者的住院率，尤其適用于以下幾種情況：（1）成人 FEV1<25%～30% 預計值；（2）對初治失敗且存在持續低氧的成人及兒童哮喘急性發作患者；（3）兒童患者治療 1 h 后 FEV1 仍不能達到預計值的 60%。可見，靜脈滴注硫酸鎂在治療哮喘急性發作中的作用正逐漸被認可。鑒于此，當重度哮喘急性發作時，我們可以考慮使用靜脈滴注硫酸鎂。且因為硫酸鎂能減少因使用沙丁胺醇等 β2 受體激動劑導致的心動過速，使得硫酸鎂在哮喘急性發作治療中的作用更加鞏固。
2.2 吸入硫酸鎂
吸入硫酸鎂用于哮喘的治療，也存在較大爭議。Powell 等[20] 的一篇 Cochrane 系統評價，納入 6 項隨機對照試驗，試驗對象包括成人或兒童的重度哮喘急性發作患者，結果顯示，吸入硫酸鎂聯合 β2 受體激動劑與單獨使用 β2 受體激動劑相比更能改善患者的肺功能，但不能降低患者住院率。當分別單獨吸入硫酸鎂與β2 受體激動劑時，硫酸鎂并不能改善肺功能，且在改善住院率方面與 β2 受體激動劑無差別。
據報道，在成人重度哮喘急性發作中，標準治療加霧化吸入硫酸鎂不僅能改善患者的 FEV1，也能改善氧飽和度、降低住院率[21-22] 以及緩解呼吸困難程度[22]。一項大型研究納入 508 例重度哮喘急發患兒，隨機分為兩組，分別予以硫酸鎂 2.5 ml（250 mmol/L，滲透壓 289 mOsm；151 mg）聯合沙丁胺醇和異丙托溴銨霧化吸入以及等張生理鹽水 2.5 ml 聯合沙丁胺醇和異丙托溴銨霧化吸入，硫酸鎂組在治療 60 min 后，患者的哮喘嚴重程度評分（ASS）明顯下降，且持續到 240 min，然而在其他臨床癥狀改善方面，吸入硫酸鎂較對照組并無顯著差異[23]。該試驗是目前最大型的關于吸入硫酸鎂在兒童重度哮喘急發中的研究。Zorc[24] 也發現，吸入硫酸鎂聯合標準治療對于患兒的哮喘嚴重程度評分有改善。但在縮短住院時間[25]、改善肺功能[26] 方面，吸入硫酸鎂可能無效。英國的一項大型研究發現吸入硫酸鎂具有明顯的經濟學價值[27]。因此對于貧困地區的哮喘患者，當重度哮喘急發時，出于縮減住院費考慮，可建議患者使用吸入硫酸鎂。
GINA 2015 中指出，等張硫酸鎂溶液可代替生理鹽水，溶解沙丁胺醇霧化吸入治療以控制哮喘急性發作，并且吸入等張硫酸鎂可作為年齡在 2 歲及以上的哮喘急性發作患兒的輔助治療，尤其適用于低氧飽和度且發作時間小于 6 h 的患兒[19] 。
3 使用劑量
自硫酸鎂的最初使用開始，關于硫酸鎂在哮喘中的治療方案就未統一，以至于出現不同的給藥途徑及劑量。血清鎂離子濃度是使用硫酸鎂的關注點，而腎臟清除率是決定血清鎂離子濃度的關鍵性因素，即在腎功能正常的情況下，當血清鎂離子濃度增高時，會加速其從尿液中排除[28]。因此，血清鎂離子的濃度主要依賴于靜脈滴注速度和腎功能，而非靜脈滴注的總劑量與時間。在臨床研究中找到一個安全且能實現持續的支氣管平滑肌松弛狀態的硫酸鎂劑量，是比較有挑戰性，因為腎臟清除率大小與血清鎂離子濃度的高低呈直線上升關系。
在成人哮喘急性發作的研究中，大多使用 1.2～2.0 g 硫酸鎂靜脈滴注。兒童哮喘急性發作時使用靜脈滴注硫酸鎂有一個比較寬泛的劑量范圍，25~100 mg/kg，且最大劑量不超過 2 g[29-32]。在英國，硫酸鎂用于兒童驚厥患者，它的負荷劑量為 4 g[33]。因此有人認為：靜脈滴注 4 g 或更高劑量的硫酸鎂用于哮喘急性發作的治療可能較低劑量硫酸鎂更有效。
Irazuzta 等[34] 在研究中將 38 例初治失敗的哮喘急性發作患兒隨機分為兩組，分別予以單次滴注硫酸鎂（50 mg/kg，使用時間大于 1 h）和持續滴注 4 h（50 mg·kg–1·h–1），結果發現持續滴注硫酸鎂 4 h，并未出現不良反應，且較單次滴注組顯著降低患兒的住院率以及醫療成本。Egelund 等[35] 將 57 例研究對象分為兩組，試驗組根據體重是否大于 30 kg，分別給予 75 mg/kg、50 mg/kg 的硫酸鎂負荷劑量，然后持續靜脈滴注硫酸鎂 4 h（40 mg·kg–1·h–1），對照組予以安慰劑靜脈滴注，最后測得試驗組的平均血鎂濃度為 （1.81±0.39）mmol/L，且發現靜脈滴注該劑量的硫酸鎂是安全的且能保持達到支氣管舒張效應的血鎂濃度。由此可見，延長滴注時間或使用負荷劑量，對哮喘急性發作患兒，硫酸鎂安全且有效。
英國胸科協會建議在成人重度哮喘急性發作患者中使用 1.2～2.0 g 靜脈硫酸鎂，輸注時間大于 20 min[36]；建議兒童的使用劑量為 40 mg/kg，使用時間至少 20 min[29]。
吸入硫酸鎂的劑量范圍為 125~500 mg[37]，為了避免吸入劑高滲狀態而導致支氣管痙攣的出現，建議每次吸入的累計劑量不超過 500 mg[12]。但也有更大膽的試驗。Alansari 等[25] 在研究中納入 508 例 2~14 歲哮喘患兒，予以霧化吸入硫酸鎂 800 mg 的劑量，較之前應用于兒童的最高劑量 453 mg[23] 更高，且達到成人最高劑量 1 500 mg[12] 的 53%，但未報道使用者出現嚴重的不良反應。由此可見，硫酸鎂在哮喘的使用劑量范圍相當寬泛，也許正是由于沒有一個統一的劑量范圍，使得硫酸鎂的治療效果不一致。
4 不良反應
Singhi 等[14] 的研究納入 100 例重度哮喘急性發作患兒，在對最初標準治療反應差之后，加入靜脈滴注硫酸鎂，發現靜脈滴注硫酸鎂較吸入特布他林、氨茶堿有更高的成功率，且特布他林組和氨茶堿組均出現了相應的不良反應，因此硫酸鎂較特布他林、氨茶堿更具安全性。一項關于兒童哮喘的回顧性研究發現，由于靜脈使用硫酸鎂的出現，氨茶堿的使用大幅度下降[38]，這在一定程度上減少了心內科醫生的顧慮。更有報道稱，在使用沙丁胺醇前靜脈滴注硫酸鎂能減少沙丁胺醇導致的心動過速和心悸等不適[39]。總之，在腎功能正常的情況下，硫酸鎂的不良反應一般極少出現。但另外也有研究發現使用硫酸鎂的一些不良反應，且這些不良反應大多來自靜脈滴注途徑。（1）低血壓：Kokotajlo 等[40] 一項關于靜脈滴注硫酸鎂治療小兒重度哮喘急性加重的試驗中，1 例患兒在使用硫酸鎂后出現低血壓。但這并不影響靜脈使用硫酸鎂的安全性。（2）呼吸衰竭:當硫酸鎂過量，會出現肌無力，隨之而來的可能有呼吸衰竭。在使用目前推薦的硫酸鎂劑量的研究中，我們未發現呼吸衰竭的出現。（3）消化道反應：Egelund 等[35]的試驗發現，靜脈使用高劑量硫酸鎂組的 19 例患兒中有 3 例出現了惡心、嘔吐、輸注部位的疼痛、發紅，但未發現其他的嚴重心肺不良反應。（4）過敏反應：Al-Fares 等[41] 報道了 1 例輕度哮喘患者，在車禍事故后查血常規提示低鎂（0.75 mmol/L），予以靜脈滴注硫酸鎂 1 h 后患者出現了面部發紅、全身多處瘙癢、蕁麻疹、低血壓、心動過速、呼吸急促、氧飽和度下降至 70% 等情況，考慮為硫酸鎂導致的過敏性休克。在更早之前，也有報道稱 2 例產婦在使用硫酸鎂后出現蕁麻疹[42]。總的來說，硫酸鎂是一個相對安全的藥物，即使出現藥物過量時，也可以迅速被鈣離子解救[43]。鈣離子作為鎂離子的拮抗劑，可以緩解高鎂血癥導致的心肌與呼吸肌抑制，必要時可重復應用。
5 低鎂與哮喘
正常成人的總鎂含量約 25 g，血鎂濃度的正常值參考范圍為 0.8～1.2 mmol／L。當血清鎂離子濃度低于 0.75 mmol/L 時即為低鎂血癥。有研究發現，當哮喘急性發作時，部分患者的血清鎂離子濃度偏低，且與哮喘嚴重程度呈負相關，即哮喘癥狀越嚴重，血清鎂離子濃度越低，治療好轉后患者的血清鎂離子濃度也適當增加[44-45]。近年有研究發現，口服補充鎂劑能提高哮喘患者的血清鎂離子水平，可能有助于哮喘癥狀的控制。55 例成人輕-中度哮喘患者在持續鎂劑（170 mg bid）6.5 個月后，與安慰劑比較，鎂劑組患者的生活質量及主觀感受均明顯改善，且需要使用更高劑量的醋甲膽堿來引起患者的 FEV1 下降 20%[46]。對于兒童輕-中度哮喘患者，Bede 等[47]明確建議長期口服鎂劑以穩定哮喘患兒的癥狀。可以推測，對于穩定期的哮喘患者（尤其存在低鎂血癥），長期口服鎂劑可能會預防哮喘的急性發作，但這需要進一步的研究論證。
6 結語
我們強調，哮喘急性發作治療的基本方案仍然為速效支氣管舒張劑以及糖皮質激素，硫酸鎂僅作為一種輔助治療甚至挽救治療措施。大量試驗對于不同途徑使用硫酸鎂出現不一樣甚至相反的結論，可能有以下幾種原因：對哮喘急性發作的定義采用不同的標準，導致每個納入的試驗對象存在差異；也有可能是導致哮喘急性發作的因素不同，如感染性與非感染性；使用硫酸鎂劑量的差異亦可能帶來不一樣的試驗結論。未來的研究應盡量消除試驗對象納入或排除標準的差異，并尋找最佳的治療劑量窗。