引用本文： 時旭, 黃夏飛, 謝佳星, 張清玲, 鮮墨, 楊朝崴, 顧瑩瑩, 關玉寶, 李靖. 肺嗜酸性粒細胞浸潤癥臨床特點的回顧性分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 147-154. doi: 10.7507/1671-6205.201606021 復制
肺嗜酸性粒細胞浸潤癥（pulmonary infiltration with eosinophilia，PIE）是一組病因和發病機制尚不十分清楚、肺組織中嗜酸性粒細胞增高的疾病，伴咳嗽、氣促等呼吸道癥狀，影像學檢查肺部可見斑片狀、云霧狀的散在或者游走性浸潤影[1]。PIE 主要包括：肺嗜酸粒細胞性肉芽腫亦稱肺組織細胞增生癥X（pulmonary eosinophilic granuloma，PEG）、嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、單純性肺嗜酸性粒細胞增多癥（L?ffler syndrome綜合征）、變應性支氣管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia, CEP）和熱帶性肺嗜酸性粒細胞增多癥（tropical pulmonary eosinophilia, TPE）。PIE 臨床并不少見，但由于病情復雜、臨床癥狀多樣、病程差異極大，且全身累及器官不一，常被漏診誤診，未能得到正確和及時的治療，導致病情遷延。本文對我科自 2004 年至 2013 年 10 年來收治的 PIE 做以回顧分析，以期對該病的臨床工作起一定的參考作用。
1 資料與方法
1.1 對象
2004 年 1 月至 2013 年 12 月廣州醫科大學附屬第一醫院確診的 48 例 PIE 患者。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準 PEG：符合以下中的 1 項即可診斷：（1）具有肺高分辨率 CT 的典型表現（如果條件許可，應用低劑量多排探測器 HRCT）；（2）BALF 或肺部活檢標本組織病理學/細胞學診斷 PEG，電鏡檢查可在其胞質內找到 Birbeck 顆粒。
EGPA：1990 年美國風濕病學會制定的診斷方案包含 6 條標準：（1）有支氣管哮喘病史；（2）外周血嗜酸性粒細胞增多（≥10%或絕對值≥1.5×109/L）；（3）存在單發或多發性神經炎；（4）副鼻竇病變；（5）非固定性肺浸潤；（6）組織活檢可見血管外嗜酸性粒細胞浸潤。以上 6 條標準滿足至少任意 4 條或更多者即可診斷為 EGPA。
L?ffler 綜合征：（1）患者多無任何癥狀，少數可表現為咳嗽，少許痰液、氣短或胸悶，偶有全身不適、無力、盜汗和頭痛等癥狀；（2）多無明顯體征，少數可有干濕啰音；（3）胸部 X 線檢查呈短暫的游走性片狀陰影；（4）痰液和（或）支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞增多；（5）外周血嗜酸性粒細胞比例可高達 10%~70%，血清 IgE 和 IgM 水平增高。
ABPA：7 條主要診斷標準：（1）哮喘病史；（2）影像學檢查發現肺部浸潤病變，呈短暫和游走性；（3）煙曲菌抗原皮內試驗呈速發陽性反應；（4）外周血嗜酸性粒細胞增多；（5）血清曲霉菌變應原沉淀抗體陽性；（6)血清總 IgE 水平升高（>1 000 μg/L）；（7）中央型支氣管擴張。4 條次要診斷標準：（1）痰直接涂片和（或）培養找到曲霉菌；（2）咯出棕色黏液栓或斑片的病史；（3）血清曲霉菌特異性 IgE 抗體增高；（4）曲霉菌變應原遲發性皮膚試驗陽性。滿足 7 項主要診斷標準（必須包括第 7 項）可確診。如滿足其中 6 項則診斷 ABPA 可能性很大。
CEP：目前尚無明確的診斷標準，國內外多數學者認為具備以下 4 項可診斷：（1）咳嗽及呼吸困難等呼吸道癥狀持續 2 周以上；（2）支氣管肺泡灌洗液（BALF）和（或）血液中嗜酸性粒細胞增多：支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒細胞≥40%，血嗜酸性粒細胞絕對值計數≥1.0×10 9/L；（3）X 線表現為雙肺彌漫性浸潤影，尤以周邊明顯；（4）排除其他原因引起的嗜酸粒細胞性肺疾病。病理不是 CEP 必需的診斷標準，但是當臨床表現、外周血及 BALF 嗜酸粒細胞正常和影像學不典型時可行肺活檢。
TPE：（1）多為青壯年男性，發病緩慢，表現為劇烈咳嗽或刺激性干咳，夜間尤甚，痰呈玻璃透明樣，不易咳出；（2）可聞及哮鳴音，肝、脾、淋巴結腫大；（3）可有全身癥狀，如發熱、無力和食欲不振等；（4）血白細胞總數明顯增高，其中嗜酸性粒細胞增加比例最高可達 90%，血清微絲蚴補體結合試驗呈陽性，血清總 IgE 水平增高，血清絲蟲呈特異性 IgE 和 IgG 陽性；（5）胸部 X 線片可見雙肺中下部粟粒樣彌漫性小結節陰影，邊界不清，可融合成片，從而形成網狀模糊或斑點模糊樣陰影。
48 例患者在符合以上診斷標準的同時，均完成以下檢查過程：（1）行痰查結核桿菌、PPD 等檢查，排除肺結核；（2）了解寄生蟲接觸史，行便查寄生蟲卵，排除寄生蟲疾病；（3）了解藥物和化學制劑接觸史，排除藥物引起的肺嗜酸性粒細胞增多；（4）行血清 GM 等試驗，排除曲霉感染；（5）部分血嗜酸性粒細胞明顯增高的患者行骨穿等檢查，排除血液系統疾病。所有患者均經嚴格檢查排除以上疾病導致嗜酸性粒細胞增高的可能。
?
1.2.2 資料收集 收集整理患者一般臨床資料和實驗室檢查結果，包括性別、年齡、職業、疾病史、臨床癥狀和體征，血常規、誘導痰、血清 IgE、血及便寄生蟲檢查，肺功能、胸部影像學和肺組織活檢等資料。對患者的臨床資料進行回顧性分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計分析軟件對資料進行統計分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般臨床資料
48 例 PIE 患者中男 27 例，女 21 例，年齡（47.0±14.3）歲，發病年齡 11~74 歲，病程 5 d 至 38 年，中位病程 1 年。其中 PEG 2 例、EGPA 7 例、L?ffler 綜合征 4 例、ABPA 16 例和 CEP 19 例，本所最近 10 年來未收治熱帶肺嗜酸性粒細胞浸潤患者。PEG 患者喘息、氣促比例明顯高于其他組患者，其中 1 例同時伴有發熱、咳嗽。EGPA 患者中罹患過敏性鼻炎的比例明顯高于其他組，差異有統計學意義（P=0.028）。EGPA、ABPA 和 CEP 患者的臨床癥狀均以咳嗽、喘息為最常見，但僅 EGPA 患者存在其他器官受累，主要表現為四肢麻木；31.3% 的 ABPA 患者在病程中出現過咯血；21.1% 的 CEP 患者出現胸痛癥狀。75.0% 的 L?ffler 綜合征患者以咳嗽為主要癥狀，半數患者可伴發熱，本病病程短、喘息少見，與其他 PIE 疾病間比較差異有統計學意義（P<0.05）。
表1
PIE 患者一般情況
2.2 嗜酸性粒細胞改變
48 例 PIE 患者中 43 例表現為外周血嗜酸性粒細胞增多。L?ffler 綜合征以外周血中嗜酸性粒細胞計數、百分比和誘導痰嗜酸性粒細胞百分比增高為常見表現，而 PEG 外周血嗜酸性粒細胞計數和百分比、ABPA 血嗜酸性粒細胞百分比增高不明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；EGPA 同樣表現為誘導痰嗜酸性粒細胞百分比增高。L?ffler 綜合征和 EGPA 均為痰中嗜酸性粒細胞百分比增高幅度大于血嗜酸性粒細胞增高幅度。EGPA 的總 IgE 水平較其他 PIE 患者增高，但各組間比較差異無統計學意義（P>0.05）結果見表 2。7 例 EGPA 患者 P-ANCA、C-ANCA 均陰性。
表2
PIE 患者血、誘導痰嗜酸性粒細胞和血清總 IgE 水平的比較
2.3 寄生蟲相關檢查
48 例患者糞便和肺活檢組織中均未見寄生蟲蟲卵或幼蟲。L?ffler 綜合征患者中 1 例弓形蟲和肺吸蟲抗體陽性（1/4）；1 例 CEP 肝吸蟲抗體陽性（1/19）；ABPA、EGPA 和 PEG 寄生蟲抗體均陰性，差異無統計學意義。
2.4 煙曲霉特異性 IgE 檢測
16 例 ABPA 均進行血清煙曲霉特異性 M3 檢測，范圍 0.47~10.56 kU/L，中位數 2.53 kU/L。其他 PIE 疾病血清煙曲霉特異性 M3 檢測均為陰性。
2.5 肺功能檢查
48 例患者均接受肺通氣和彌散功能檢查，EGPA 組 1 例（1/7），ABPA 組 1 例（1/16），L?ffler 綜合征組 1 例（1/4），CEP 組 2 例（1/19）支氣管舒張試驗陽性，余均為陰性。L?ffler 綜合征患者肺基礎通氣和彌散功能均未見明顯下降。PEG、EGPA、ABPA 患者的 FEV1/FVC 和反映小氣道指標的 MMEF、MEF50、MEF25 均存在明顯受損，雖然差異無統計學意義，但 FEV1/FVC（P=0.061）與 MEF50（P=0.073）已接近臨界值。結果見表 3。
表3
59 例 PIE 患者肺基礎通氣功能的比較
2.6 影像學特點
48 例患者均進行了胸部 HRCT 檢查。2 例 PEG 主要表現為雙上肺為主、彌漫性分布的小囊狀透亮區。7 例 EGPA 患者影像學以樹芽征改變為主，且有游走性。而 ABPA 和 CEP 的影像學表現多樣化，不同患者間差異較大，其中 14 例 ABPA（87.5%）表現為中心性支氣管擴張，且僅有 ABPA 存在中心性支氣管擴張，差異有統計學意義（P<0.05），94% 存在斑片影，75% 存在周邊性支氣管擴張，約半數存在曲霉球、黏液栓、空洞、縱隔或肺門淋巴結增大等改變；16 例（84.21%）CEP 的病灶呈肺周圍型胸膜下分布，5 例（26.32%）隨機分布，無中心分布者。結果見表 4 及圖 1。
表4
PIE 影像學特點的比較
圖1
PIE 患者典型的胸部影像征象 a、b. PEG。雙肺可見大量囊狀透明區（箭頭），壁薄。 c、d. EGPA。兩肺散在斑片狀、云絮狀淡薄影（箭頭），伴有樹芽征。 e、f. ABPA。兩肺斑片狀影、結節影及支氣管擴張（箭頭）。 g、h. CEP。兩肺散在分布片狀磨玻璃影（箭頭）邊緣模糊
2.7 病理特點
48 例患者均完成肺活檢，活檢肺組織中未見寄生蟲感染。2 例 PEG 肺組織病理均僅存在肺泡腔嗜酸性粒細胞浸潤，與其他 PIE 疾病比較差異有統計學意義（P<0.05）。約半數 ABPA 患者存在支氣管管壁或肺間質嗜酸性粒細胞浸潤。EGPA、L?ffler 綜合征、CEP 患者可表現為肺泡腔、肺間質或血管腔內嗜酸性粒細胞浸潤，但 L?ffler 綜合征發生支氣管壁和血管壁嗜酸性粒細胞浸潤者少見；EGPA 以支氣管管壁嗜酸性粒細胞浸潤為常見表現，且僅有發現 EGPA 存在血管外嗜酸性肉芽腫，差異有統計學意義（P<0.05）；CEP 存在以上部位嗜酸性粒細胞浸潤的患者比例明顯少于 EGPA 和 L?ffler 綜合征。7 例 EGPA 均存在肺部受累，3 例肝受累（3/7），3 例心電圖及超聲心動圖提示心臟受累（3/7），1 例腎臟受累（1/7），1 例周圍神經受累（1/7）。其他 PIE 亞型無肺外受累的臨床表現。結果見表 5 及圖 2。
表5
PIE 病理學特點的比較
圖2
PIE 患者典型的病理學表現特點 a. PEG。支氣管黏膜下可見大量嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤（箭頭），并有嗜酸性壞死，間質纖維增生。 b. EGPA。支氣管黏膜下小血管擴張，內見大量的嗜酸性粒細胞，黏膜下層結締組織內亦可見散在嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭）。 c. ABPA。黏膜下嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤，平滑肌增生，血管內皮及周邊可見嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭）。 d. CEP。支氣管黏膜廣泛脫落，基底膜增厚，黏膜水腫，黏膜下、肺泡腔及間質、血管壁可見嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭）
2.8 誤診情況
48 例患者中有 21 例（43.75%）在確診前曾被誤診。5 例 ABPA、2 例 EGPA 和 2 例 CEP 確診前，被診斷為肺結核并接受抗癆治療。5 例 CEP 被診斷為慢阻肺并肺部感染。
3 討論
我們的研究發現，患者確診 PIE 前，以診斷并按單純哮喘治療者較多，其有病史長、即使給予規范的哮喘治療，癥狀仍難以控制。病程中患者可出現肺部滲出、浸潤和支氣管擴張等病變，心臟及其他多臟器受累，不可用單純哮喘診斷來解釋。PIE 極易出現漏診，這與國內多數醫院特別是基層臨床醫生對此類疾病沒有足夠的認識和重視有關。另外，PIE 屬于嗜酸性粒細胞增多癥，該類疾病種類繁多，臨床表現多樣，受累器官不一，容易混淆。對于血嗜酸性粒細胞增高、以喘息為主要表現的患者，應注意影像學及肺組織病理學變化，如 ABPA 特征性影像學為中心性支氣管擴張、血清特異性煙曲霉抗體增高；CEP 表現為“反肺水腫征”等。
PIE 的病因尚不明確。通常認為 L?ffler 綜合征、CEP 與寄生蟲感染或接觸藥物、化學物質有關[2]；但本研究中除了 1 例 L?ffler 綜合征、1 例 CEP 肺吸蟲病、弓形蟲抗體陽性之外，其余患者未在糞便中找到寄生蟲卵，寄生蟲病或藥物、化學物質引起肺部病變的依據不足。TPE 患者多有絲蟲病流行區生活史。ABPA 的發生與患者氣道對曲霉菌過敏和繼發反應有關。EGPA 和肺嗜酸性肉芽腫則是原因不明的系統性疾病。PEG 作為肺組織細胞增生癥中的一種，以肺內組織細胞增生形成嗜酸性肉芽腫為特征，患者多有吸煙史，以中青年為主[3]，本組 2 例患者均有約 2 年的吸煙史，每日 10~20 支。
PIE 臨床表現以肺部癥狀為主，常見的有咳嗽、胸悶、氣促和喘息，少數患者有發熱、咯血、胸痛等。（1）L?ffler 綜合征起病隱匿，僅有低熱、疲倦和干咳，咯少量黏痰，痰中可見嗜酸性粒細胞；胸部檢查無陽性體征；重者可有高熱，陣發性咳嗽和哮鳴。（2）CEP 與 L?ffler 綜合征臨床表現非常相似，但程度較重，病程遷延數月，發病以女性多見。有學者認為 L?ffler 綜合征病程超過 1 個月即為本病。患者有過敏性疾病史，臨床上除有咳嗽、咯痰、呼吸困難及喘息等呼吸道癥狀，還可有發熱、乏力等全身癥狀。（3）ABPA 患者多有哮喘病史，臨床表現為發熱、咳嗽、咯血、喘息等。（4）EGPA 可有哮喘、多發性單神經炎、鼻竇炎等病史，可累及多系統，如肺、胃腸道、腎、皮膚等而出現肺部浸潤影、皮膚及外周神經等多系統血管炎的表現。因咳嗽、喘息、呼吸困難首先就診于呼吸科是 EGPA 的主要特點。（5）PEG 病變也可累及骨、皮膚、肺、淋巴結、肝、垂體等多器官。最常見的臨床表現為干咳、胸痛、氣促或呼吸困難、發熱、體重減輕以及反復發生的氣胸。（6）TPE 表現為長期低熱、陣發性咳嗽、呼吸困難，無臨床特異性。
PIE 的肺功能表現為限制性、阻塞性或混合性通氣障礙，大多數伴有彌散功能下降。本研究中，各類肺功能異常都占一定的比例，通氣功能受損程度不一，而彌散功能全表現為輕、中度下降。肺功能異常及嚴重程度除了 PIE 本身疾病引起外，還和合并有其他肺部疾病如肺間質纖維化、支氣管哮喘等相關。
PIE 雖然影像學表現復雜多變，但其實各有其特征性表現：（1）L?ffler 綜合征表現為密度較低、邊緣模糊淡片狀影，呈游走性浸潤。病程一般不超過 1 個月。（2）CEP 表現為“反肺水腫征”，即肺門區清亮，陰影圍繞于大部分肺或全肺的外周[4]。（3）大量研究和本研究均發現中心性支氣管擴張和黏液栓是 ABPA 的特點[5]。中心性支氣管擴張是支氣管近端擴張而遠端正常，有別于感染所致的周圍性支氣管擴張。（4）本研究發現 EGPA 患者早期胸部 CT 表現為樹芽征，隨病程進展可出現雙肺浸潤性斑片影，且為移行性，這與文獻報道相一致。（5）PEG 的病變雙肺均可發生，多見于中上肺，肋膈角區較少受累。病變早期，中、上肺野肺間質紋理呈彌漫性、均勻增多，其間可有小透亮區。隨病程進展，可出現彌漫性散在的星狀小結節影，甚至形成蜂窩肺、肺囊腫和肺纖維化的影像學表現。
PIE 的確診依據是病理活檢，肺活檢組織中可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，甚至可見嗜酸性壞死。患者外周血、誘導痰以及 BALF 中嗜酸性粒細胞明顯增多。為了解 PIE 各類疾病之間外周血和痰液中的嗜酸性粒細胞是否有差異，嗜酸性粒細胞的高低是否對疾病的種類有所提示，我們對 PIE 不同亞型做了比較，結果發現 CEP 的外周血嗜酸性粒細胞百分比高于 ABPA；而誘導痰嗜酸性粒細胞百分比則低于 ABPA，這可能與樣本量小有關，也可能確實不存在差異，遺憾的是，國內外此類研究甚少，目前尚無定論。診斷可參考：（1）ABPA 患者曲霉菌變應原皮膚點刺陽性，血清曲霉菌特異性抗體升高，肺組織中可見真菌菌絲和孢子，深部痰培養可見曲霉生長[5-6]。（2）EGPA 外周血嗜酸粒細胞明顯增高，約 30%~50% 的患者 P-ANCA 陽性，部分患者肺部和/或皮膚病理可找到血管炎及血管外肉芽腫[7]。本研究 7 例患者 ANCA 均陰性，肺部病理未見典型肉芽腫形成，仍需擴大樣本量進一步研究及探討。（3）與其他 PIE 不同，PEG 可表現為伴或不伴血嗜酸性粒細胞增高，肺部病理肺組織的改變隨病變程度而異。早期以細支氣管壁為中心的肺間質滲出（以郎漢斯巨細胞為主）；中期：細支氣管及伴隨動脈周圍結締組織肉芽腫形成，侵犯細支氣管壁及小動脈并導致組織壞死、肉芽腫內氣腔形成；晚期：肉芽腫逐漸纖維化，纖維化的囊腔壁形成。其中具有診斷特征的是朗漢斯巨細胞異常增生[3, 8]。
盡管目前臨床上對 PIE 越來越重視，但誤診和漏診率仍很高，本研究中誤診率高達 43%，最常見的是 ABPA 或以呼吸系統受累為主的 EGPA 患者大多有喘息癥狀而被誤診為哮喘。ABPA 好發于哮喘患者[5]，有文獻認為門診哮喘患者中 ABPA 的患病率高達 13%。臨床上，對于支氣管激發試驗或舒張試驗陽性特別是胸部X線檢查陰性的哮喘患者，即使治療效果欠佳，通常考慮為難治性哮喘，較少考慮是否合并存在 ABPA，導致漏診。另外，臨床上激素依賴并且影像學檢查有肺部陰影的難治性哮喘患者需考慮是否誤診。EGPA 是罕見病，并且是全身多系統性疾病，臨床表現因血管炎累及的器官不同而異，很多醫生認識不夠，易被誤診，尤其注意對阿司匹林過敏、合并鼻息肉和外周血嗜酸性粒細胞百分比超過 10% 的患者[9]。反復自發性氣胸合并多器官損害者，應警惕 PEG。國外研究表明，約 10% 的黑人和 4%～5% 的白人兒童因與寵物玩耍而感染犬或貓蛔蟲。隨著我國養寵物的家庭日益增多，臨床工作中應注意排除因寵物寄生蟲感染而引起 L?ffler 綜合征的可能。CEP 因發病時缺乏特異性表現，易誤診為肺炎、肺結核。而抗生素久治不愈的“肺炎”、吸入激素治療效果不佳的“哮喘”、抗結核治療無好轉的“肺結核”，也需警惕 CEP。對難控制的重度哮喘患者早期行氣管鏡檢查、ANCA 檢查、和肺組織病理活檢明確診斷。
綜上所述，PIE 種類較多，病情較復雜，臨床表現、影像學特點、肺功能、受累器官等各異，但各型也有其特征性表現。應綜合分析臨床癥狀和檢查結果，做出診斷。對非典型病例的鑒別診斷尤為重要，可減少誤診漏診。
肺嗜酸性粒細胞浸潤癥（pulmonary infiltration with eosinophilia，PIE）是一組病因和發病機制尚不十分清楚、肺組織中嗜酸性粒細胞增高的疾病，伴咳嗽、氣促等呼吸道癥狀，影像學檢查肺部可見斑片狀、云霧狀的散在或者游走性浸潤影[1]。PIE 主要包括：肺嗜酸粒細胞性肉芽腫亦稱肺組織細胞增生癥X（pulmonary eosinophilic granuloma，PEG）、嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、單純性肺嗜酸性粒細胞增多癥（L?ffler syndrome綜合征）、變應性支氣管肺曲菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia, CEP）和熱帶性肺嗜酸性粒細胞增多癥（tropical pulmonary eosinophilia, TPE）。PIE 臨床并不少見，但由于病情復雜、臨床癥狀多樣、病程差異極大，且全身累及器官不一，常被漏診誤診，未能得到正確和及時的治療，導致病情遷延。本文對我科自 2004 年至 2013 年 10 年來收治的 PIE 做以回顧分析，以期對該病的臨床工作起一定的參考作用。
1 資料與方法
1.1 對象
2004 年 1 月至 2013 年 12 月廣州醫科大學附屬第一醫院確診的 48 例 PIE 患者。
1.2 方法
1.2.1 診斷標準 PEG：符合以下中的 1 項即可診斷：（1）具有肺高分辨率 CT 的典型表現（如果條件許可，應用低劑量多排探測器 HRCT）；（2）BALF 或肺部活檢標本組織病理學/細胞學診斷 PEG，電鏡檢查可在其胞質內找到 Birbeck 顆粒。
EGPA：1990 年美國風濕病學會制定的診斷方案包含 6 條標準：（1）有支氣管哮喘病史；（2）外周血嗜酸性粒細胞增多（≥10%或絕對值≥1.5×109/L）；（3）存在單發或多發性神經炎；（4）副鼻竇病變；（5）非固定性肺浸潤；（6）組織活檢可見血管外嗜酸性粒細胞浸潤。以上 6 條標準滿足至少任意 4 條或更多者即可診斷為 EGPA。
L?ffler 綜合征：（1）患者多無任何癥狀，少數可表現為咳嗽，少許痰液、氣短或胸悶，偶有全身不適、無力、盜汗和頭痛等癥狀；（2）多無明顯體征，少數可有干濕啰音；（3）胸部 X 線檢查呈短暫的游走性片狀陰影；（4）痰液和（或）支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞增多；（5）外周血嗜酸性粒細胞比例可高達 10%~70%，血清 IgE 和 IgM 水平增高。
ABPA：7 條主要診斷標準：（1）哮喘病史；（2）影像學檢查發現肺部浸潤病變，呈短暫和游走性；（3）煙曲菌抗原皮內試驗呈速發陽性反應；（4）外周血嗜酸性粒細胞增多；（5）血清曲霉菌變應原沉淀抗體陽性；（6)血清總 IgE 水平升高（>1 000 μg/L）；（7）中央型支氣管擴張。4 條次要診斷標準：（1）痰直接涂片和（或）培養找到曲霉菌；（2）咯出棕色黏液栓或斑片的病史；（3）血清曲霉菌特異性 IgE 抗體增高；（4）曲霉菌變應原遲發性皮膚試驗陽性。滿足 7 項主要診斷標準（必須包括第 7 項）可確診。如滿足其中 6 項則診斷 ABPA 可能性很大。
CEP：目前尚無明確的診斷標準，國內外多數學者認為具備以下 4 項可診斷：（1）咳嗽及呼吸困難等呼吸道癥狀持續 2 周以上；（2）支氣管肺泡灌洗液（BALF）和（或）血液中嗜酸性粒細胞增多：支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒細胞≥40%，血嗜酸性粒細胞絕對值計數≥1.0×10 9/L；（3）X 線表現為雙肺彌漫性浸潤影，尤以周邊明顯；（4）排除其他原因引起的嗜酸粒細胞性肺疾病。病理不是 CEP 必需的診斷標準，但是當臨床表現、外周血及 BALF 嗜酸粒細胞正常和影像學不典型時可行肺活檢。
TPE：（1）多為青壯年男性，發病緩慢，表現為劇烈咳嗽或刺激性干咳，夜間尤甚，痰呈玻璃透明樣，不易咳出；（2）可聞及哮鳴音，肝、脾、淋巴結腫大；（3）可有全身癥狀，如發熱、無力和食欲不振等；（4）血白細胞總數明顯增高，其中嗜酸性粒細胞增加比例最高可達 90%，血清微絲蚴補體結合試驗呈陽性，血清總 IgE 水平增高，血清絲蟲呈特異性 IgE 和 IgG 陽性；（5）胸部 X 線片可見雙肺中下部粟粒樣彌漫性小結節陰影，邊界不清，可融合成片，從而形成網狀模糊或斑點模糊樣陰影。
48 例患者在符合以上診斷標準的同時，均完成以下檢查過程：（1）行痰查結核桿菌、PPD 等檢查，排除肺結核；（2）了解寄生蟲接觸史，行便查寄生蟲卵，排除寄生蟲疾病；（3）了解藥物和化學制劑接觸史，排除藥物引起的肺嗜酸性粒細胞增多；（4）行血清 GM 等試驗，排除曲霉感染；（5）部分血嗜酸性粒細胞明顯增高的患者行骨穿等檢查，排除血液系統疾病。所有患者均經嚴格檢查排除以上疾病導致嗜酸性粒細胞增高的可能。
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1.2.2 資料收集 收集整理患者一般臨床資料和實驗室檢查結果，包括性別、年齡、職業、疾病史、臨床癥狀和體征，血常規、誘導痰、血清 IgE、血及便寄生蟲檢查，肺功能、胸部影像學和肺組織活檢等資料。對患者的臨床資料進行回顧性分析。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 統計分析軟件對資料進行統計分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般臨床資料
48 例 PIE 患者中男 27 例，女 21 例，年齡（47.0±14.3）歲，發病年齡 11~74 歲，病程 5 d 至 38 年，中位病程 1 年。其中 PEG 2 例、EGPA 7 例、L?ffler 綜合征 4 例、ABPA 16 例和 CEP 19 例，本所最近 10 年來未收治熱帶肺嗜酸性粒細胞浸潤患者。PEG 患者喘息、氣促比例明顯高于其他組患者，其中 1 例同時伴有發熱、咳嗽。EGPA 患者中罹患過敏性鼻炎的比例明顯高于其他組，差異有統計學意義（P=0.028）。EGPA、ABPA 和 CEP 患者的臨床癥狀均以咳嗽、喘息為最常見，但僅 EGPA 患者存在其他器官受累，主要表現為四肢麻木；31.3% 的 ABPA 患者在病程中出現過咯血；21.1% 的 CEP 患者出現胸痛癥狀。75.0% 的 L?ffler 綜合征患者以咳嗽為主要癥狀，半數患者可伴發熱，本病病程短、喘息少見，與其他 PIE 疾病間比較差異有統計學意義（P<0.05）。
表1
PIE 患者一般情況
2.2 嗜酸性粒細胞改變
48 例 PIE 患者中 43 例表現為外周血嗜酸性粒細胞增多。L?ffler 綜合征以外周血中嗜酸性粒細胞計數、百分比和誘導痰嗜酸性粒細胞百分比增高為常見表現，而 PEG 外周血嗜酸性粒細胞計數和百分比、ABPA 血嗜酸性粒細胞百分比增高不明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；EGPA 同樣表現為誘導痰嗜酸性粒細胞百分比增高。L?ffler 綜合征和 EGPA 均為痰中嗜酸性粒細胞百分比增高幅度大于血嗜酸性粒細胞增高幅度。EGPA 的總 IgE 水平較其他 PIE 患者增高，但各組間比較差異無統計學意義（P>0.05）結果見表 2。7 例 EGPA 患者 P-ANCA、C-ANCA 均陰性。
表2
PIE 患者血、誘導痰嗜酸性粒細胞和血清總 IgE 水平的比較
2.3 寄生蟲相關檢查
48 例患者糞便和肺活檢組織中均未見寄生蟲蟲卵或幼蟲。L?ffler 綜合征患者中 1 例弓形蟲和肺吸蟲抗體陽性（1/4）；1 例 CEP 肝吸蟲抗體陽性（1/19）；ABPA、EGPA 和 PEG 寄生蟲抗體均陰性，差異無統計學意義。
2.4 煙曲霉特異性 IgE 檢測
16 例 ABPA 均進行血清煙曲霉特異性 M3 檢測，范圍 0.47~10.56 kU/L，中位數 2.53 kU/L。其他 PIE 疾病血清煙曲霉特異性 M3 檢測均為陰性。
2.5 肺功能檢查
48 例患者均接受肺通氣和彌散功能檢查，EGPA 組 1 例（1/7），ABPA 組 1 例（1/16），L?ffler 綜合征組 1 例（1/4），CEP 組 2 例（1/19）支氣管舒張試驗陽性，余均為陰性。L?ffler 綜合征患者肺基礎通氣和彌散功能均未見明顯下降。PEG、EGPA、ABPA 患者的 FEV1/FVC 和反映小氣道指標的 MMEF、MEF50、MEF25 均存在明顯受損，雖然差異無統計學意義，但 FEV1/FVC（P=0.061）與 MEF50（P=0.073）已接近臨界值。結果見表 3。
表3
59 例 PIE 患者肺基礎通氣功能的比較
2.6 影像學特點
48 例患者均進行了胸部 HRCT 檢查。2 例 PEG 主要表現為雙上肺為主、彌漫性分布的小囊狀透亮區。7 例 EGPA 患者影像學以樹芽征改變為主，且有游走性。而 ABPA 和 CEP 的影像學表現多樣化，不同患者間差異較大，其中 14 例 ABPA（87.5%）表現為中心性支氣管擴張，且僅有 ABPA 存在中心性支氣管擴張，差異有統計學意義（P<0.05），94% 存在斑片影，75% 存在周邊性支氣管擴張，約半數存在曲霉球、黏液栓、空洞、縱隔或肺門淋巴結增大等改變；16 例（84.21%）CEP 的病灶呈肺周圍型胸膜下分布，5 例（26.32%）隨機分布，無中心分布者。結果見表 4 及圖 1。
表4
PIE 影像學特點的比較
圖1
PIE 患者典型的胸部影像征象 a、b. PEG。雙肺可見大量囊狀透明區（箭頭），壁薄。 c、d. EGPA。兩肺散在斑片狀、云絮狀淡薄影（箭頭），伴有樹芽征。 e、f. ABPA。兩肺斑片狀影、結節影及支氣管擴張（箭頭）。 g、h. CEP。兩肺散在分布片狀磨玻璃影（箭頭）邊緣模糊
2.7 病理特點
48 例患者均完成肺活檢，活檢肺組織中未見寄生蟲感染。2 例 PEG 肺組織病理均僅存在肺泡腔嗜酸性粒細胞浸潤，與其他 PIE 疾病比較差異有統計學意義（P<0.05）。約半數 ABPA 患者存在支氣管管壁或肺間質嗜酸性粒細胞浸潤。EGPA、L?ffler 綜合征、CEP 患者可表現為肺泡腔、肺間質或血管腔內嗜酸性粒細胞浸潤，但 L?ffler 綜合征發生支氣管壁和血管壁嗜酸性粒細胞浸潤者少見；EGPA 以支氣管管壁嗜酸性粒細胞浸潤為常見表現，且僅有發現 EGPA 存在血管外嗜酸性肉芽腫，差異有統計學意義（P<0.05）；CEP 存在以上部位嗜酸性粒細胞浸潤的患者比例明顯少于 EGPA 和 L?ffler 綜合征。7 例 EGPA 均存在肺部受累，3 例肝受累（3/7），3 例心電圖及超聲心動圖提示心臟受累（3/7），1 例腎臟受累（1/7），1 例周圍神經受累（1/7）。其他 PIE 亞型無肺外受累的臨床表現。結果見表 5 及圖 2。
表5
PIE 病理學特點的比較
圖2
PIE 患者典型的病理學表現特點 a. PEG。支氣管黏膜下可見大量嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤（箭頭），并有嗜酸性壞死，間質纖維增生。 b. EGPA。支氣管黏膜下小血管擴張，內見大量的嗜酸性粒細胞，黏膜下層結締組織內亦可見散在嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭）。 c. ABPA。黏膜下嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤，平滑肌增生，血管內皮及周邊可見嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭）。 d. CEP。支氣管黏膜廣泛脫落，基底膜增厚，黏膜水腫，黏膜下、肺泡腔及間質、血管壁可見嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭）
2.8 誤診情況
48 例患者中有 21 例（43.75%）在確診前曾被誤診。5 例 ABPA、2 例 EGPA 和 2 例 CEP 確診前，被診斷為肺結核并接受抗癆治療。5 例 CEP 被診斷為慢阻肺并肺部感染。
3 討論
我們的研究發現，患者確診 PIE 前，以診斷并按單純哮喘治療者較多，其有病史長、即使給予規范的哮喘治療，癥狀仍難以控制。病程中患者可出現肺部滲出、浸潤和支氣管擴張等病變，心臟及其他多臟器受累，不可用單純哮喘診斷來解釋。PIE 極易出現漏診，這與國內多數醫院特別是基層臨床醫生對此類疾病沒有足夠的認識和重視有關。另外，PIE 屬于嗜酸性粒細胞增多癥，該類疾病種類繁多，臨床表現多樣，受累器官不一，容易混淆。對于血嗜酸性粒細胞增高、以喘息為主要表現的患者，應注意影像學及肺組織病理學變化，如 ABPA 特征性影像學為中心性支氣管擴張、血清特異性煙曲霉抗體增高；CEP 表現為“反肺水腫征”等。
PIE 的病因尚不明確。通常認為 L?ffler 綜合征、CEP 與寄生蟲感染或接觸藥物、化學物質有關[2]；但本研究中除了 1 例 L?ffler 綜合征、1 例 CEP 肺吸蟲病、弓形蟲抗體陽性之外，其余患者未在糞便中找到寄生蟲卵，寄生蟲病或藥物、化學物質引起肺部病變的依據不足。TPE 患者多有絲蟲病流行區生活史。ABPA 的發生與患者氣道對曲霉菌過敏和繼發反應有關。EGPA 和肺嗜酸性肉芽腫則是原因不明的系統性疾病。PEG 作為肺組織細胞增生癥中的一種，以肺內組織細胞增生形成嗜酸性肉芽腫為特征，患者多有吸煙史，以中青年為主[3]，本組 2 例患者均有約 2 年的吸煙史，每日 10~20 支。
PIE 臨床表現以肺部癥狀為主，常見的有咳嗽、胸悶、氣促和喘息，少數患者有發熱、咯血、胸痛等。（1）L?ffler 綜合征起病隱匿，僅有低熱、疲倦和干咳，咯少量黏痰，痰中可見嗜酸性粒細胞；胸部檢查無陽性體征；重者可有高熱，陣發性咳嗽和哮鳴。（2）CEP 與 L?ffler 綜合征臨床表現非常相似，但程度較重，病程遷延數月，發病以女性多見。有學者認為 L?ffler 綜合征病程超過 1 個月即為本病。患者有過敏性疾病史，臨床上除有咳嗽、咯痰、呼吸困難及喘息等呼吸道癥狀，還可有發熱、乏力等全身癥狀。（3）ABPA 患者多有哮喘病史，臨床表現為發熱、咳嗽、咯血、喘息等。（4）EGPA 可有哮喘、多發性單神經炎、鼻竇炎等病史，可累及多系統，如肺、胃腸道、腎、皮膚等而出現肺部浸潤影、皮膚及外周神經等多系統血管炎的表現。因咳嗽、喘息、呼吸困難首先就診于呼吸科是 EGPA 的主要特點。（5）PEG 病變也可累及骨、皮膚、肺、淋巴結、肝、垂體等多器官。最常見的臨床表現為干咳、胸痛、氣促或呼吸困難、發熱、體重減輕以及反復發生的氣胸。（6）TPE 表現為長期低熱、陣發性咳嗽、呼吸困難，無臨床特異性。
PIE 的肺功能表現為限制性、阻塞性或混合性通氣障礙，大多數伴有彌散功能下降。本研究中，各類肺功能異常都占一定的比例，通氣功能受損程度不一，而彌散功能全表現為輕、中度下降。肺功能異常及嚴重程度除了 PIE 本身疾病引起外，還和合并有其他肺部疾病如肺間質纖維化、支氣管哮喘等相關。
PIE 雖然影像學表現復雜多變，但其實各有其特征性表現：（1）L?ffler 綜合征表現為密度較低、邊緣模糊淡片狀影，呈游走性浸潤。病程一般不超過 1 個月。（2）CEP 表現為“反肺水腫征”，即肺門區清亮，陰影圍繞于大部分肺或全肺的外周[4]。（3）大量研究和本研究均發現中心性支氣管擴張和黏液栓是 ABPA 的特點[5]。中心性支氣管擴張是支氣管近端擴張而遠端正常，有別于感染所致的周圍性支氣管擴張。（4）本研究發現 EGPA 患者早期胸部 CT 表現為樹芽征，隨病程進展可出現雙肺浸潤性斑片影，且為移行性，這與文獻報道相一致。（5）PEG 的病變雙肺均可發生，多見于中上肺，肋膈角區較少受累。病變早期，中、上肺野肺間質紋理呈彌漫性、均勻增多，其間可有小透亮區。隨病程進展，可出現彌漫性散在的星狀小結節影，甚至形成蜂窩肺、肺囊腫和肺纖維化的影像學表現。
PIE 的確診依據是病理活檢，肺活檢組織中可見較多嗜酸性粒細胞浸潤，甚至可見嗜酸性壞死。患者外周血、誘導痰以及 BALF 中嗜酸性粒細胞明顯增多。為了解 PIE 各類疾病之間外周血和痰液中的嗜酸性粒細胞是否有差異，嗜酸性粒細胞的高低是否對疾病的種類有所提示，我們對 PIE 不同亞型做了比較，結果發現 CEP 的外周血嗜酸性粒細胞百分比高于 ABPA；而誘導痰嗜酸性粒細胞百分比則低于 ABPA，這可能與樣本量小有關，也可能確實不存在差異，遺憾的是，國內外此類研究甚少，目前尚無定論。診斷可參考：（1）ABPA 患者曲霉菌變應原皮膚點刺陽性，血清曲霉菌特異性抗體升高，肺組織中可見真菌菌絲和孢子，深部痰培養可見曲霉生長[5-6]。（2）EGPA 外周血嗜酸粒細胞明顯增高，約 30%~50% 的患者 P-ANCA 陽性，部分患者肺部和/或皮膚病理可找到血管炎及血管外肉芽腫[7]。本研究 7 例患者 ANCA 均陰性，肺部病理未見典型肉芽腫形成，仍需擴大樣本量進一步研究及探討。（3）與其他 PIE 不同，PEG 可表現為伴或不伴血嗜酸性粒細胞增高，肺部病理肺組織的改變隨病變程度而異。早期以細支氣管壁為中心的肺間質滲出（以郎漢斯巨細胞為主）；中期：細支氣管及伴隨動脈周圍結締組織肉芽腫形成，侵犯細支氣管壁及小動脈并導致組織壞死、肉芽腫內氣腔形成；晚期：肉芽腫逐漸纖維化，纖維化的囊腔壁形成。其中具有診斷特征的是朗漢斯巨細胞異常增生[3, 8]。
盡管目前臨床上對 PIE 越來越重視，但誤診和漏診率仍很高，本研究中誤診率高達 43%，最常見的是 ABPA 或以呼吸系統受累為主的 EGPA 患者大多有喘息癥狀而被誤診為哮喘。ABPA 好發于哮喘患者[5]，有文獻認為門診哮喘患者中 ABPA 的患病率高達 13%。臨床上，對于支氣管激發試驗或舒張試驗陽性特別是胸部X線檢查陰性的哮喘患者，即使治療效果欠佳，通常考慮為難治性哮喘，較少考慮是否合并存在 ABPA，導致漏診。另外，臨床上激素依賴并且影像學檢查有肺部陰影的難治性哮喘患者需考慮是否誤診。EGPA 是罕見病，并且是全身多系統性疾病，臨床表現因血管炎累及的器官不同而異，很多醫生認識不夠，易被誤診，尤其注意對阿司匹林過敏、合并鼻息肉和外周血嗜酸性粒細胞百分比超過 10% 的患者[9]。反復自發性氣胸合并多器官損害者，應警惕 PEG。國外研究表明，約 10% 的黑人和 4%～5% 的白人兒童因與寵物玩耍而感染犬或貓蛔蟲。隨著我國養寵物的家庭日益增多，臨床工作中應注意排除因寵物寄生蟲感染而引起 L?ffler 綜合征的可能。CEP 因發病時缺乏特異性表現，易誤診為肺炎、肺結核。而抗生素久治不愈的“肺炎”、吸入激素治療效果不佳的“哮喘”、抗結核治療無好轉的“肺結核”，也需警惕 CEP。對難控制的重度哮喘患者早期行氣管鏡檢查、ANCA 檢查、和肺組織病理活檢明確診斷。
綜上所述，PIE 種類較多，病情較復雜，臨床表現、影像學特點、肺功能、受累器官等各異，但各型也有其特征性表現。應綜合分析臨床癥狀和檢查結果，做出診斷。對非典型病例的鑒別診斷尤為重要，可減少誤診漏診。
