引用本文： 曹孟淑, 蔡后榮, 代華平. 2015ATS/ERS/JRS/ALAT官方的臨床實踐指南：特發性肺纖維化的治療(執行摘要)——對2011年臨床指南的更新*. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(2): 189-197. doi: 10.7507/1671-6205.2016046 復制
*該指南發表于AmJRespir Crit Care Med,2015:192:e3-e19.
概 述
指南制定的目的是為了總結自2011年指南以來已經報道的證據，并相應地更新治療推薦。這一指南使臨床醫師能夠對每個有不同的價值觀和傾向性的患者解釋這些推薦，并做出合適的關于IPF患者治療的臨床決定。對每個推薦來說，都是由沒有利益沖突的委員會成員討論對證據的總結，以及對每一個患者具體的包括價值觀和傾向性治療問題的相關回答，兩者應該在將這些推薦應用到具體的臨床情況或者政策決定之前都考慮到。
臨床醫師、患者、第三方付款人以及其他的利益相關者都不應該視這些推薦是絕對的。沒有指南或推薦能夠考慮所有的經常強制性獨特的個人臨床情況。因此，任何人都不應該企圖生搬硬套或完全應用這個指南中的推薦，指責評估臨床醫師的行為。由不同的利益相關者推薦強度的影響描述見表 1。
表1
利益相關者(患者、臨床醫師和醫療健康政策制定者)關于強烈和條件推薦的解釋
這個指南沒有提出一種治療優于另一種的推薦。唯一例外的是，推薦反對使用潑尼松聯合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸。指南并未提供支持或反對聯合治療方案或序貫治療的建議。因此，每種推薦的強烈或條件等級必需根據個體權衡(例如，兩種有相同強烈或條件推薦等級不應該默認為相等的推薦)，把所有的用來決定推薦等級的因素包括進去，包括有效評估的可信度、結局研究、令人滿意和不滿意的治療結果、治療的費用、治療對健康公平的意義以及治療的可行性。當他們評論這些尋求IPF治療藥理學制劑的使用市場認可的應用時，指南制定專家小組所采用的評估證據的方法不同于那些管理機構使用的方法。
以下推薦是新的或是根據2011指南進行了修改(表 2)。
表2
2015年和2011年IPF指南推薦的比較
1．對于IPF的治療推薦，強烈反對使用以下制劑：
a．抗凝藥物(華法林)(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)；
b．伊馬替尼，一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，抗血小板來源生長因子(PDGF)受體(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)；
c．聯合使用潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)；
d．選擇性內皮素受體拮抗劑(安立生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)。
2．對于IPF的治療推薦，使用以下制劑是條件性的：
a．尼達尼布，一種酪氨酸激酶抑制劑，以多個酪氨酸激酶為靶點，包括血管內皮細胞生長因子、成纖維化細胞生長因子和PDGF受體(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)；
b．吡非尼酮(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)。
3．對于IPF的治療推薦，有條件地反對使用以下制劑：
a．磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非)(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)；
b．雙重內皮素受體拮抗劑(馬西替尼、波生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)。
以下推薦同2011指南沒有變化(表 2)：
1．關于N-乙酰半胱氨酸單藥化療和抗酸劑治療的更新證據綜合被提交給專家小組，并且二者的推薦同2011指南沒有變化(根據有效評估低可信度有條件地推薦反對N-乙酰半胱氨酸單藥治療，根據有效評估非常低可信度有條件地推薦使用抗酸劑)。
2．關于與IPF相關的肺高壓治療的更新證據綜合也被提交給專家小組，但決定有關修改2011指南的推薦延遲到下一次更新。
3．對于多個2011指南中已經提出的其他干預措施的推薦(如IPF急性加重糖皮質激素的治療、氧氣供應、機械通氣、肺康復治療以及一般的肺移植)，在這個指南中并沒有優先更新。
關于單肺移植還是雙肺移植也作為新問題在證據綜合中被提出，但有關推薦的決定也被延遲到下一個版本指南，以便在形成推薦之前收集到其他必要的信息。關于新的治療問題(如抗生素)并沒有提出，因為資料有限，被延遲到下一個指南的版本。
介 紹
IPF是一種慢性、進展性、原因未明、發生于成人的纖維化性間質性肺炎的一種特殊類型。影像學和/或組織病理學類型與普通間質性肺炎相一致[1]。關于IPF治療的第一個指南發表于2000年，是根據國際專家小組的一致意見而達成[2]。接下來的指南在2011年發布，是由美國胸科學會(ATS)、歐洲呼吸病學會(ERS)、日本呼吸病學會(JRS)和拉丁美洲胸科協會(ALAT)嚴格的、以證據為基礎的、共同努力的結果[3]。從那時開始，關于IPF治療的最新證據不斷發表。此次的指南更新了幾項以前指南的治療推薦，并且提出了幾項之前指南未考慮的新的推薦專題。
方 法
指南制定專家委員會是由一位主席(G.R.)和兩位副主席(H.J.S.和H.H.)以及15位專家組成員組成。所有參與者在組成專家小組時都公開互相的利益沖突。證據綜合通過面對面會議以及隨后的兩次電話會議的方式被遞交給委員會，遞交之后進行了一次證據討論，然后提出并用GRADE的方法對治療推薦分級(推薦分級、評估、形成和評價)。在兩位副主席和專家小組中，有九名成員(J.L.B.、W.C.、H.H.、S.H.、T.J.、J.M.、D.R.、A.T.和H.J.S.)由ATS審核沒有相關的利益沖突，沒有條件限制，允許參與；但有八名成員(A.A.、J.B.、H.R.C.、F.J.M.、G.R.、L.R.、M.S.和A.U.W.)被審核有利益沖突，只允許參與有關證據的討論，但是不能參與對治療推薦的討論、規劃、分級或者投票。醫學圖書管理員(S.L.P.)同樣不能參與完成制定推薦。所有成員都必需遵守規定，并在會議、電話會議和原稿的準備中均嚴格執行。
特殊治療問題的推薦
請見網上在線的補充資料，包括對每個推薦支持證據的扼要描述。
問題1 IPF患者應該使用抗凝治療嗎？
背景：研究提示高凝狀態可通過細胞表面受體介導的信號通路參與促纖維化形成的過程[4-5]，假如肺纖維化與血栓形成之間在生物學機制上存在相關性[6-7]。但全身性抗凝劑在阻止IPF患者這方面的效應時的作用還不清楚。
證據總結：2011年指南包括了一項開放性的隨機試驗研究，在56例IPF患者中，比較了口服華法林聯合潑尼松與單純口服潑尼松患者的療效[8]。結果在華法林治療的患者中，導致作為次要研究終點的IPF急性加重相關病死率下降。這個試驗存在明顯的方法學上的不足，尤其是缺乏對如何做到隨機或隱藏分組過程的描述，以及缺乏關于患者中途退出的解決方法的描述，最后導致沒有將肺栓塞作為臨床加重的潛在原因。由于這些原因，再加上缺乏安慰劑對照，導致這個試驗存在很大的偏倚，因此從IPF治療更新的綜合分析中被排除。
在2011年的指南發布后，一項隨機對照試驗(RCT)將145例IPF患者隨機分配到口服華法林組(目標國際標準化比率2.0~3.0)和安慰劑對照組[9]。因為華法林的獲益不大，且出現了對治療潛在危害的跡象，這項研究在平均隨訪28周之后被終止。盡管是相對較少數量的事件，并且與出血并發癥無關，華法林在中期分析中的死亡率顯著增加(相對風險RR=4.73，95%CI 1.42~15.77；可信度低)。在這項研究中，各組之間按照用力肺活量(FVC)的變化(可信度低)或在研究期間FVC下降超過10%患者的比例(可信度低)之間差異無統計學意義。還有一種趨勢是接受華法林的患者出現更嚴重的不良事件(RR=1.77；95%CI 0.94~3.33；可信度低)。
推薦：在患者沒有已知需要應用抗凝藥物的指征時，我們推薦臨床醫師不要使用華法林抗凝治療IPF患者(強烈不推薦，療效評估上可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：這個推薦高度重視潛在的如死亡的不良后果。委員會成員認為因為逐漸增加的死亡風險，要求強烈推薦反對使用口服華法林作為IPF患者的一種治療手段。然而，這個推薦僅適用于口服華法林時，國際標準化比率達到2.0~3.0，并且不包括因其他原因而使用其他抗凝劑。如果患者有可能的和/或已知的使用抗凝劑的指征時，例如靜脈栓塞疾病或心房顫動，應該遵循這些疾病的治療指南，而不用考慮他們的潛在的IPF。考慮到口服華法林沒有價格上的凈收益，被認為無關緊要。
問題2 IPF患者應該使用伊馬替尼(一種酪氨酸激酶抑制劑)治療嗎？
背景：伊馬替尼是一種強有力的肺成纖維細胞向肌成纖維細胞分化和增殖的抑制劑，也是抑制血小板源性的生長因子(PDGF)和轉化生長因子受體β信號通路的細胞外基質產生的抑制劑。推薦尼達尼布這種弱選擇性的酪氨酸抑制劑治療IPF，詳見問題5。2011年指南沒有推薦這兩種藥物。
證據總結：一個安慰劑對照的RCT試驗評估了伊馬替尼對IPF患者的療效，119例隨機的患者被納入研究，平均隨訪96周[10]。干預組和對照組之間的死亡率沒有差異(RR=0.81；95%CI 0.35~1.92；可信度低)。該研究患者的主要結局是疾病進展，定義為FVC下降大于10%或者在96周時死亡，顯示伊馬替尼的治療并無獲益(風險比HR=1.05；95%CI 0.56~1.96；可信度中等)。同對照組相比，伊馬替尼組不良事件的風險顯著增加(RR=1.54；95%CI 1.25~1.90；可信度高)。但是，絕大多數令人不滿意的結果并不足以終止藥物治療。兩組之間嚴重的不良事件沒有數量上的顯著差異(可信度低)。
推薦：我們推薦臨床醫生不使用伊馬替尼治療IPF患者(強烈推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：伊馬替尼是一個相對昂貴的藥物，并且目前沒有證據證明該藥能阻止IPF患者的疾病進展或死亡。研究沒有顯示臨床益處，這個推薦高度重視治療的不良事件和費用。
問題3 IPF患者應該使用潑尼松、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸聯合治療嗎？
背景：既往研究認為免疫抑制在IPF的治療中是重要的[2]，兩種藥物聯合療法即糖皮質激素聯合硫唑嘌呤或環磷酰胺被認為優于糖皮質激素單藥治療[2]。由于一些早期的研究支持N-乙酰半胱氨酸有效[11]，因此臨床醫生和研究人員研究了這三種藥物聯合方案對IPF患者潛在的益處。
證據總結：2011年指南包含了一個RCT試驗，在接受潑尼松和硫唑嘌呤治療的患者中，對N-乙酰半胱氨酸和安慰劑進行比較[12]。在這項研究中，添加N-乙酰半胱氨酸治療的患者，其12個月的肺活量和肺一氧化碳彌散量(DLCO)的下降顯著減少，雖然對死亡率、呼吸困難評分或生活質量沒有顯著影響。考慮到這個研究的局限性，特別是對于所有有效治療缺少真正的安慰劑組，最近報道了一個RCT試驗，將全部有效患者隨機分為聯合治療及安慰劑組[13]。這項多中心研究因為出現了有損于患者的跡象而提前終止，接受聯合治療的患者與安慰劑相比，死亡率(HR=9.26，95%CI 1.16~74.1；可信度非常低)以及住院治療(P＜0.001)都有所增加。兩組之間FVC的變化(可信度中等)、DLCO的變化(可信度低)或者生活質量指數(可信度低)沒有顯著差異。
推薦：我們推薦臨床醫生不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和潑尼松聯合治療IPF患者(強烈推薦，有效評估可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：這個推薦主要基于單個試驗的結果，并且因為對受試者的危害而提前終止[13]。雖然試驗提前終止暗示對真正潛在的不良作用的關注[14]，在招募到目標數量50%的患者后，在多個以患者為重的結局上，顯現出明顯的不良反應。這個推薦高度重視干預造成的潛在不良結局。委員會認為這個治療推薦只適用于在試驗中使用該藥物劑量的IPF患者，沒有必要將其他類型的間質性肺疾病和其他劑量治療藥物都概括在內。對于如何處理接受聯合治療中長期耐受性良好的IPF患者，并無一致意見，研究未提出停止這種治療。在這種情況下，委員會建議有必要進行一個資料詳盡的討論，患者和醫生之間討論聯合治療的潛在危害，并考慮患者的價值和傾向性。在判斷那些似乎對聯合治療有反應患者的獲益方面很具有挑戰性，所以應謹慎地再評估IPF診斷的準確性以及重新考慮患者是否存在對這種治療有反應的其他疾病。
問題4 IPF患者應該使用安貝生坦[一種選擇性內皮素A型受體(ER-A)拮抗劑]治療嗎？
背景：臨床上有重要意義的內皮素受體可分成幾個類型，包括可誘導血管收縮、通常位于血管平滑肌細胞的內皮素A型(ET-A)受體，ET-A受體可以通過中間的細胞因子促進上皮間間充質轉化，最終導致促纖維化的狀態[15]；以及位于內皮細胞、可調節一氧化氮(NO)和前列環素的釋放來產生血管舒張效應的內皮素B1型(ET-B1)受體[16]，ET-B2受體可對抗ET-B1受體和血管收縮，其中的機制未明[15]。臨床上可用的內皮素受體拮抗劑(ERAs)，包括選擇性ET-A拮抗劑(例如安貝生坦)以及同時作用于ET-A和ET-B受體的雙重拮抗劑(例如波生坦和馬西替坦)。在受IPF影響的纖維化肺組織中發現ET-A和ET-B受體水平升高[17]。因此，選擇性拮抗劑和雙重拮抗劑二者都在IPF患者治療中進行了潛在獲益的研究。考慮到不同的作用機制，更新的指南將這兩個亞型分開來看待，并決定提議獨立的治療推薦。2011指南沒有選擇性ERAs的治療推薦(見雙重ERAs，下面的推薦8)。
證據總結：安貝生坦是唯一的有RCT證據的選擇性ER-A，該試驗將492例IPF患者按2 ∶1的比例隨機分配到藥物組和安慰劑組進行單個研究[18]，研究根據基線狀態下右心導管法檢測存在或缺乏肺動脈高壓而進行隨機化分層分析。重要的是，本研究因為缺乏獲益以及干預組出現高風險危害而提前終止。平均隨訪52周之后，使用安貝生坦組死亡率的HR=2.08(95%CI 0.75~5.76；可信度低)。安貝生坦治療增加了疾病進展，表現為DLCO或FVC惡化，不依賴于是否存在肺高壓(HR=1.74；95%CI 1.14~2.66；可信度中等)。在48周評估時，兩組在FVC、DLCO、6分鐘步行距離或生活質量指數上沒有顯著差異。不良事件(可信度中等)和嚴重不良事件(可信度低)在接受安貝生坦和接受安慰劑的患者之間差異無統計學意義。
推薦：我們推薦臨床醫生不要在IPF患者中使用安貝生坦(一種選擇性ER-A拮抗劑)，無論肺動脈高壓存在與否(強烈不推薦，評估效果的可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：因為安貝生坦適用于肺動脈高壓患者的治療，而不是IPF患者，委員會推薦反對在以IPF為主要表現的肺動脈高壓患者中使用安貝生坦。服用安貝生坦的IPF患者停止治療是合理的，因為缺乏獲益并存在潛在風險。委員會不建議亞組考慮或者將來進行研究的機會。
問題5 IPF患者應該使用尼達尼布(一種酪氨酸激酶抑制劑)治療嗎？
背景：尼達尼布(以前稱被認作為BIBF1120分子)是一種細胞內多個酪氨酸激酶的抑制劑，以包括血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和PDGF的多種生長因子受體為靶點。
證據總結：兩個獨立發表的報告中三個RCT試驗評估了尼達尼布對IPF患者的治療作用[19-20]。首先是一個第二階段安全性及有效性的試驗，研究4種不同劑量的尼達尼布(每日50 mg、每日100 mg、 每日150 mg和每日兩次150 mg)與安慰劑組進行比較[19]。各組之間的死亡率沒有顯著差異。同安慰劑組相比，在12個月的隨訪期間，最高劑量的尼達尼布組患者FVC下降10%以上的患者比例明顯減少(P=0.004)，但其他劑量的尼達尼布組與安慰組劑相比沒有顯著的差異。同對照組相比，服用任何劑量尼達尼布的IPF患者，急性加重的次數都較低(HR=0.16；95%CI 0.04~0.70)。接受尼達尼布治療的患者發生更多的不良事件和嚴重不良事件；然而兩者差異均無統計學意義。
INPULSIS-1(IPF患者接受高劑量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅰ研究)和INPULSIS-2(IPF患者接受高劑量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅱ研究)是重復的三階段RCT試驗，納入總共1 066例患者，并以3 ∶2的比例隨機分組，分為一日兩次服用150 mg尼達尼布組和安慰劑對照組[20]。二者隨訪時間均為52周。假如將這些研究作為一個整體來看，接受尼達尼布的患者在死亡率(RR=0.70，95%CI 0.44~ 1.11)或IPF急性加重(HR=0.64；95%CI 0.39~1.05)的獲益與對照組相比沒有顯著差異。然而，在研究期間發現尼達尼布組FVC絕對下降10%以上的患者較對照組更少(RR=1.16；95%CI 1.06~1.27)。同時，調整后的FVC年變化率，在尼達尼布治療組為114.7 mL，在安慰劑組為239.9 mL(差異125.2 mL，95%CI 77.7~172.8)。更多的接受尼達尼布的患者報告了不良事件(RR=1.07；95%CI 1.03~1.11)；然而，嚴重不良事件的增加則不顯著。相比接受安慰劑的患者，接受尼達尼布治療的患者報告腹瀉和惡心顯著增多。
綜合分析這3個試驗[19-20]顯示死亡率的RR為0.70(95%CI 0.47~1.03；可信度中等，急性加重的HR為0.47(95%CI 0.17~1.29；可信度低)。接受尼達尼布的患者，在FVC絕對下降超過10%的患者數量這一指標上是可以獲益的(RR=1.15，95%CI 1.06~1.25；可信度中等)。明顯更多的尼達尼布治療的患者報告了不良事件(可信度高)，但沒有嚴重不良事件發生(可信度高)。
推薦：我們建議臨床醫生使用尼達尼布治療IPF患者(條件推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：這個推薦高度重視尼達尼布在以患者為重的結局上帶來的潛在獲益，例如通過FVC的下降率和死亡率來評估疾病進展；同時，在潛在的顯著不良事件以及預期的治療費用方面重視程度較低。與多數的選擇性酪氨酸激酶抑制劑相反，盡管總體死亡率沒有顯著的區別，但尼達尼布似乎在IPF患者中按照以患者為重的結局評估中存在一些獲益。基于對當前治療費用的關注可能會限制其可行性和使用。這些考慮很重要，委員會將其作為治療推薦的一部分進行了討論，而且任何治療決定都要考慮到這個因素。尼達尼布治療中不良反應的報道常見，特別是腹瀉。患者在決定接受治療時，必須知情同意。正如前面提到的，尼達尼布的使用并未使嚴重不良事件增多，并且因繼發的不良反應而停用研究藥物的患者相對較少。值得注意的是，一個委員會成員認為應該強烈支持；所有其他成員則同意條件推薦。由于其他的干預，可獲得的證據都來自于肺功能輕度至中度肺損害的IPF患者。更嚴重肺功能損害或者其他合并癥患者的治療獲益是否有區別，都不得而知。部分參加臨床試驗的患者的高分辨CT提示普通型間質性肺炎(UIP)型(和被認為“可能的UIP”型)，而不是那些明確的UIP型(例如，沒有外科肺活檢確定的UIP患者，其高分辨CT與明確的UIP并不相符)[3]。這些證據并沒有對治療的最佳持續時間提出建議，并且藥物的療效在治療的過程中可以持續多久也不清楚。
問題6 IPF患者應該使用吡非尼酮治療嗎？
背景：吡非尼酮是一種有多種作用的口服抗纖維化藥物。體外實驗顯示，吡非尼酮可調控重要的促纖維化和促炎細胞因子的級聯反應[21]，在肺纖維化的動物模型中可減少成纖維細胞增殖和膠原合成[22-24]。
證據總結：2011指南文件報道了兩個相對較小的RCT試驗，在輕度到中度肺功能受損的日本IPF患者中，將吡非尼酮和安慰劑進行比較[25-26]。其中一個試驗因為其潛在獲益過早停止，因為急性加重作為一個次要的結局，發現在安慰劑組中出現更多。同樣的，盡管是一組不完整的數據，在評估6分鐘步行試驗中隨時間變化去氧飽和度頻率和肺活量的下降時，吡非尼酮的獲益也顯而易見。第二個試驗[26]在方法上有嚴重的問題，包括一個高度選擇性的入選標準以及主要研究終點的中期研究的變更。理解了這些，吡非尼酮治療可以降低肺活量(VC)降低的速率(－90 mL和－160 mL；P=0.04)并延長無進展生存時間(P=0.03)的獲益也被證實。
CAPACITY試驗[27]，結合兩個大規模RCT試驗的結果(IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性以及IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性的三臂研究)，考慮到IPF患者接受吡非尼酮治療的研究尚未發表，然而已得到了初步結果，并且被認為是指南中最后一次重復試驗。CAPACITY試驗報告了兩個互相獨立的研究的方案：研究004納入435例患者，隨機分到3個治療組[高劑量吡非尼酮組(2 403 mg/d)、 低劑量吡非尼酮組(1 197 mg/d)和安慰劑組]；而研究006納入344例患者，隨機分到2個治療組[高劑量吡非尼酮組(2 403 mg/d)和安慰劑組]。低劑量吡非尼酮組的結果是高劑量的過渡狀態。并且為了避免異質性干預，我們都非常關注這兩個研究的大劑量吡非尼酮組與安慰劑組的結果比較。在72周的治療過程中，研究004中吡非尼酮組顯示出FVC下降的減少。在相同時間內，研究006顯示同樣結局并沒有獲益。重要的是，與安慰劑組相比，兩項研究中被分配到接受大劑量吡非尼酮組的患者，其惡心、消化不良、嘔吐、厭食、光敏性和皮疹等不良事件的報道增加。ASCEND試驗(在IPF患者中進行隨機、雙盲、安慰劑對照的吡非尼酮試驗)將555例IPF患者隨機分配到高劑量吡非尼酮組(2 403 mg/d)或安慰劑組[28]。與CAPACITY試驗不同的是，ASCEND試驗的患者選擇標準更嚴格，例如FEV1/FVC比率必須低于0.8。由于這些預定義的篩選標準，1 562例患者中有1 007例被排除。在52周的隨訪期內，吡非尼酮可明顯減少FVC下降超過10%的患者比率。與安慰劑組相比，吡非尼酮治療使6分鐘步行距離和無進展生存時間增加，死亡或呼吸困難評分沒有顯著差異。與先前的研究一致的是，被隨機分配到吡非尼酮組的患者出現了更多相關的不良反應。
綜合這些試驗的結果[25-28]，提示吡非尼酮可降低死亡率(RR=0.70，95%CI 0.47~1.02；可信度中等)。吡非尼酮可減少FVC下降超過10%的患者比率(標準化平均差為0.23；95%CI 0.06~0.41；可信度高)。因為報告的差異性，綜合評估未包括一項研究的陽性結果[28]，否則將導致試驗無法進行綜合分析。綜合分析顯示吡非尼酮治療患者的光敏性(可信度高)、疲勞(可信度中等)、胃部不適(可信度中等)和厭食比率增加(可信度高)。
推薦：我們建議臨床醫生使用吡非尼酮治療IPF患者(條件推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：自從先前版本的指南提出了條件推薦有利于治療以來，又得到了新的證據。僅有一個委員會成員支持強烈推薦；而所有其他無利益沖突的成員則同意條件推薦。這個推薦高度重視吡非尼酮對以患者為重的結局的潛在獲益，例如以通過FVC下降率和死亡率來判斷疾病進展，而對潛在的明顯不良作用和治療費用的重視程度低。吡非尼酮試驗零星報道了生活質量的數據。吡非尼酮治療的不良反應有一個范圍，一些患者即使在以FVC測量來評估治療獲益的情況下，也愿意忍受某種不良反應。治療方案應該由醫生患者共同決定，而且患者開始接受治療前必須了解所有潛在的不良反應。此外，吡非尼酮目前是非常昂貴的一種干預手段，在決策的時候必須考慮這個問題，特別是患者直接承受的經濟負擔。考慮到吡非尼酮試驗中不同的入選標準，這些結果不能推廣到肺功能嚴重受損的IPF患者或有其他嚴重合并癥的患者。這些證據并未對治療的最佳持續時間提出建議，并且療效在治療過程中可以持續多久也不清楚。
問題7 IPF患者應該使用西地那非(一種磷酸二酯酶-5抑制劑)治療嗎？
背景：西地那非，一種口服的磷酸二酯酶5抑制劑，已經有兩個納入IPF患者的RCT試驗研究[29-30]。這些證據被列入2011指南。然而，在指南委員會委員討論后，僅其中1個研究可以使用，因此對IPF患者沒有正式推薦磷酸二酯酶抑制劑的使用。
證據總結：STEP-IPF(IPF患者運動能力的西地那非試驗)是一個3階段研究，將180例晚期IPF患者(DLCO＜35%預測值)隨機分配到西地那非組(20 mg，tid)或安慰劑組，隨訪12周；隨后的12周開放期內，所有患者接受西地那非藥物治療[30]。西地那非對那些在最初的12周內6分鐘步行距離改善超過20%的患者的主要結果沒有明顯的獲益(10.1%比6.6%，P=0.39)。在12周隨機階段結束時，西地那非對次要結局顯示出了很小的獲益，即改善氣促、提高生活質量、改善DLCO和動脈血氧飽和度。西地那非組與安慰劑組患者之間的嚴重不良事件沒有差異。一個預定義的包括119例患者的亞群分析，通過超聲心動圖評估西地那非對有記錄的右心室肥大或右心室收縮功能障礙(RVSD)的IPF患者是否存在差別效應[31]。在有超聲心動圖記錄的RVSD患者，西地那非治療明顯改善了主要結局 即6分鐘步行距離(平均距離99.3 m；95%CI 22.3~ 176.2 m)；其他次要結局在沒有右心室功能障礙的患者中有類似結果。
第二個小型研究將29例輕度或中度患者(平均DLCO為42%預測值)隨機分配到西地那非組(20 mg，tid)或安慰劑組，治療時間6個月[29]。已知有肺動脈高壓或右心室功能障礙的患者被排除在外。在這個小型研究中，西地那非治療對6分鐘步行距離、Borg呼吸困難評分、FVC、DLCO及動脈氧飽和度均無明顯獲益。西地那非組出現了更多的不良反應，但并不嚴重。
這兩個試驗匯總分析顯示西地那非的治療對死亡率(RR=0.51，95%CI 0.1~2.72；可信度低)或急性加重(RR=0.34，95%CI 0.04~3.22；可信度低)沒有顯著獲益。通過圣喬治的呼吸問卷評估發現生活質量顯著改善(可信度中等)。與個體試驗類似，西地那非治療對FVC(可信度中等)、DLCO(可信度低)、Borg呼吸困難評分(可信度中等)、氧飽和度(可信度低)或者6分鐘步行距離(可信度低)沒有明顯獲益[29-30]。
推薦：我們建議臨床醫生不要使用西地那非(一種磷酸二酯酶5抑制劑)治療IPF(條件不推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：雖然西地那非可以輕微改善生活質量，考慮到缺少其他任何結果包括死亡率、急性加重或呼吸困難評分的獲益，仍然覺得西地那非只有危害。除了潛在的藥物相關的不良反應，對于需要自己支付西地那非的患者來說，西地那非治療費用對其使用是個潛在的障礙。這個推薦高度重視死亡率、急性加重和呼吸困難(都沒有得到改善)、治療的不良事件和治療費用；對生活質量重視度相對較低。這項推薦需要委員會成員投票，2個小組成員投票支持條件推薦，5個成員支持條件不推薦，2個成員棄權。這個推薦不適用于因其他適應證如肺動脈高壓和右心室功能障礙而接受磷酸二酯酶抑制劑治療的患者。考慮到超聲心動圖不是診斷右心室功能障礙或肺動脈高壓的金標準以及僅得到亞組證據，所以在有肺動脈高壓記錄的IPF患者中，委員會沒有制定具體的亞組推薦。
問題8 IPF患者應該使用雙重內皮素受體(ER-A和ER-B)拮抗劑波生坦或者馬西替坦治療嗎？
背景：2011年指南報道了一個小型的研究，觀察雙重ERA(波生坦)的療效，由于患者缺乏獲益，強烈推薦不接受該治療。
證據總結：有兩個RCT試驗研究波生坦與安慰劑對照的效果[32-33]，還有一個RCT試驗是研究馬西替坦與安慰劑的對照效果。BUILD-1(波生坦在間質性肺疾病患者中的使用)將158例患者隨機分配到波生坦組或安慰劑組，然后隨訪12個月[33]。雖然死亡率沒有明顯獲益(RR=1.14，95%CI 0.24~5.54)，但資料顯示，以肺功能惡化或者臨床狀態來評估，死亡率和疾病進展的綜合結果有改善(RR=0.62，95%CI 0.37~1.05)。使用波生坦治療并未顯著增加不良事件或嚴重不良事件。后續的BUILD-3研究為了闡明波生坦潛在的有利影響，納入了更大的樣本量(n=616)，并更具體地僅募集活檢證實的UIP以及病理診斷為IPF患者[32]。盡管研究對設計進行了修改，但波生坦對死亡率(RR=1.25，95%CI 0.53~2.96)或疾病進展(RR=0.86，95%CI 0.71~1.05)并未顯示出決定性的影響。在波生坦組，FVC、健康相關的生活質量(采用36項簡明健康調查問卷評估)、呼吸困難評分，不良事件的報道、嚴重不良事件等沒有發現顯著差異。
馬西替坦，一個新型的雙重ERA，在2階段研究中招募178例肺活檢證實為IPF的患者與安慰劑進行對照研究[34]。與應用波生坦類似，接受馬西替坦與接受安慰劑的患者在死亡率(RR=0.74，95%CI0.13~4.33)、死亡或疾病進展(RR=1.02，95%CI 0.63~1.66)或FVC的變化(平均差為0.00，95%CI 0.16~0.16)上差異無統計學意義。兩者不良或嚴重不良事件發生率沒有顯著差異。
考慮到這兩個雙重ERA之間相對類似的作用機制及相似的結果，我們將這三個研究進行綜合分析[32-34]。雙重ERA對IPF患者的死亡率總體上沒有影響(RR=1.13，95%CI 0.57~2.27；可信度低)。將上述的置信區間整合后，死亡或者疾病進展的綜合結果改善(RR=0.85，95%CI 0.71~1.00；可信度低)。兩組之間FVC的變化(可信度中等)或不良事件(可信度高)及嚴重不良事件(可信度高)發生率沒有發現顯著差異。
推薦：我們建議臨床醫生不使用雙重ER-A和ER-B內皮素受體拮抗劑波生坦或馬西替坦治療IPF(條件不推薦，評估效果可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：這個治療推薦相對重視以患者為重的結局以及這種藥物的高價格，而對可能減少死亡或疾病進展風險的重視相對較低。考慮到整個試驗中綜合結果的不一致(死亡或疾病進展)以及估計效果的不精確，委員會推薦反對這種治療，特別是不清楚令人滿意的治療效果的情況下，雙重ERA治療費用的增加也應該考慮。更重要的是，試驗只研究了波生坦或馬西替坦的療效，其他雙重ERA也可能對IPF患者有益。委員會認為，繼發于IPF的肺動脈高壓患者可能比沒有肺動脈高壓的患者從雙重ERA中獲益更大。然而并沒有相關具體的亞組治療推薦的證據。委員會沒有將最近發表的一項研究考慮在內，即應用波生坦治療對合并右心導管診斷肺動脈高壓的IPF患者肺部血流動力學并無益處[35]。
補充討論
由四個補充問題完成了證據的綜合，即是否使用N-乙酰半胱氨酸單藥治療、對沒有胃食管反流癥狀的患者是否使用抗酸劑、是否治療IPF相關的肺動脈高壓、是否進行單個或雙肺移植。對于N-乙酰半胱氨酸單藥治療和抗酸劑治療的問題，委員會決定不更改已獲得批準的2011年指南的推薦(N-乙酰半胱氨酸單藥治療和抗酸劑二者都是條件推薦、反對治療)[1]。對于IPF相關的肺動脈高壓的治療問題，有關修改2011年指南推薦的決定，延遲到下一次更新。最后，對于新的單個或雙肺移植的問題，有關推薦的決定延遲到下一個版本的指南。對全部的這些問題的理論及證據的總結可以于在線的原稿版本中找到(見在線補充材料)。
結 論
近來在IPF的臨床治療方面取得了重要進展。因此，指南的更新包括幾項新的或修改過的治療推薦(表 2)。所有有利于治療的推薦都是有條件的。臨床醫生治療IPF患者時應該視患者情況個體化治療決策，正如條件分級所示；并且應該謹慎比較一項干預和另外一項干預的相對凈獲益。具有相似優勢的推薦不應該被理解為取得同樣的凈獲益或危害。每一項推薦的優勢都是多種因素的綜合分析的最終結果。因此，當兩種推薦被評價為同樣的優勢時，可能會存在不同的原因(如一種推薦可能是條件性的，可能因為它是根據評估效果可信度較低，盡管另外一種推薦可能是由于資源的考慮而定為條件性的)。在納入標準上存在顯著的變異，評估效果的可信度和治療費用都是需要臨床醫師考慮的非常重要的因素。
目前，還沒有研究包括在這個指南中的制劑聯合、序貫或輔助治療方案(除了潑尼松加硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸)的可能性，因此還未制定有關的推薦。另外，這些新制劑可見的獲益持續時間不清楚。這些課題適合將來進一步研究(見在線全文的版本)。
*該指南發表于AmJRespir Crit Care Med,2015:192:e3-e19.
概 述
指南制定的目的是為了總結自2011年指南以來已經報道的證據，并相應地更新治療推薦。這一指南使臨床醫師能夠對每個有不同的價值觀和傾向性的患者解釋這些推薦，并做出合適的關于IPF患者治療的臨床決定。對每個推薦來說，都是由沒有利益沖突的委員會成員討論對證據的總結，以及對每一個患者具體的包括價值觀和傾向性治療問題的相關回答，兩者應該在將這些推薦應用到具體的臨床情況或者政策決定之前都考慮到。
臨床醫師、患者、第三方付款人以及其他的利益相關者都不應該視這些推薦是絕對的。沒有指南或推薦能夠考慮所有的經常強制性獨特的個人臨床情況。因此，任何人都不應該企圖生搬硬套或完全應用這個指南中的推薦，指責評估臨床醫師的行為。由不同的利益相關者推薦強度的影響描述見表 1。
表1
利益相關者(患者、臨床醫師和醫療健康政策制定者)關于強烈和條件推薦的解釋
這個指南沒有提出一種治療優于另一種的推薦。唯一例外的是，推薦反對使用潑尼松聯合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸。指南并未提供支持或反對聯合治療方案或序貫治療的建議。因此，每種推薦的強烈或條件等級必需根據個體權衡(例如，兩種有相同強烈或條件推薦等級不應該默認為相等的推薦)，把所有的用來決定推薦等級的因素包括進去，包括有效評估的可信度、結局研究、令人滿意和不滿意的治療結果、治療的費用、治療對健康公平的意義以及治療的可行性。當他們評論這些尋求IPF治療藥理學制劑的使用市場認可的應用時，指南制定專家小組所采用的評估證據的方法不同于那些管理機構使用的方法。
以下推薦是新的或是根據2011指南進行了修改(表 2)。
表2
2015年和2011年IPF指南推薦的比較
1．對于IPF的治療推薦，強烈反對使用以下制劑：
a．抗凝藥物(華法林)(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)；
b．伊馬替尼，一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，抗血小板來源生長因子(PDGF)受體(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)；
c．聯合使用潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)；
d．選擇性內皮素受體拮抗劑(安立生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)。
2．對于IPF的治療推薦，使用以下制劑是條件性的：
a．尼達尼布，一種酪氨酸激酶抑制劑，以多個酪氨酸激酶為靶點，包括血管內皮細胞生長因子、成纖維化細胞生長因子和PDGF受體(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)；
b．吡非尼酮(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)。
3．對于IPF的治療推薦，有條件地反對使用以下制劑：
a．磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非)(⊕⊕⊕Θ，有效評估可信度中等)；
b．雙重內皮素受體拮抗劑(馬西替尼、波生坦)(⊕⊕ΘΘ，有效評估可信度低)。
以下推薦同2011指南沒有變化(表 2)：
1．關于N-乙酰半胱氨酸單藥化療和抗酸劑治療的更新證據綜合被提交給專家小組，并且二者的推薦同2011指南沒有變化(根據有效評估低可信度有條件地推薦反對N-乙酰半胱氨酸單藥治療，根據有效評估非常低可信度有條件地推薦使用抗酸劑)。
2．關于與IPF相關的肺高壓治療的更新證據綜合也被提交給專家小組，但決定有關修改2011指南的推薦延遲到下一次更新。
3．對于多個2011指南中已經提出的其他干預措施的推薦(如IPF急性加重糖皮質激素的治療、氧氣供應、機械通氣、肺康復治療以及一般的肺移植)，在這個指南中并沒有優先更新。
關于單肺移植還是雙肺移植也作為新問題在證據綜合中被提出，但有關推薦的決定也被延遲到下一個版本指南，以便在形成推薦之前收集到其他必要的信息。關于新的治療問題(如抗生素)并沒有提出，因為資料有限，被延遲到下一個指南的版本。
介 紹
IPF是一種慢性、進展性、原因未明、發生于成人的纖維化性間質性肺炎的一種特殊類型。影像學和/或組織病理學類型與普通間質性肺炎相一致[1]。關于IPF治療的第一個指南發表于2000年，是根據國際專家小組的一致意見而達成[2]。接下來的指南在2011年發布，是由美國胸科學會(ATS)、歐洲呼吸病學會(ERS)、日本呼吸病學會(JRS)和拉丁美洲胸科協會(ALAT)嚴格的、以證據為基礎的、共同努力的結果[3]。從那時開始，關于IPF治療的最新證據不斷發表。此次的指南更新了幾項以前指南的治療推薦，并且提出了幾項之前指南未考慮的新的推薦專題。
方 法
指南制定專家委員會是由一位主席(G.R.)和兩位副主席(H.J.S.和H.H.)以及15位專家組成員組成。所有參與者在組成專家小組時都公開互相的利益沖突。證據綜合通過面對面會議以及隨后的兩次電話會議的方式被遞交給委員會，遞交之后進行了一次證據討論，然后提出并用GRADE的方法對治療推薦分級(推薦分級、評估、形成和評價)。在兩位副主席和專家小組中，有九名成員(J.L.B.、W.C.、H.H.、S.H.、T.J.、J.M.、D.R.、A.T.和H.J.S.)由ATS審核沒有相關的利益沖突，沒有條件限制，允許參與；但有八名成員(A.A.、J.B.、H.R.C.、F.J.M.、G.R.、L.R.、M.S.和A.U.W.)被審核有利益沖突，只允許參與有關證據的討論，但是不能參與對治療推薦的討論、規劃、分級或者投票。醫學圖書管理員(S.L.P.)同樣不能參與完成制定推薦。所有成員都必需遵守規定，并在會議、電話會議和原稿的準備中均嚴格執行。
特殊治療問題的推薦
請見網上在線的補充資料，包括對每個推薦支持證據的扼要描述。
問題1 IPF患者應該使用抗凝治療嗎？
背景：研究提示高凝狀態可通過細胞表面受體介導的信號通路參與促纖維化形成的過程[4-5]，假如肺纖維化與血栓形成之間在生物學機制上存在相關性[6-7]。但全身性抗凝劑在阻止IPF患者這方面的效應時的作用還不清楚。
證據總結：2011年指南包括了一項開放性的隨機試驗研究，在56例IPF患者中，比較了口服華法林聯合潑尼松與單純口服潑尼松患者的療效[8]。結果在華法林治療的患者中，導致作為次要研究終點的IPF急性加重相關病死率下降。這個試驗存在明顯的方法學上的不足，尤其是缺乏對如何做到隨機或隱藏分組過程的描述，以及缺乏關于患者中途退出的解決方法的描述，最后導致沒有將肺栓塞作為臨床加重的潛在原因。由于這些原因，再加上缺乏安慰劑對照，導致這個試驗存在很大的偏倚，因此從IPF治療更新的綜合分析中被排除。
在2011年的指南發布后，一項隨機對照試驗(RCT)將145例IPF患者隨機分配到口服華法林組(目標國際標準化比率2.0~3.0)和安慰劑對照組[9]。因為華法林的獲益不大，且出現了對治療潛在危害的跡象，這項研究在平均隨訪28周之后被終止。盡管是相對較少數量的事件，并且與出血并發癥無關，華法林在中期分析中的死亡率顯著增加(相對風險RR=4.73，95%CI 1.42~15.77；可信度低)。在這項研究中，各組之間按照用力肺活量(FVC)的變化(可信度低)或在研究期間FVC下降超過10%患者的比例(可信度低)之間差異無統計學意義。還有一種趨勢是接受華法林的患者出現更嚴重的不良事件(RR=1.77；95%CI 0.94~3.33；可信度低)。
推薦：在患者沒有已知需要應用抗凝藥物的指征時，我們推薦臨床醫師不要使用華法林抗凝治療IPF患者(強烈不推薦，療效評估上可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：這個推薦高度重視潛在的如死亡的不良后果。委員會成員認為因為逐漸增加的死亡風險，要求強烈推薦反對使用口服華法林作為IPF患者的一種治療手段。然而，這個推薦僅適用于口服華法林時，國際標準化比率達到2.0~3.0，并且不包括因其他原因而使用其他抗凝劑。如果患者有可能的和/或已知的使用抗凝劑的指征時，例如靜脈栓塞疾病或心房顫動，應該遵循這些疾病的治療指南，而不用考慮他們的潛在的IPF。考慮到口服華法林沒有價格上的凈收益，被認為無關緊要。
問題2 IPF患者應該使用伊馬替尼(一種酪氨酸激酶抑制劑)治療嗎？
背景：伊馬替尼是一種強有力的肺成纖維細胞向肌成纖維細胞分化和增殖的抑制劑，也是抑制血小板源性的生長因子(PDGF)和轉化生長因子受體β信號通路的細胞外基質產生的抑制劑。推薦尼達尼布這種弱選擇性的酪氨酸抑制劑治療IPF，詳見問題5。2011年指南沒有推薦這兩種藥物。
證據總結：一個安慰劑對照的RCT試驗評估了伊馬替尼對IPF患者的療效，119例隨機的患者被納入研究，平均隨訪96周[10]。干預組和對照組之間的死亡率沒有差異(RR=0.81；95%CI 0.35~1.92；可信度低)。該研究患者的主要結局是疾病進展，定義為FVC下降大于10%或者在96周時死亡，顯示伊馬替尼的治療并無獲益(風險比HR=1.05；95%CI 0.56~1.96；可信度中等)。同對照組相比，伊馬替尼組不良事件的風險顯著增加(RR=1.54；95%CI 1.25~1.90；可信度高)。但是，絕大多數令人不滿意的結果并不足以終止藥物治療。兩組之間嚴重的不良事件沒有數量上的顯著差異(可信度低)。
推薦：我們推薦臨床醫生不使用伊馬替尼治療IPF患者(強烈推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：伊馬替尼是一個相對昂貴的藥物，并且目前沒有證據證明該藥能阻止IPF患者的疾病進展或死亡。研究沒有顯示臨床益處，這個推薦高度重視治療的不良事件和費用。
問題3 IPF患者應該使用潑尼松、硫唑嘌呤及N-乙酰半胱氨酸聯合治療嗎？
背景：既往研究認為免疫抑制在IPF的治療中是重要的[2]，兩種藥物聯合療法即糖皮質激素聯合硫唑嘌呤或環磷酰胺被認為優于糖皮質激素單藥治療[2]。由于一些早期的研究支持N-乙酰半胱氨酸有效[11]，因此臨床醫生和研究人員研究了這三種藥物聯合方案對IPF患者潛在的益處。
證據總結：2011年指南包含了一個RCT試驗，在接受潑尼松和硫唑嘌呤治療的患者中，對N-乙酰半胱氨酸和安慰劑進行比較[12]。在這項研究中，添加N-乙酰半胱氨酸治療的患者，其12個月的肺活量和肺一氧化碳彌散量(DLCO)的下降顯著減少，雖然對死亡率、呼吸困難評分或生活質量沒有顯著影響。考慮到這個研究的局限性，特別是對于所有有效治療缺少真正的安慰劑組，最近報道了一個RCT試驗，將全部有效患者隨機分為聯合治療及安慰劑組[13]。這項多中心研究因為出現了有損于患者的跡象而提前終止，接受聯合治療的患者與安慰劑相比，死亡率(HR=9.26，95%CI 1.16~74.1；可信度非常低)以及住院治療(P＜0.001)都有所增加。兩組之間FVC的變化(可信度中等)、DLCO的變化(可信度低)或者生活質量指數(可信度低)沒有顯著差異。
推薦：我們推薦臨床醫生不要使用N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤和潑尼松聯合治療IPF患者(強烈推薦，有效評估可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：這個推薦主要基于單個試驗的結果，并且因為對受試者的危害而提前終止[13]。雖然試驗提前終止暗示對真正潛在的不良作用的關注[14]，在招募到目標數量50%的患者后，在多個以患者為重的結局上，顯現出明顯的不良反應。這個推薦高度重視干預造成的潛在不良結局。委員會認為這個治療推薦只適用于在試驗中使用該藥物劑量的IPF患者，沒有必要將其他類型的間質性肺疾病和其他劑量治療藥物都概括在內。對于如何處理接受聯合治療中長期耐受性良好的IPF患者，并無一致意見，研究未提出停止這種治療。在這種情況下，委員會建議有必要進行一個資料詳盡的討論，患者和醫生之間討論聯合治療的潛在危害，并考慮患者的價值和傾向性。在判斷那些似乎對聯合治療有反應患者的獲益方面很具有挑戰性，所以應謹慎地再評估IPF診斷的準確性以及重新考慮患者是否存在對這種治療有反應的其他疾病。
問題4 IPF患者應該使用安貝生坦[一種選擇性內皮素A型受體(ER-A)拮抗劑]治療嗎？
背景：臨床上有重要意義的內皮素受體可分成幾個類型，包括可誘導血管收縮、通常位于血管平滑肌細胞的內皮素A型(ET-A)受體，ET-A受體可以通過中間的細胞因子促進上皮間間充質轉化，最終導致促纖維化的狀態[15]；以及位于內皮細胞、可調節一氧化氮(NO)和前列環素的釋放來產生血管舒張效應的內皮素B1型(ET-B1)受體[16]，ET-B2受體可對抗ET-B1受體和血管收縮，其中的機制未明[15]。臨床上可用的內皮素受體拮抗劑(ERAs)，包括選擇性ET-A拮抗劑(例如安貝生坦)以及同時作用于ET-A和ET-B受體的雙重拮抗劑(例如波生坦和馬西替坦)。在受IPF影響的纖維化肺組織中發現ET-A和ET-B受體水平升高[17]。因此，選擇性拮抗劑和雙重拮抗劑二者都在IPF患者治療中進行了潛在獲益的研究。考慮到不同的作用機制，更新的指南將這兩個亞型分開來看待，并決定提議獨立的治療推薦。2011指南沒有選擇性ERAs的治療推薦(見雙重ERAs，下面的推薦8)。
證據總結：安貝生坦是唯一的有RCT證據的選擇性ER-A，該試驗將492例IPF患者按2 ∶1的比例隨機分配到藥物組和安慰劑組進行單個研究[18]，研究根據基線狀態下右心導管法檢測存在或缺乏肺動脈高壓而進行隨機化分層分析。重要的是，本研究因為缺乏獲益以及干預組出現高風險危害而提前終止。平均隨訪52周之后，使用安貝生坦組死亡率的HR=2.08(95%CI 0.75~5.76；可信度低)。安貝生坦治療增加了疾病進展，表現為DLCO或FVC惡化，不依賴于是否存在肺高壓(HR=1.74；95%CI 1.14~2.66；可信度中等)。在48周評估時，兩組在FVC、DLCO、6分鐘步行距離或生活質量指數上沒有顯著差異。不良事件(可信度中等)和嚴重不良事件(可信度低)在接受安貝生坦和接受安慰劑的患者之間差異無統計學意義。
推薦：我們推薦臨床醫生不要在IPF患者中使用安貝生坦(一種選擇性ER-A拮抗劑)，無論肺動脈高壓存在與否(強烈不推薦，評估效果的可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：因為安貝生坦適用于肺動脈高壓患者的治療，而不是IPF患者，委員會推薦反對在以IPF為主要表現的肺動脈高壓患者中使用安貝生坦。服用安貝生坦的IPF患者停止治療是合理的，因為缺乏獲益并存在潛在風險。委員會不建議亞組考慮或者將來進行研究的機會。
問題5 IPF患者應該使用尼達尼布(一種酪氨酸激酶抑制劑)治療嗎？
背景：尼達尼布(以前稱被認作為BIBF1120分子)是一種細胞內多個酪氨酸激酶的抑制劑，以包括血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和PDGF的多種生長因子受體為靶點。
證據總結：兩個獨立發表的報告中三個RCT試驗評估了尼達尼布對IPF患者的治療作用[19-20]。首先是一個第二階段安全性及有效性的試驗，研究4種不同劑量的尼達尼布(每日50 mg、每日100 mg、 每日150 mg和每日兩次150 mg)與安慰劑組進行比較[19]。各組之間的死亡率沒有顯著差異。同安慰劑組相比，在12個月的隨訪期間，最高劑量的尼達尼布組患者FVC下降10%以上的患者比例明顯減少(P=0.004)，但其他劑量的尼達尼布組與安慰組劑相比沒有顯著的差異。同對照組相比，服用任何劑量尼達尼布的IPF患者，急性加重的次數都較低(HR=0.16；95%CI 0.04~0.70)。接受尼達尼布治療的患者發生更多的不良事件和嚴重不良事件；然而兩者差異均無統計學意義。
INPULSIS-1(IPF患者接受高劑量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅰ研究)和INPULSIS-2(IPF患者接受高劑量BIBF 1120的安全性和有效性Ⅱ研究)是重復的三階段RCT試驗，納入總共1 066例患者，并以3 ∶2的比例隨機分組，分為一日兩次服用150 mg尼達尼布組和安慰劑對照組[20]。二者隨訪時間均為52周。假如將這些研究作為一個整體來看，接受尼達尼布的患者在死亡率(RR=0.70，95%CI 0.44~ 1.11)或IPF急性加重(HR=0.64；95%CI 0.39~1.05)的獲益與對照組相比沒有顯著差異。然而，在研究期間發現尼達尼布組FVC絕對下降10%以上的患者較對照組更少(RR=1.16；95%CI 1.06~1.27)。同時，調整后的FVC年變化率，在尼達尼布治療組為114.7 mL，在安慰劑組為239.9 mL(差異125.2 mL，95%CI 77.7~172.8)。更多的接受尼達尼布的患者報告了不良事件(RR=1.07；95%CI 1.03~1.11)；然而，嚴重不良事件的增加則不顯著。相比接受安慰劑的患者，接受尼達尼布治療的患者報告腹瀉和惡心顯著增多。
綜合分析這3個試驗[19-20]顯示死亡率的RR為0.70(95%CI 0.47~1.03；可信度中等，急性加重的HR為0.47(95%CI 0.17~1.29；可信度低)。接受尼達尼布的患者，在FVC絕對下降超過10%的患者數量這一指標上是可以獲益的(RR=1.15，95%CI 1.06~1.25；可信度中等)。明顯更多的尼達尼布治療的患者報告了不良事件(可信度高)，但沒有嚴重不良事件發生(可信度高)。
推薦：我們建議臨床醫生使用尼達尼布治療IPF患者(條件推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：這個推薦高度重視尼達尼布在以患者為重的結局上帶來的潛在獲益，例如通過FVC的下降率和死亡率來評估疾病進展；同時，在潛在的顯著不良事件以及預期的治療費用方面重視程度較低。與多數的選擇性酪氨酸激酶抑制劑相反，盡管總體死亡率沒有顯著的區別，但尼達尼布似乎在IPF患者中按照以患者為重的結局評估中存在一些獲益。基于對當前治療費用的關注可能會限制其可行性和使用。這些考慮很重要，委員會將其作為治療推薦的一部分進行了討論，而且任何治療決定都要考慮到這個因素。尼達尼布治療中不良反應的報道常見，特別是腹瀉。患者在決定接受治療時，必須知情同意。正如前面提到的，尼達尼布的使用并未使嚴重不良事件增多，并且因繼發的不良反應而停用研究藥物的患者相對較少。值得注意的是，一個委員會成員認為應該強烈支持；所有其他成員則同意條件推薦。由于其他的干預，可獲得的證據都來自于肺功能輕度至中度肺損害的IPF患者。更嚴重肺功能損害或者其他合并癥患者的治療獲益是否有區別，都不得而知。部分參加臨床試驗的患者的高分辨CT提示普通型間質性肺炎(UIP)型(和被認為“可能的UIP”型)，而不是那些明確的UIP型(例如，沒有外科肺活檢確定的UIP患者，其高分辨CT與明確的UIP并不相符)[3]。這些證據并沒有對治療的最佳持續時間提出建議，并且藥物的療效在治療的過程中可以持續多久也不清楚。
問題6 IPF患者應該使用吡非尼酮治療嗎？
背景：吡非尼酮是一種有多種作用的口服抗纖維化藥物。體外實驗顯示，吡非尼酮可調控重要的促纖維化和促炎細胞因子的級聯反應[21]，在肺纖維化的動物模型中可減少成纖維細胞增殖和膠原合成[22-24]。
證據總結：2011指南文件報道了兩個相對較小的RCT試驗，在輕度到中度肺功能受損的日本IPF患者中，將吡非尼酮和安慰劑進行比較[25-26]。其中一個試驗因為其潛在獲益過早停止，因為急性加重作為一個次要的結局，發現在安慰劑組中出現更多。同樣的，盡管是一組不完整的數據，在評估6分鐘步行試驗中隨時間變化去氧飽和度頻率和肺活量的下降時，吡非尼酮的獲益也顯而易見。第二個試驗[26]在方法上有嚴重的問題，包括一個高度選擇性的入選標準以及主要研究終點的中期研究的變更。理解了這些，吡非尼酮治療可以降低肺活量(VC)降低的速率(－90 mL和－160 mL；P=0.04)并延長無進展生存時間(P=0.03)的獲益也被證實。
CAPACITY試驗[27]，結合兩個大規模RCT試驗的結果(IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性以及IPF患者接受吡非尼酮的安全性和有效性的三臂研究)，考慮到IPF患者接受吡非尼酮治療的研究尚未發表，然而已得到了初步結果，并且被認為是指南中最后一次重復試驗。CAPACITY試驗報告了兩個互相獨立的研究的方案：研究004納入435例患者，隨機分到3個治療組[高劑量吡非尼酮組(2 403 mg/d)、 低劑量吡非尼酮組(1 197 mg/d)和安慰劑組]；而研究006納入344例患者，隨機分到2個治療組[高劑量吡非尼酮組(2 403 mg/d)和安慰劑組]。低劑量吡非尼酮組的結果是高劑量的過渡狀態。并且為了避免異質性干預，我們都非常關注這兩個研究的大劑量吡非尼酮組與安慰劑組的結果比較。在72周的治療過程中，研究004中吡非尼酮組顯示出FVC下降的減少。在相同時間內，研究006顯示同樣結局并沒有獲益。重要的是，與安慰劑組相比，兩項研究中被分配到接受大劑量吡非尼酮組的患者，其惡心、消化不良、嘔吐、厭食、光敏性和皮疹等不良事件的報道增加。ASCEND試驗(在IPF患者中進行隨機、雙盲、安慰劑對照的吡非尼酮試驗)將555例IPF患者隨機分配到高劑量吡非尼酮組(2 403 mg/d)或安慰劑組[28]。與CAPACITY試驗不同的是，ASCEND試驗的患者選擇標準更嚴格，例如FEV1/FVC比率必須低于0.8。由于這些預定義的篩選標準，1 562例患者中有1 007例被排除。在52周的隨訪期內，吡非尼酮可明顯減少FVC下降超過10%的患者比率。與安慰劑組相比，吡非尼酮治療使6分鐘步行距離和無進展生存時間增加，死亡或呼吸困難評分沒有顯著差異。與先前的研究一致的是，被隨機分配到吡非尼酮組的患者出現了更多相關的不良反應。
綜合這些試驗的結果[25-28]，提示吡非尼酮可降低死亡率(RR=0.70，95%CI 0.47~1.02；可信度中等)。吡非尼酮可減少FVC下降超過10%的患者比率(標準化平均差為0.23；95%CI 0.06~0.41；可信度高)。因為報告的差異性，綜合評估未包括一項研究的陽性結果[28]，否則將導致試驗無法進行綜合分析。綜合分析顯示吡非尼酮治療患者的光敏性(可信度高)、疲勞(可信度中等)、胃部不適(可信度中等)和厭食比率增加(可信度高)。
推薦：我們建議臨床醫生使用吡非尼酮治療IPF患者(條件推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：自從先前版本的指南提出了條件推薦有利于治療以來，又得到了新的證據。僅有一個委員會成員支持強烈推薦；而所有其他無利益沖突的成員則同意條件推薦。這個推薦高度重視吡非尼酮對以患者為重的結局的潛在獲益，例如以通過FVC下降率和死亡率來判斷疾病進展，而對潛在的明顯不良作用和治療費用的重視程度低。吡非尼酮試驗零星報道了生活質量的數據。吡非尼酮治療的不良反應有一個范圍，一些患者即使在以FVC測量來評估治療獲益的情況下，也愿意忍受某種不良反應。治療方案應該由醫生患者共同決定，而且患者開始接受治療前必須了解所有潛在的不良反應。此外，吡非尼酮目前是非常昂貴的一種干預手段，在決策的時候必須考慮這個問題，特別是患者直接承受的經濟負擔。考慮到吡非尼酮試驗中不同的入選標準，這些結果不能推廣到肺功能嚴重受損的IPF患者或有其他嚴重合并癥的患者。這些證據并未對治療的最佳持續時間提出建議，并且療效在治療過程中可以持續多久也不清楚。
問題7 IPF患者應該使用西地那非(一種磷酸二酯酶-5抑制劑)治療嗎？
背景：西地那非，一種口服的磷酸二酯酶5抑制劑，已經有兩個納入IPF患者的RCT試驗研究[29-30]。這些證據被列入2011指南。然而，在指南委員會委員討論后，僅其中1個研究可以使用，因此對IPF患者沒有正式推薦磷酸二酯酶抑制劑的使用。
證據總結：STEP-IPF(IPF患者運動能力的西地那非試驗)是一個3階段研究，將180例晚期IPF患者(DLCO＜35%預測值)隨機分配到西地那非組(20 mg，tid)或安慰劑組，隨訪12周；隨后的12周開放期內，所有患者接受西地那非藥物治療[30]。西地那非對那些在最初的12周內6分鐘步行距離改善超過20%的患者的主要結果沒有明顯的獲益(10.1%比6.6%，P=0.39)。在12周隨機階段結束時，西地那非對次要結局顯示出了很小的獲益，即改善氣促、提高生活質量、改善DLCO和動脈血氧飽和度。西地那非組與安慰劑組患者之間的嚴重不良事件沒有差異。一個預定義的包括119例患者的亞群分析，通過超聲心動圖評估西地那非對有記錄的右心室肥大或右心室收縮功能障礙(RVSD)的IPF患者是否存在差別效應[31]。在有超聲心動圖記錄的RVSD患者，西地那非治療明顯改善了主要結局 即6分鐘步行距離(平均距離99.3 m；95%CI 22.3~ 176.2 m)；其他次要結局在沒有右心室功能障礙的患者中有類似結果。
第二個小型研究將29例輕度或中度患者(平均DLCO為42%預測值)隨機分配到西地那非組(20 mg，tid)或安慰劑組，治療時間6個月[29]。已知有肺動脈高壓或右心室功能障礙的患者被排除在外。在這個小型研究中，西地那非治療對6分鐘步行距離、Borg呼吸困難評分、FVC、DLCO及動脈氧飽和度均無明顯獲益。西地那非組出現了更多的不良反應，但并不嚴重。
這兩個試驗匯總分析顯示西地那非的治療對死亡率(RR=0.51，95%CI 0.1~2.72；可信度低)或急性加重(RR=0.34，95%CI 0.04~3.22；可信度低)沒有顯著獲益。通過圣喬治的呼吸問卷評估發現生活質量顯著改善(可信度中等)。與個體試驗類似，西地那非治療對FVC(可信度中等)、DLCO(可信度低)、Borg呼吸困難評分(可信度中等)、氧飽和度(可信度低)或者6分鐘步行距離(可信度低)沒有明顯獲益[29-30]。
推薦：我們建議臨床醫生不要使用西地那非(一種磷酸二酯酶5抑制劑)治療IPF(條件不推薦，評估效果可信度中等)。
理由以及實際應用時的考慮：雖然西地那非可以輕微改善生活質量，考慮到缺少其他任何結果包括死亡率、急性加重或呼吸困難評分的獲益，仍然覺得西地那非只有危害。除了潛在的藥物相關的不良反應，對于需要自己支付西地那非的患者來說，西地那非治療費用對其使用是個潛在的障礙。這個推薦高度重視死亡率、急性加重和呼吸困難(都沒有得到改善)、治療的不良事件和治療費用；對生活質量重視度相對較低。這項推薦需要委員會成員投票，2個小組成員投票支持條件推薦，5個成員支持條件不推薦，2個成員棄權。這個推薦不適用于因其他適應證如肺動脈高壓和右心室功能障礙而接受磷酸二酯酶抑制劑治療的患者。考慮到超聲心動圖不是診斷右心室功能障礙或肺動脈高壓的金標準以及僅得到亞組證據，所以在有肺動脈高壓記錄的IPF患者中，委員會沒有制定具體的亞組推薦。
問題8 IPF患者應該使用雙重內皮素受體(ER-A和ER-B)拮抗劑波生坦或者馬西替坦治療嗎？
背景：2011年指南報道了一個小型的研究，觀察雙重ERA(波生坦)的療效，由于患者缺乏獲益，強烈推薦不接受該治療。
證據總結：有兩個RCT試驗研究波生坦與安慰劑對照的效果[32-33]，還有一個RCT試驗是研究馬西替坦與安慰劑的對照效果。BUILD-1(波生坦在間質性肺疾病患者中的使用)將158例患者隨機分配到波生坦組或安慰劑組，然后隨訪12個月[33]。雖然死亡率沒有明顯獲益(RR=1.14，95%CI 0.24~5.54)，但資料顯示，以肺功能惡化或者臨床狀態來評估，死亡率和疾病進展的綜合結果有改善(RR=0.62，95%CI 0.37~1.05)。使用波生坦治療并未顯著增加不良事件或嚴重不良事件。后續的BUILD-3研究為了闡明波生坦潛在的有利影響，納入了更大的樣本量(n=616)，并更具體地僅募集活檢證實的UIP以及病理診斷為IPF患者[32]。盡管研究對設計進行了修改，但波生坦對死亡率(RR=1.25，95%CI 0.53~2.96)或疾病進展(RR=0.86，95%CI 0.71~1.05)并未顯示出決定性的影響。在波生坦組，FVC、健康相關的生活質量(采用36項簡明健康調查問卷評估)、呼吸困難評分，不良事件的報道、嚴重不良事件等沒有發現顯著差異。
馬西替坦，一個新型的雙重ERA，在2階段研究中招募178例肺活檢證實為IPF的患者與安慰劑進行對照研究[34]。與應用波生坦類似，接受馬西替坦與接受安慰劑的患者在死亡率(RR=0.74，95%CI0.13~4.33)、死亡或疾病進展(RR=1.02，95%CI 0.63~1.66)或FVC的變化(平均差為0.00，95%CI 0.16~0.16)上差異無統計學意義。兩者不良或嚴重不良事件發生率沒有顯著差異。
考慮到這兩個雙重ERA之間相對類似的作用機制及相似的結果，我們將這三個研究進行綜合分析[32-34]。雙重ERA對IPF患者的死亡率總體上沒有影響(RR=1.13，95%CI 0.57~2.27；可信度低)。將上述的置信區間整合后，死亡或者疾病進展的綜合結果改善(RR=0.85，95%CI 0.71~1.00；可信度低)。兩組之間FVC的變化(可信度中等)或不良事件(可信度高)及嚴重不良事件(可信度高)發生率沒有發現顯著差異。
推薦：我們建議臨床醫生不使用雙重ER-A和ER-B內皮素受體拮抗劑波生坦或馬西替坦治療IPF(條件不推薦，評估效果可信度低)。
理由以及實際應用時的考慮：這個治療推薦相對重視以患者為重的結局以及這種藥物的高價格，而對可能減少死亡或疾病進展風險的重視相對較低。考慮到整個試驗中綜合結果的不一致(死亡或疾病進展)以及估計效果的不精確，委員會推薦反對這種治療，特別是不清楚令人滿意的治療效果的情況下，雙重ERA治療費用的增加也應該考慮。更重要的是，試驗只研究了波生坦或馬西替坦的療效，其他雙重ERA也可能對IPF患者有益。委員會認為，繼發于IPF的肺動脈高壓患者可能比沒有肺動脈高壓的患者從雙重ERA中獲益更大。然而并沒有相關具體的亞組治療推薦的證據。委員會沒有將最近發表的一項研究考慮在內，即應用波生坦治療對合并右心導管診斷肺動脈高壓的IPF患者肺部血流動力學并無益處[35]。
補充討論
由四個補充問題完成了證據的綜合，即是否使用N-乙酰半胱氨酸單藥治療、對沒有胃食管反流癥狀的患者是否使用抗酸劑、是否治療IPF相關的肺動脈高壓、是否進行單個或雙肺移植。對于N-乙酰半胱氨酸單藥治療和抗酸劑治療的問題，委員會決定不更改已獲得批準的2011年指南的推薦(N-乙酰半胱氨酸單藥治療和抗酸劑二者都是條件推薦、反對治療)[1]。對于IPF相關的肺動脈高壓的治療問題，有關修改2011年指南推薦的決定，延遲到下一次更新。最后，對于新的單個或雙肺移植的問題，有關推薦的決定延遲到下一個版本的指南。對全部的這些問題的理論及證據的總結可以于在線的原稿版本中找到(見在線補充材料)。
結 論
近來在IPF的臨床治療方面取得了重要進展。因此，指南的更新包括幾項新的或修改過的治療推薦(表 2)。所有有利于治療的推薦都是有條件的。臨床醫生治療IPF患者時應該視患者情況個體化治療決策，正如條件分級所示；并且應該謹慎比較一項干預和另外一項干預的相對凈獲益。具有相似優勢的推薦不應該被理解為取得同樣的凈獲益或危害。每一項推薦的優勢都是多種因素的綜合分析的最終結果。因此，當兩種推薦被評價為同樣的優勢時，可能會存在不同的原因(如一種推薦可能是條件性的，可能因為它是根據評估效果可信度較低，盡管另外一種推薦可能是由于資源的考慮而定為條件性的)。在納入標準上存在顯著的變異，評估效果的可信度和治療費用都是需要臨床醫師考慮的非常重要的因素。
目前，還沒有研究包括在這個指南中的制劑聯合、序貫或輔助治療方案(除了潑尼松加硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸)的可能性，因此還未制定有關的推薦。另外，這些新制劑可見的獲益持續時間不清楚。這些課題適合將來進一步研究(見在線全文的版本)。
