引用本文： 李學任, 彭守春. 伴有自身免疫特征的間質性肺疾病單中心研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(2): 153-157. doi: 10.7507/1671-6205.2016036 復制
間質性肺疾病(ILD)的診斷和治療一直是國內外呼吸界學者的研究熱點。近年來臨床上發現許多特發性間質性肺炎(IIP)患者的臨床特征提示有潛在的自身免疫性過程，但不符合既定的結締組織病(CTD)的標準。關于這部分患者的診斷，國際上先后提出了幾種新概念，如Mosca等[1]提出的未分化CTD的廣義標準和狹義標準，Fischer等[2]提出“肺部病變為主的CTD”診斷標準，以及Vij等[3]提出自身免疫特征的ILD，但缺乏統一共識。2015年7月，為深入研究該類人群，歐洲呼吸協會(ERS)/美國胸科學會(ATS)成立CTD相關性ILD特別工作組對IIP伴有自身免疫特征進行研究和討論，提出伴有自身免疫特征的ILD，確定了“自身免疫特征的間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)”這個名稱，并給出了分類標準[4]。現參照新標準回顧分析我科ILD患者，總結經驗，指導治療。
對象與方法
一、對象
回顧2010年1月至2013年8月經我科診斷的ILD患者，按照2015年ATS和ERS共同制定的IPAF分類診斷標準[4]篩選患者。依據美國風濕病學會1987年的診斷標準[5]，以及2009年英國胸科協會與澳大利亞和新西蘭胸科協會、愛爾蘭胸科協會共同制定的ILD的診斷標準[6]篩選確定的結締組織病相關ILD(DCTD-ILD)患者。所有患者均隨訪6個月以上，并排除IIP和慢性過敏性肺炎、石棉肺、嗜酸粒細胞性肺炎、藥物等所致的ILD患者。本研究獲患者知情同意并經我院倫理委員會批準。
二 方法
1．一般資料：回顧患者年齡、性別、吸煙等基本情況，入院時癥狀(包括咳嗽、喘息等呼吸道癥狀，關節疼痛、干燥癥狀、胃食管反流、皮膚表現、肌力減退、晨僵等肺外表現)，查體(杵狀指、帛裂音等)。
2．查閱患者實驗室檢查和隨訪記錄：肺功能檢查：肺活量(VC)，用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼氣容積(FEV1)，FEV1/FVC，25%用力呼氣流量(PEF25)，50%用力呼氣流量(PEF50)，殘氣量(RV)，肺總量(TLC)，殘氣容積/肺總量(RV/TLC)，肺一氧化碳彌散量(TLCO)；動脈血氣分析：PaO2、PaCO2；免疫功能檢查：抗核抗體，抗ds-DNA，抗Smith抗體，抗nRNP/Sm，抗SS-A抗體，抗SS-B抗體，抗RO-52抗體，抗Scl-70抗體，抗Jo-1抗體，抗核小體抗體，抗著絲點抗體，抗組蛋白抗體，類風濕性因子，髓過氧化物酶，蛋白酶3；支氣管肺泡灌洗液常規細胞計數和T細胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)；胸部薄層高分辨率CT(HRCT)表現：分為非特異性間質性肺炎(NSIP)、普通性間質性肺炎(UIP)、機化性肺炎(OP)、脫屑性間質性肺炎(DIP)和急性間質性肺炎(AIP)，合并肺氣腫，其他情況；部分病理改變；治療方案：潑尼松龍片，潑尼松龍片聯合硫唑嘌呤，潑尼松龍片聯合環磷酰胺及其他方案；隨訪資料。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計分析，計量資料統計描述采用
結 果
一 一般臨床資料
2010年1月至2013年8月我科共診斷的ILD患者254例，篩選出25例IPAF患者，其中10例經胸腔鏡肺活檢病理證實，篩選出26例DCTD-ILD，其中類風濕性關節炎(RA)相關ILD 14例，干燥綜合征(SS)相關ILD 8例，系統性硬化癥(SSc)相關ILD 4例。將IPAF與DCTD-ILD比較，患者基線資料見表 1，實驗室檢查結果見表 2。
表1
IPAF和DCTD-ILD患者基線資料(例)
表2
IPAF和DCTD-ILD患者實驗室檢查結果(二 隨訪情況
所有篩選患者至少隨訪24個月以上，隨訪時間截至2015年7月25日。隨訪過程中，4例IPAF演變為DCTD-ILD，RA相關ILD 3例，SS相關ILD 1例。 無進展生存時間即疾病的發展定義為死亡和/或VC從基線下降10%，二者無進展生存時間存在顯著差異，IPAF患者無進展生存時間顯著長于DCTD-ILD患者[(14.32±5.74)個月比(10.31±3.70)個月，P＜0.05]。結果見圖 1。
圖1
IPAF和DCTD-ILD患者無進展生存時間
三 5例病理NSIP合并OP患者資料
25例IPAF中，10例經胸腔鏡肺活檢病理證實。其中有5例NSIP合并OP患者，詳細特征見表 3；4例為NSIP，1例為DIP。
表3
病理活檢為NSIP合并OP的IPAF患者臨床基本資料
討 論
IPAF存在風濕免疫疾病的特征，但不能診斷DCTD-ILD，是肺纖維化和風濕免疫病的交叉領域。按照2015年ATS/ERS診斷標準，HRCT或肺活檢確診存在ILD，并排除其他已知病因，不滿足DCTD-ILD診斷，同時存在臨床、血清及形態學中兩項證據可診斷IPAF。IPAF存在CTD的特征，較IIP藥物反應好，預后生存時間長[7]。
本研究中IPAF肺外的CTD相關臨床表現包括關節痛、雷諾現象、干燥癥狀、皮膚改變、肌力減退、晨僵和技工手，其中技工手出現較多，與DCTD-ILD存在差異，是否為IPAF的特征性臨床表現值得進一步研究。血清學方面，IPAF患者以抗核抗體、類風濕因子、抗CCP抗體、抗SSA抗體、抗RNP抗體、抗SSB抗體、抗著絲點抗體、抗RO-52抗體、抗AKA、抗心磷脂抗體陽性多見，與DCTD-ILD患者比較，差異無統計學意義；而抗核抗體和抗CCP抗體陽性存在顯著差異，IPAF抗核抗體以高滴度核仁型(＞1 ∶320)為主。另外，篩選出的患者中，11例IPAF和5例DCTD-ILD患者行支氣管肺泡灌洗檢查，細胞學以淋巴細胞增高為主，二者間差異無統計學意義說明IPAF仍表現為肺間質淋巴細胞參與為主的炎癥，與DCTD-ILD一致，治療上對激素反應較好。
ILD功能表現為彌散功能障礙和限制功能障 礙，病變早期肺泡炎階段肺功能可表現出RV的增高，動脈血氣分析出現低氧血癥。在本研究中，IPAF和DCTD-ILD患者均出現上述纖維化的特征，另外發現二者的肺功能PEF75、PEF50均出現不同程度的損害，考慮存在CTD相關氣道疾病，以小氣道病變為主。CTD相關的ILD，參照2013年IIP分類指南[8]分類，每一種具體疾病相關肺部表現也不盡一致，如RA相關ILD以UIP多見，SSc相關ILD以NSIP多見[9-10]。本研究發現IPAF患者HRCT以NSIP為主，與文獻報道一致，部分患者合并肺氣腫，與DCTD-ILD患者無差異。研究還發現5例IPAF患者，影像學以雙肺底分布為主磨玻璃伴實變為主類似“薄餅”樣表現，考慮NSIP重疊OP患者，經病理確診。該5例患者臨床均出現技工手，技工手是否為NSIP重疊OP的臨床標志，需擴大樣本進一步證實。
在隨訪過程中，4例IPAF患者演變為DCTD-ILD，25例患者目前仍為IPAF，這部分患者會不會再演變為DCTD-ILD以及臨床需要繼續隨訪的時間需進一步研究。另外，我們還發現IPAF患者無進展生存時間與DCTD-ILD存在顯著差異，說明IPAF疾病進展可能較DCTD-ILD人群緩慢，預后較DCTD-ILD好。
對于DCTD-ILD，Chartrand等[11]主張輕度或者沒有有效疾病進展的患者觀察3~6個月，中重度和臨床進展型的患者需給予藥物治療，治療上包括非藥物治療、藥物治療及并發癥處理，常用藥物又分為誘導期和維持期治療，具體藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、抗風濕改善病情藥物及生物制劑。考慮藥物的肺毒性，本研究中IPAF患者初始治療主要采用的是糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療，達到病情緩解后維持小劑量潑尼松龍片(5~10 mg/d)聯合硫唑嘌呤(50~100 mg/d)維持治療，該治療方案與國外文獻報道一致。但考慮IPAF和DCTD-ILD患者入組時，患者HRCT和部分患者病理不同，治療方案也不一樣，所以治療效果難以評價。下一步我們將擴大樣本量，進行多中心研究，對HRCT、病理表現以及治療方案做分層分析。
綜上所述，參照IPAF分類標準，回顧分析我中心IPAF患者癥狀、血清學、肺功能、胸部影像學等臨床特點，發現在ILD患者診療中，技工手、高滴度核仁型抗核抗體、影像學NSIP重疊OP可能是IPAF的特征性表現。臨床上不能滿足于診斷DCTD-ILD，應該考慮還存在IPAF的可能。
間質性肺疾病(ILD)的診斷和治療一直是國內外呼吸界學者的研究熱點。近年來臨床上發現許多特發性間質性肺炎(IIP)患者的臨床特征提示有潛在的自身免疫性過程，但不符合既定的結締組織病(CTD)的標準。關于這部分患者的診斷，國際上先后提出了幾種新概念，如Mosca等[1]提出的未分化CTD的廣義標準和狹義標準，Fischer等[2]提出“肺部病變為主的CTD”診斷標準，以及Vij等[3]提出自身免疫特征的ILD，但缺乏統一共識。2015年7月，為深入研究該類人群，歐洲呼吸協會(ERS)/美國胸科學會(ATS)成立CTD相關性ILD特別工作組對IIP伴有自身免疫特征進行研究和討論，提出伴有自身免疫特征的ILD，確定了“自身免疫特征的間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)”這個名稱，并給出了分類標準[4]。現參照新標準回顧分析我科ILD患者，總結經驗，指導治療。
對象與方法
一、對象
回顧2010年1月至2013年8月經我科診斷的ILD患者，按照2015年ATS和ERS共同制定的IPAF分類診斷標準[4]篩選患者。依據美國風濕病學會1987年的診斷標準[5]，以及2009年英國胸科協會與澳大利亞和新西蘭胸科協會、愛爾蘭胸科協會共同制定的ILD的診斷標準[6]篩選確定的結締組織病相關ILD(DCTD-ILD)患者。所有患者均隨訪6個月以上，并排除IIP和慢性過敏性肺炎、石棉肺、嗜酸粒細胞性肺炎、藥物等所致的ILD患者。本研究獲患者知情同意并經我院倫理委員會批準。
二 方法
1．一般資料：回顧患者年齡、性別、吸煙等基本情況，入院時癥狀(包括咳嗽、喘息等呼吸道癥狀，關節疼痛、干燥癥狀、胃食管反流、皮膚表現、肌力減退、晨僵等肺外表現)，查體(杵狀指、帛裂音等)。
2．查閱患者實驗室檢查和隨訪記錄：肺功能檢查：肺活量(VC)，用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼氣容積(FEV1)，FEV1/FVC，25%用力呼氣流量(PEF25)，50%用力呼氣流量(PEF50)，殘氣量(RV)，肺總量(TLC)，殘氣容積/肺總量(RV/TLC)，肺一氧化碳彌散量(TLCO)；動脈血氣分析：PaO2、PaCO2；免疫功能檢查：抗核抗體，抗ds-DNA，抗Smith抗體，抗nRNP/Sm，抗SS-A抗體，抗SS-B抗體，抗RO-52抗體，抗Scl-70抗體，抗Jo-1抗體，抗核小體抗體，抗著絲點抗體，抗組蛋白抗體，類風濕性因子，髓過氧化物酶，蛋白酶3；支氣管肺泡灌洗液常規細胞計數和T細胞亞群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)；胸部薄層高分辨率CT(HRCT)表現：分為非特異性間質性肺炎(NSIP)、普通性間質性肺炎(UIP)、機化性肺炎(OP)、脫屑性間質性肺炎(DIP)和急性間質性肺炎(AIP)，合并肺氣腫，其他情況；部分病理改變；治療方案：潑尼松龍片，潑尼松龍片聯合硫唑嘌呤，潑尼松龍片聯合環磷酰胺及其他方案；隨訪資料。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計分析，計量資料統計描述采用
結 果
一 一般臨床資料
2010年1月至2013年8月我科共診斷的ILD患者254例，篩選出25例IPAF患者，其中10例經胸腔鏡肺活檢病理證實，篩選出26例DCTD-ILD，其中類風濕性關節炎(RA)相關ILD 14例，干燥綜合征(SS)相關ILD 8例，系統性硬化癥(SSc)相關ILD 4例。將IPAF與DCTD-ILD比較，患者基線資料見表 1，實驗室檢查結果見表 2。
表1
IPAF和DCTD-ILD患者基線資料(例)
表2
IPAF和DCTD-ILD患者實驗室檢查結果(二 隨訪情況
所有篩選患者至少隨訪24個月以上，隨訪時間截至2015年7月25日。隨訪過程中，4例IPAF演變為DCTD-ILD，RA相關ILD 3例，SS相關ILD 1例。 無進展生存時間即疾病的發展定義為死亡和/或VC從基線下降10%，二者無進展生存時間存在顯著差異，IPAF患者無進展生存時間顯著長于DCTD-ILD患者[(14.32±5.74)個月比(10.31±3.70)個月，P＜0.05]。結果見圖 1。
圖1
IPAF和DCTD-ILD患者無進展生存時間
三 5例病理NSIP合并OP患者資料
25例IPAF中，10例經胸腔鏡肺活檢病理證實。其中有5例NSIP合并OP患者，詳細特征見表 3；4例為NSIP，1例為DIP。
表3
病理活檢為NSIP合并OP的IPAF患者臨床基本資料
討 論
IPAF存在風濕免疫疾病的特征，但不能診斷DCTD-ILD，是肺纖維化和風濕免疫病的交叉領域。按照2015年ATS/ERS診斷標準，HRCT或肺活檢確診存在ILD，并排除其他已知病因，不滿足DCTD-ILD診斷，同時存在臨床、血清及形態學中兩項證據可診斷IPAF。IPAF存在CTD的特征，較IIP藥物反應好，預后生存時間長[7]。
本研究中IPAF肺外的CTD相關臨床表現包括關節痛、雷諾現象、干燥癥狀、皮膚改變、肌力減退、晨僵和技工手，其中技工手出現較多，與DCTD-ILD存在差異，是否為IPAF的特征性臨床表現值得進一步研究。血清學方面，IPAF患者以抗核抗體、類風濕因子、抗CCP抗體、抗SSA抗體、抗RNP抗體、抗SSB抗體、抗著絲點抗體、抗RO-52抗體、抗AKA、抗心磷脂抗體陽性多見，與DCTD-ILD患者比較，差異無統計學意義；而抗核抗體和抗CCP抗體陽性存在顯著差異，IPAF抗核抗體以高滴度核仁型(＞1 ∶320)為主。另外，篩選出的患者中，11例IPAF和5例DCTD-ILD患者行支氣管肺泡灌洗檢查，細胞學以淋巴細胞增高為主，二者間差異無統計學意義說明IPAF仍表現為肺間質淋巴細胞參與為主的炎癥，與DCTD-ILD一致，治療上對激素反應較好。
ILD功能表現為彌散功能障礙和限制功能障 礙，病變早期肺泡炎階段肺功能可表現出RV的增高，動脈血氣分析出現低氧血癥。在本研究中，IPAF和DCTD-ILD患者均出現上述纖維化的特征，另外發現二者的肺功能PEF75、PEF50均出現不同程度的損害，考慮存在CTD相關氣道疾病，以小氣道病變為主。CTD相關的ILD，參照2013年IIP分類指南[8]分類，每一種具體疾病相關肺部表現也不盡一致，如RA相關ILD以UIP多見，SSc相關ILD以NSIP多見[9-10]。本研究發現IPAF患者HRCT以NSIP為主，與文獻報道一致，部分患者合并肺氣腫，與DCTD-ILD患者無差異。研究還發現5例IPAF患者，影像學以雙肺底分布為主磨玻璃伴實變為主類似“薄餅”樣表現，考慮NSIP重疊OP患者，經病理確診。該5例患者臨床均出現技工手，技工手是否為NSIP重疊OP的臨床標志，需擴大樣本進一步證實。
在隨訪過程中，4例IPAF患者演變為DCTD-ILD，25例患者目前仍為IPAF，這部分患者會不會再演變為DCTD-ILD以及臨床需要繼續隨訪的時間需進一步研究。另外，我們還發現IPAF患者無進展生存時間與DCTD-ILD存在顯著差異，說明IPAF疾病進展可能較DCTD-ILD人群緩慢，預后較DCTD-ILD好。
對于DCTD-ILD，Chartrand等[11]主張輕度或者沒有有效疾病進展的患者觀察3~6個月，中重度和臨床進展型的患者需給予藥物治療，治療上包括非藥物治療、藥物治療及并發癥處理，常用藥物又分為誘導期和維持期治療，具體藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、抗風濕改善病情藥物及生物制劑。考慮藥物的肺毒性，本研究中IPAF患者初始治療主要采用的是糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療，達到病情緩解后維持小劑量潑尼松龍片(5~10 mg/d)聯合硫唑嘌呤(50~100 mg/d)維持治療，該治療方案與國外文獻報道一致。但考慮IPAF和DCTD-ILD患者入組時，患者HRCT和部分患者病理不同，治療方案也不一樣，所以治療效果難以評價。下一步我們將擴大樣本量，進行多中心研究，對HRCT、病理表現以及治療方案做分層分析。
綜上所述，參照IPAF分類標準，回顧分析我中心IPAF患者癥狀、血清學、肺功能、胸部影像學等臨床特點，發現在ILD患者診療中，技工手、高滴度核仁型抗核抗體、影像學NSIP重疊OP可能是IPAF的特征性表現。臨床上不能滿足于診斷DCTD-ILD，應該考慮還存在IPAF的可能。
