引用本文： 於海洋, 韓鋒鋒. 自噬在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(1): 102-104. doi: 10.7507/1671-6205.2016026 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限為不完全可逆，且呈進行性發展。慢阻肺是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，不僅表現為肺部的通氣功能障礙，還常常合并體重減輕、營養不良、骨骼肌萎縮等肺外表現，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，給社會造成巨大的經濟負擔[1]。隨著人口老齡化越來越嚴重以及吸煙人數的不斷增加，預測到2030年，慢阻肺給全球帶來的社會及醫療負擔將達47萬億美元，將成為引起全球死亡的第三大病因，故預防和治療慢阻肺已經成為一個不可忽視的公眾問題[2]。慢阻肺已明確的發病機制包括細胞衰老、細胞凋亡、氧化應激、炎癥、酶體抗蛋白酶體失衡等[3]。最近越來越多的研究發現自噬(autophagy)在慢阻肺的發展中也具有重要意義[4]。
一 自噬的定義
自噬是以細胞質形成空泡為特征的溶酶體依賴性的降解途徑。根據底物進入溶酶體途徑的不同，一般被劃分為三種類型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperon-mediated autophagy，CMA)。一般所指的自噬是指巨自噬，是目前為止研究的最多最深入的一類自噬，其在電子顯微鏡下可見特征性的微管相關蛋白1輕鏈3B-Ⅰ(microtubule associated protein 1 light chain-3B-Ⅰ，MAP1 LC3B-Ⅰ)轉化的LC3B-Ⅱ增加，以及自噬小體(autophagosome)形成增加[5]。自噬包括以下基本過程：首先雙層膜沿部分細胞質延伸形成一個封閉的囊泡，即自噬小體的形成；隨后自噬小體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體；最后溶酶體內的酸性酶將囊泡內的成分降解為小分子氨基酸、脂質等，釋放到細胞質中[6]。正常情況下，自噬可以降解胞質內受損的結構，并產生氨基酸、游離脂肪酸等物質供蛋白質合成和能量產生，在細胞生長、發育和穩態中發揮重要作用。在各種生理和病理情況或病原體入侵時，自噬活性上調，被視為細胞面對各種刺激的應激反應。然而某些急性或慢性的刺激可以導致自噬途徑的紊亂，最終導致某些疾病的發病。在慢性暴露香煙煙霧(cigarette smoke，CS)的慢阻肺患者中，可發現自噬活性增強，故推測自噬可能是慢阻肺的發病機制之一[7]。
二 自噬在慢阻肺中的作用機制
1．凋亡與自噬作用：程序性細胞死亡即凋亡，已被證明為慢阻肺的發病機制之一。近年來研究者一直在研究自噬與凋亡的關系并且已經證明自噬可以誘導肺上皮細胞凋亡。此外，Chen等[8]在臨床慢阻肺患者的樣本中發現，慢阻肺疾病早期患者肺上皮中可以檢測出大量的自噬蛋白及自噬標志物，而在疾病的后期才能檢測出與凋亡相關的酶。這表明在慢阻肺疾病發展的早期，自噬作為一種保護機制，減輕CS對肺上皮細胞的損害。而在疾病的后期，過度的自噬可以誘導凋亡。肺上皮細胞自噬可能是肺上皮細胞凋亡的前兆[8]。現有研究已證明自噬途徑通過自噬相關蛋白LC3B介導肺上皮細胞凋亡。正常生理狀態下，LC3B與窖蛋白(caveolin-1，Cav-1)、Fas(CD95或APO-1)在肺上皮細胞形成復合物。當細胞受到香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract，CSE)刺激后，復合物迅速降解，LC3B促進Fas從Cav-1多聚體解離，Fas通過與Fas相關蛋白(Fas-associating protein with death domain，FADD)和Caspase-8結合形成死亡信號復合體(death-inducing signal complex，DISC)誘導肺上皮細胞凋亡[9]。
早前自噬一直被認為是非選擇性的，但近年來越來越多的實驗發現選擇性自噬(selective autophagy)的存在。選擇性自噬是指細胞通過自噬機制選擇性清除細胞內某些細胞器或者是吞噬入侵的細菌等，包括線粒體自噬、內質網自噬、病原體自噬等。線粒體自噬是目前研究的比較充分的選擇性自噬[10]。近年來越來越多的研究發現線粒體自噬與人類的疾病發展有密切關聯的，如缺少編碼PINK1和PAPK2的基因可以導致與線粒體損傷相關的疾病帕金森病[11]。現有研究發現線粒體自噬在慢阻肺發展中也有重要的作用。線粒體作為一種維持細胞穩態機制，當細胞在不同能量需求或者面臨不同細胞壓力時，可以通過改變線粒體融合和裂解機制產生適應性反應。當細胞暴露在非毒性濃度的CSE時，可發現線粒體融合基因2(mitofusin-2，MFN2)表達增加，伴隨著線粒體代謝活性增加，但不出現線粒體內蛋白質紊亂及線粒體自噬。當細胞暴露在高濃度CSE時，線粒體內斷裂基因表達增加，線粒體自噬增加[12]。Mizumura等[13]在研究線粒體自噬與肺上皮細胞壞死性凋亡關系時發現CS可以通過增加肺上皮細胞BEAS-2B內線粒體活性氧(mt-ROS)的產生，誘導線粒體自噬重要的調節蛋白PIN1K表達增加和線粒體分裂的關鍵調節蛋白發動相關蛋白-1(dynamin-related protein 1，Drp-1)磷酸化，使線粒體膜電位降低，從而誘導粒體自噬的發生。線粒體自噬加重線粒體的損傷和去極化，誘導壞死性凋亡的關鍵調節蛋白受體相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3，RIP3)表達增加，誘導肺上皮細胞壞死性凋亡，證明在CS暴露時線粒體自噬能夠誘導肺上皮細胞壞死性凋亡。
2．慢性氣道炎癥與自噬：慢性炎癥是慢阻肺發病的重要機制之一。慢阻肺的氣道慢性炎癥表現為多種炎癥細胞，如中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等的聚集和多種生物活性物質，如白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等過度釋放[14]。
炎癥反應的發生主要通過模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)識別外源性或內源性的配體，導致受體活化，繼而引發多蛋白的信號轉導級聯反應，分泌促炎因子。模式識別TOLL樣受體(Toll-like receptor，TLR)作為PRR的重要組成部分，與病原體相關模式分子(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)結合后，通過核因子kappaB(nuclear factor-κB，NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)相關信號途徑，引起多種促炎癥因子基因的激活，促進炎癥因子的分泌[15]。Xu等[16]首次發現了自噬與TLR調節固有免疫之間的關系，認為PAMP分子脂多糖刺激TLR4引起胞漿LC3的聚集(自噬小體形成的標志)，從而增強巨噬細胞清除分枝桿菌的能力。Delgado等[17]利用兩個TLR7的配體(單鏈RNA和咪喹莫特)來結合、激活TLR7，引起LC3點狀結構的形成增加(自噬小體形成的標志)，促進結核分枝桿菌的自噬性清除。Anand等[18]研究發現通過病原體刺激激活的TLR2受體也可以激活自噬。此過程的誘導依賴于胞外信號調節激酶(extracellular signal regulation kinase，EPK)信號途徑。Shi等[19]的研究揭示TLR1、TLR3、TLR5、TLR6、TLR7通過結合各種各樣的配體被激活后可以誘導自噬，此過程通過TLR信號通路中髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和TLR相關性干擾素激活因子(Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing IFN-β，TRIF)信號途徑，與beclin-1相互作用，降低beclin-1與bcl-2的結合，從而降低bcl-2對beclin-1的抑制，促進自噬的發生。而An等[20]研究CS誘導的自噬時，發現TLR4可以抑制自噬蛋白LC3B的表達，抑制凋亡的發生，從而降低肺氣腫的發生率。證明在慢阻肺疾病的發展過程中，TLR4可以抑制自噬。
自噬對炎癥的調控主要表現在自噬與炎癥小體(inflammasomes)之間的關系。炎癥小體是胞漿核苷酸寡聚化結構域NOD樣受體(nucleotide oligomerization domain-like receptor，NLR)家族的成員(如NLRP3和NLRP1)與連接蛋白相互作用形成的復合物，控制多種炎癥因子如IL-1β、IL-18等的成熟和分泌。最近的觀察表明，自噬相關蛋白可以抑制炎癥小體分泌，并通過自噬降解炎癥小體而使炎癥因子分泌減少[21-22]。
以上實驗說明，炎癥反應與細胞自噬的關系密切，TLR激活能夠誘導或者抑制自噬的發生，而細胞自噬對炎癥反應又具有調控作用。
3．酶體與抗蛋白酶體不平衡與自噬：長期吸煙是慢阻肺最重要的病因，煙草中的某些成分可以引起肺上皮細胞內酶體與抗蛋白酶體不平衡。蛋白酶的過度釋放已經被證明在慢阻肺的發病機制中起了重要的作用，但是到目前為止其機制并沒有完全研究清楚。參與慢阻肺發病過程的蛋白酶主要包括中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶等。NE是一種中性粒細胞絲氨酸蛋白水解酶，可消化連接組織和蛋白聚糖，NE還會損害支氣管上皮，減少纖毛擺動，刺激黏液腺分泌，從而導致肺氣腫的發生。Hou等[2]在研究NE促進肺上皮細胞凋亡的過程中，發現蛋白酶通過轉錄因子Egr-1增加胎盤生長因子(placental growth factor，PGF)的表達，然后PGF可以通過激活c-jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和磷脂肌醇信號途徑(protein kinase C，PKC)δ信號途徑促進肺上皮細胞凋亡。隨后，Hou等[23]進一步研究發現上皮細胞自噬在蛋白酶誘導上皮細胞凋亡中起重要的作用。實驗以熒光免疫顯示的EGFP-MAP1 LC3B形成作為自噬小體形成指標，分別用PGF和細胞重組豬胰蛋白酶(porcine pancreatic elastase，PPE)處理人肺上皮細胞BEAS-2B和人支氣管上皮細胞(NHBE)，發現兩種細胞內自噬小體形成均增加。隨后，研究者應用fms樣酪氨酸激酶1 (fins-like tyrosine kinase-1，FLT-1)受體抑制劑CBO-P11和FLT1的抗體，阻斷PGF信號途徑，發現PPE誘導的自噬小體形成減少，證明PPE通過PGF表達來誘導自噬的發生。以上實驗證明NE通過增加PGF表達誘導自噬的發生，最終導致肺上皮細胞凋亡。因PGF易于測量，并且在慢阻肺的早期呈現高表態，故可用于慢阻肺疾病的早期診斷。阻斷PGF誘導自噬和凋亡的途徑，可能成為治療慢阻肺的新靶向。
4．氧化應激與自噬作用：氧化應激為機體內活性氧成分與抗氧化系統之間平衡失調應起的一系列適應性的反應。在慢阻肺發生發展中，外源性氧化劑，比如煙草中焦油、尼古丁和氫氰酸等化學物質，可以使細胞產生大量的內源性和外源性的活性氧(reactive oxygen species，ROS)。在氧含量輕度升高時，人肺上皮細胞BEAS-2B和人類支氣管上皮細胞在轉錄水平通過激活JNK信號途徑促進LC3B形成增加，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉化增加，自噬小體形成增加。用siRNA敲除LC3B基因可以增加ROS誘導的肺上皮細胞死亡，而過度表達LC3B基因可以保護細胞。這些實驗證明自噬相關蛋白LC3B在氧化應激時對細胞具有保護作用。然而在氧含量重度增高時，LC3B可以通過形成DISC激活肺上皮細胞凋亡途徑，促進導致肺上皮細胞死亡。故根據不同水平的氧化應激，自噬發揮著雙重的作用，既可以保護肺上皮細胞又可以引起肺上皮細胞死亡[24]。
三 結語
慢阻肺的發病機制包括氣道慢性炎癥、酶體與抗蛋白酶體平衡失衡、氧化應激、細胞凋亡和自噬作用。自噬通過與其他機制的相互作用，促進慢阻肺的發生發展。但自噬作用的機制復雜，其在慢阻肺中具體的作用還未完全研究清楚。并且，目前研究較透徹的是巨自噬，自噬的另外兩種類型，微自噬和分子伴侶介導的自噬的作用目前仍不清楚，值得我們去深入研究，為慢阻肺的治療提供新靶向。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限為不完全可逆，且呈進行性發展。慢阻肺是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，不僅表現為肺部的通氣功能障礙，還常常合并體重減輕、營養不良、骨骼肌萎縮等肺外表現，嚴重影響患者的勞動力和生活質量，給社會造成巨大的經濟負擔[1]。隨著人口老齡化越來越嚴重以及吸煙人數的不斷增加，預測到2030年，慢阻肺給全球帶來的社會及醫療負擔將達47萬億美元，將成為引起全球死亡的第三大病因，故預防和治療慢阻肺已經成為一個不可忽視的公眾問題[2]。慢阻肺已明確的發病機制包括細胞衰老、細胞凋亡、氧化應激、炎癥、酶體抗蛋白酶體失衡等[3]。最近越來越多的研究發現自噬(autophagy)在慢阻肺的發展中也具有重要意義[4]。
一 自噬的定義
自噬是以細胞質形成空泡為特征的溶酶體依賴性的降解途徑。根據底物進入溶酶體途徑的不同，一般被劃分為三種類型：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperon-mediated autophagy，CMA)。一般所指的自噬是指巨自噬，是目前為止研究的最多最深入的一類自噬，其在電子顯微鏡下可見特征性的微管相關蛋白1輕鏈3B-Ⅰ(microtubule associated protein 1 light chain-3B-Ⅰ，MAP1 LC3B-Ⅰ)轉化的LC3B-Ⅱ增加，以及自噬小體(autophagosome)形成增加[5]。自噬包括以下基本過程：首先雙層膜沿部分細胞質延伸形成一個封閉的囊泡，即自噬小體的形成；隨后自噬小體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體；最后溶酶體內的酸性酶將囊泡內的成分降解為小分子氨基酸、脂質等，釋放到細胞質中[6]。正常情況下，自噬可以降解胞質內受損的結構，并產生氨基酸、游離脂肪酸等物質供蛋白質合成和能量產生，在細胞生長、發育和穩態中發揮重要作用。在各種生理和病理情況或病原體入侵時，自噬活性上調，被視為細胞面對各種刺激的應激反應。然而某些急性或慢性的刺激可以導致自噬途徑的紊亂，最終導致某些疾病的發病。在慢性暴露香煙煙霧(cigarette smoke，CS)的慢阻肺患者中，可發現自噬活性增強，故推測自噬可能是慢阻肺的發病機制之一[7]。
二 自噬在慢阻肺中的作用機制
1．凋亡與自噬作用：程序性細胞死亡即凋亡，已被證明為慢阻肺的發病機制之一。近年來研究者一直在研究自噬與凋亡的關系并且已經證明自噬可以誘導肺上皮細胞凋亡。此外，Chen等[8]在臨床慢阻肺患者的樣本中發現，慢阻肺疾病早期患者肺上皮中可以檢測出大量的自噬蛋白及自噬標志物，而在疾病的后期才能檢測出與凋亡相關的酶。這表明在慢阻肺疾病發展的早期，自噬作為一種保護機制，減輕CS對肺上皮細胞的損害。而在疾病的后期，過度的自噬可以誘導凋亡。肺上皮細胞自噬可能是肺上皮細胞凋亡的前兆[8]。現有研究已證明自噬途徑通過自噬相關蛋白LC3B介導肺上皮細胞凋亡。正常生理狀態下，LC3B與窖蛋白(caveolin-1，Cav-1)、Fas(CD95或APO-1)在肺上皮細胞形成復合物。當細胞受到香煙煙霧提取物(cigarette smoke extract，CSE)刺激后，復合物迅速降解，LC3B促進Fas從Cav-1多聚體解離，Fas通過與Fas相關蛋白(Fas-associating protein with death domain，FADD)和Caspase-8結合形成死亡信號復合體(death-inducing signal complex，DISC)誘導肺上皮細胞凋亡[9]。
早前自噬一直被認為是非選擇性的，但近年來越來越多的實驗發現選擇性自噬(selective autophagy)的存在。選擇性自噬是指細胞通過自噬機制選擇性清除細胞內某些細胞器或者是吞噬入侵的細菌等，包括線粒體自噬、內質網自噬、病原體自噬等。線粒體自噬是目前研究的比較充分的選擇性自噬[10]。近年來越來越多的研究發現線粒體自噬與人類的疾病發展有密切關聯的，如缺少編碼PINK1和PAPK2的基因可以導致與線粒體損傷相關的疾病帕金森病[11]。現有研究發現線粒體自噬在慢阻肺發展中也有重要的作用。線粒體作為一種維持細胞穩態機制，當細胞在不同能量需求或者面臨不同細胞壓力時，可以通過改變線粒體融合和裂解機制產生適應性反應。當細胞暴露在非毒性濃度的CSE時，可發現線粒體融合基因2(mitofusin-2，MFN2)表達增加，伴隨著線粒體代謝活性增加，但不出現線粒體內蛋白質紊亂及線粒體自噬。當細胞暴露在高濃度CSE時，線粒體內斷裂基因表達增加，線粒體自噬增加[12]。Mizumura等[13]在研究線粒體自噬與肺上皮細胞壞死性凋亡關系時發現CS可以通過增加肺上皮細胞BEAS-2B內線粒體活性氧(mt-ROS)的產生，誘導線粒體自噬重要的調節蛋白PIN1K表達增加和線粒體分裂的關鍵調節蛋白發動相關蛋白-1(dynamin-related protein 1，Drp-1)磷酸化，使線粒體膜電位降低，從而誘導粒體自噬的發生。線粒體自噬加重線粒體的損傷和去極化，誘導壞死性凋亡的關鍵調節蛋白受體相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3，RIP3)表達增加，誘導肺上皮細胞壞死性凋亡，證明在CS暴露時線粒體自噬能夠誘導肺上皮細胞壞死性凋亡。
2．慢性氣道炎癥與自噬：慢性炎癥是慢阻肺發病的重要機制之一。慢阻肺的氣道慢性炎癥表現為多種炎癥細胞，如中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等的聚集和多種生物活性物質，如白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等過度釋放[14]。
炎癥反應的發生主要通過模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)識別外源性或內源性的配體，導致受體活化，繼而引發多蛋白的信號轉導級聯反應，分泌促炎因子。模式識別TOLL樣受體(Toll-like receptor，TLR)作為PRR的重要組成部分，與病原體相關模式分子(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)結合后，通過核因子kappaB(nuclear factor-κB，NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)相關信號途徑，引起多種促炎癥因子基因的激活，促進炎癥因子的分泌[15]。Xu等[16]首次發現了自噬與TLR調節固有免疫之間的關系，認為PAMP分子脂多糖刺激TLR4引起胞漿LC3的聚集(自噬小體形成的標志)，從而增強巨噬細胞清除分枝桿菌的能力。Delgado等[17]利用兩個TLR7的配體(單鏈RNA和咪喹莫特)來結合、激活TLR7，引起LC3點狀結構的形成增加(自噬小體形成的標志)，促進結核分枝桿菌的自噬性清除。Anand等[18]研究發現通過病原體刺激激活的TLR2受體也可以激活自噬。此過程的誘導依賴于胞外信號調節激酶(extracellular signal regulation kinase，EPK)信號途徑。Shi等[19]的研究揭示TLR1、TLR3、TLR5、TLR6、TLR7通過結合各種各樣的配體被激活后可以誘導自噬，此過程通過TLR信號通路中髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和TLR相關性干擾素激活因子(Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing IFN-β，TRIF)信號途徑，與beclin-1相互作用，降低beclin-1與bcl-2的結合，從而降低bcl-2對beclin-1的抑制，促進自噬的發生。而An等[20]研究CS誘導的自噬時，發現TLR4可以抑制自噬蛋白LC3B的表達，抑制凋亡的發生，從而降低肺氣腫的發生率。證明在慢阻肺疾病的發展過程中，TLR4可以抑制自噬。
自噬對炎癥的調控主要表現在自噬與炎癥小體(inflammasomes)之間的關系。炎癥小體是胞漿核苷酸寡聚化結構域NOD樣受體(nucleotide oligomerization domain-like receptor，NLR)家族的成員(如NLRP3和NLRP1)與連接蛋白相互作用形成的復合物，控制多種炎癥因子如IL-1β、IL-18等的成熟和分泌。最近的觀察表明，自噬相關蛋白可以抑制炎癥小體分泌，并通過自噬降解炎癥小體而使炎癥因子分泌減少[21-22]。
以上實驗說明，炎癥反應與細胞自噬的關系密切，TLR激活能夠誘導或者抑制自噬的發生，而細胞自噬對炎癥反應又具有調控作用。
3．酶體與抗蛋白酶體不平衡與自噬：長期吸煙是慢阻肺最重要的病因，煙草中的某些成分可以引起肺上皮細胞內酶體與抗蛋白酶體不平衡。蛋白酶的過度釋放已經被證明在慢阻肺的發病機制中起了重要的作用，但是到目前為止其機制并沒有完全研究清楚。參與慢阻肺發病過程的蛋白酶主要包括中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)、組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶等。NE是一種中性粒細胞絲氨酸蛋白水解酶，可消化連接組織和蛋白聚糖，NE還會損害支氣管上皮，減少纖毛擺動，刺激黏液腺分泌，從而導致肺氣腫的發生。Hou等[2]在研究NE促進肺上皮細胞凋亡的過程中，發現蛋白酶通過轉錄因子Egr-1增加胎盤生長因子(placental growth factor，PGF)的表達，然后PGF可以通過激活c-jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和磷脂肌醇信號途徑(protein kinase C，PKC)δ信號途徑促進肺上皮細胞凋亡。隨后，Hou等[23]進一步研究發現上皮細胞自噬在蛋白酶誘導上皮細胞凋亡中起重要的作用。實驗以熒光免疫顯示的EGFP-MAP1 LC3B形成作為自噬小體形成指標，分別用PGF和細胞重組豬胰蛋白酶(porcine pancreatic elastase，PPE)處理人肺上皮細胞BEAS-2B和人支氣管上皮細胞(NHBE)，發現兩種細胞內自噬小體形成均增加。隨后，研究者應用fms樣酪氨酸激酶1 (fins-like tyrosine kinase-1，FLT-1)受體抑制劑CBO-P11和FLT1的抗體，阻斷PGF信號途徑，發現PPE誘導的自噬小體形成減少，證明PPE通過PGF表達來誘導自噬的發生。以上實驗證明NE通過增加PGF表達誘導自噬的發生，最終導致肺上皮細胞凋亡。因PGF易于測量，并且在慢阻肺的早期呈現高表態，故可用于慢阻肺疾病的早期診斷。阻斷PGF誘導自噬和凋亡的途徑，可能成為治療慢阻肺的新靶向。
4．氧化應激與自噬作用：氧化應激為機體內活性氧成分與抗氧化系統之間平衡失調應起的一系列適應性的反應。在慢阻肺發生發展中，外源性氧化劑，比如煙草中焦油、尼古丁和氫氰酸等化學物質，可以使細胞產生大量的內源性和外源性的活性氧(reactive oxygen species，ROS)。在氧含量輕度升高時，人肺上皮細胞BEAS-2B和人類支氣管上皮細胞在轉錄水平通過激活JNK信號途徑促進LC3B形成增加，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉化增加，自噬小體形成增加。用siRNA敲除LC3B基因可以增加ROS誘導的肺上皮細胞死亡，而過度表達LC3B基因可以保護細胞。這些實驗證明自噬相關蛋白LC3B在氧化應激時對細胞具有保護作用。然而在氧含量重度增高時，LC3B可以通過形成DISC激活肺上皮細胞凋亡途徑，促進導致肺上皮細胞死亡。故根據不同水平的氧化應激，自噬發揮著雙重的作用，既可以保護肺上皮細胞又可以引起肺上皮細胞死亡[24]。
三 結語
慢阻肺的發病機制包括氣道慢性炎癥、酶體與抗蛋白酶體平衡失衡、氧化應激、細胞凋亡和自噬作用。自噬通過與其他機制的相互作用，促進慢阻肺的發生發展。但自噬作用的機制復雜，其在慢阻肺中具體的作用還未完全研究清楚。并且，目前研究較透徹的是巨自噬，自噬的另外兩種類型，微自噬和分子伴侶介導的自噬的作用目前仍不清楚，值得我們去深入研究，為慢阻肺的治療提供新靶向。