引用本文： 高飛, 董亮, 嚴潔. 血管緊張素轉換酶基因I/D多態性與成人急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發生及預后相關性的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(1): 43-48. doi: 10.7507/1671-6205.2016011 復制
急性肺損傷(ALI)及其最嚴重的臨床表現形式急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是由于各種肺內或肺外的因素引起肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷而導致的彌漫性肺間質及肺泡水腫，以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征，是ICU的常見病[1-2]。其中ARDS的死亡率高達44.3%。因此，對ALI/ARDS病理生理的研究、早期識別其起病及
其預后判斷對ALI/ARDS的臨床干預有著重要意義[2]。近幾年以尋找ALI/ARDS候選基因為重點的分子遺傳流行病學的研究，確定ALI/ARDS易感性的相關基因已成為國內外病因學研究熱點，其中腫瘤壞死因子α、白細胞介素8及血管緊張素轉化酶(ACE)等基因多態性與ALI/ARDS發病的關系倍受關注[3-6]。
ACE基因位于17號染色體長臂2區3帶(17q23)，其第16內含子中的一段287堿基對的插入(Insertion，I)和缺失(Deletion，D)片段所構成多態，分為插入型(I)和缺失型(D)兩種等位基因，稱為ACE基因I/D多態性[7-8]。ACE基因存在II型、ID型和DD型3種基因型，該基因多態性存在種族和地區差異，其與ALI/ARDS的起病及預后的關系尚存在爭議。本研究收集了以往采用病例對照設計研究ACE基因I/D多態性與成人ALI/ARDS相關性的文獻，通過Meta分析以進一步提高對于ACE基因I/D多態性與成人ALI/ARDS發生及預后相關性的認識。
資料與方法
一 檢索策略
文獻檢索主要采用計算機檢索。包括Medline數據庫、Embase數據庫、Ovid數據庫、Cochrane圖書館及中文生物醫學期刊數據庫等網絡資源。不設檢索時間限制，均從建庫檢索到2014年4月，追查所有納入文獻的參考文獻。英文檢索關鍵詞為：ACE或(angiotensin-converting enzyme)、polymorphism或variant、ALI或acute lung injury、ARDS或acute respiratory distress syndrome。不限定語言。中文檢索詞為相應的主題詞。手工檢索相關論著和綜述的參考文獻。
二 數據的納入和排除標準
1.文獻納入標準：(1)?研究為探討ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的關系；(2)?病例對照研究，研究對象為成人，病例組為ALI或ARDS患者，病例對照組為入住ICU的非ALI及ARDS患者，健康對照組為與患者無親緣關系的健康成人；(3)?有ALI/ARDS明確診斷標準；(4)?原文提供基因型頻數或可推算得到；(5)?對照人群中的被研究位點符合Hardy-Weinberg平衡。同一科室或同一作者的多個文獻報道，只選取樣本例數大的文獻，如例數相同則選取發表時間較晚的文獻。
2.文獻排除標準：(1)?文獻未涉及ACE基因多態性或ALI/ARDS易感性；(2)?不是病例對照研究；(3)?沒有提供基因型頻率或數量；(4)?非臨床研究；(5)?評述、綜述、摘要及不符合Hardy-Weinberg平衡。
三 數據的提取
所有的數據都由兩位作者(第一作者、第二作者)根據設置的檢索策略和納入標準獨立進行提取。有異議的文獻數據通過第三位作者判斷，并最終達成一致。每個納入文獻中提取的信息：作者、發表年份、ALI/ARDS和對照的描述、人群、基因型及樣本例數。
四 統計學處理
資料采用比值比(OR)表示，以95%可信區間(CI)表示。有明確診斷標準的ALI或ARDS患者為研究組，入住ICU的非ALI及ARDS患者為病例對照組，健康成人為健康對照組。對于ACE基因I/D多態性計算的OR包括：I vs. D、II vs. ID+DD、ID+DD vs. DD。數據間異質性通過Q檢驗和I2進行評估。根據Cochrane組織建議：當Q檢驗P < 0.1且I2 > 50%時認為研究間存在異質性采用Dersimonian-Laird隨機效應模型(D-L法)，反之采用Mantel-Haenszel固定效應模型(M-H法)，將P < 0.05定位合并結果具有顯著統計學意義。Meta分析數據處理Cochrane協作網專用軟件RevMan 5.2版進行統計分析。
結果
一 各篇文獻資料
按擬定檢索詞在各數據庫中分別進行電子檢索，通過閱讀題目與摘要，剔除評述、綜述、摘要、不符合Hardy-Weinberg平衡、非病例對照研究、研究對象非成人等后，檢出8篇符合納入標準的文獻[5-6, 9-14]，中文文獻1篇[5]，英文文獻7篇[6, 9-15]。其中3篇是關于亞洲人群ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的分析[5, 10, 12], 5篇是關于歐洲人群ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的分析[6, 9, 11, 13-14]，2篇關于亞洲人群的研究包含了ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的預后[5, 10]，4篇關于歐洲人群的研究包含了ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的預后[6, 11, 13-14]。
被納入Meta分析的文獻的數據描述見表 1。被納入的文獻所研究的對象均為成人，ALI/ARDS的診斷均采納權威機構制定的標準，兩組基線具有可比性，所有研究檢測基因型方法明確可靠、結果數據明確。
表1
納入文獻的基本情況(例)
二 ACE基因在ALI/ARDS患者及健康對照組人群中的基因型頻率分析
有2篇文獻未納入非ALI/ARDS疾病對照組研究[11, 14]，故我們用其余的6篇文獻對比了498例ALI/ARDS患者及3 220例健康對照組[5-6, 9-10, 12-13]。
1.I vs. D：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=24.81，P < 0.05，I2=80%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=1.02(95%CI 0.72～1.44)，Z=1.14，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組較對照組均未見顯著性差異[OR=0.96(95%CI 0.72～1.44)，Z=0.32，P > 0.05；OR=1.12(95%CI 0.60～2.12)，Z=0.36，P > 0.05]。
2.DD vs. ID+DD：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=15.59，P < 0.05，I2=68%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=0.92(95%CI 0.59～1.42)，Z=0.39，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組及對照組均未見顯著性差異[OR=1.14(95%CI 0.83～1.57)，Z=0.32，P > 0.05；OR=0.66(95%CI 0.28～1.57)，Z=0.94，P > 0.05]。
3.II vs. ID+DD：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=24.81，P < 0.05，I2=80%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=0.92(95%CI 0.59～1.42)，Z=0.39，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組及對照組均未見顯著性差異[OR=0.96(95%CI 0.75～1.22)，Z=0.32，P > 0.05；OR=1.12(95%CI 0.60～2.12)，Z=0.36，P > 0.05]。
三 ACE基因在ALI/ARDS患者及疾病對照組人群中的基因型頻率分析
有2篇文獻未納入疾病對照組研究[6, 11]，故我們用其余的6篇文獻對比了470例ALI/ARDS患者及1 137例疾病對照組[5, 9-10, 12-14]。
1.I vs. D：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=70.80，P < 0.05，I2=93%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與疾病對照組無統計學差異OR=1.48(95%CI 0.73～2.99)，Z=1.08，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組較疾病對照組均未見顯著性差異[OR=0.94(95%CI 0.74～1.20)，Z=0.32，P > 0.05；OR=2.26(95%CI 0.72～9.85)，Z=1.46，P > 0.05]。
2.DD vs. ID+DD：總體異質性檢查無統計學意義(χ2=10.25，P < 0.1，I2=52%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與疾病對照組無統計學差異OR=1.56(95%CI 0.97～2.50)，Z=1.85，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組較疾病對照組均未見顯著性差異[OR=1.30 (95%CI 0.83～2.05)，Z=1.13，P > 0.05；OR=1.27(95%CI 0.91～1.78)，Z=0.94，P > 0.05]。
3.II vs. ID+DD：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=20.77，P < 0.05，I2=76%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=0.84(95%CI 0.47～1.52)，Z=0.57，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群OR=1.22(95%CI 0.89～1.67)，Z=1.23，P > 0.05及歐洲人群OR=0.45(95%CI 0.15～1.33)，Z=1.45，P > 0.05病例組及對照組均未見顯著性差異。
四 ACE基因在ALI/ARDS患者病死率中的基因型頻率分析
6篇文獻納入ALI/ARDS患者病死率的研究[5-6, 10-11, 13-14]，其中2篇為亞洲人群的研究[5, 10]，4篇為于歐洲人群的研究[6, 11, 13-14]，1篇研究僅分析了II/II+ID基因型[14]。5篇評估標準為28 d病死率[5-6, 10, 13-14]，1篇評估標準為30 d病死率[11]。
1.I vs. D：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=11.66，P < 0.05，I2=66%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示I及D基因型ALI/ARDS患者病死率存在統計學差異OR=1.74(95%CI 1.08～2.81)，Z=2.26，P < 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群D基因型病死率顯著高于I基因型OR=2.97(95%CI 1.86～4.74)，Z=4.60，P < 0.05，歐洲人群I/D基因型病死率未見明顯統計學差異OR=1.23(95%CI 0.82～1.84)，Z=1.01，P > 0.05(圖 1)。
圖1
ACE基因D等位基因與ALI/ARDS病死率關系的Meta分析森林圖
2.DD vs. ID+DD：總體異質性檢查無統計學意義(χ2=7.98，P > 0.05，I2=50%)，采用M-H固定效應模型進行數據合并后顯示DD及ID+DD基因型ALI/ARDS患者病死率存在統計學差異OR=1.72(95%CI 1.10～2.69)，Z=2.40，P < 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群DD基因型病死率顯著高于II+ID基因型OR=4.62(95%CI 1.71～12.45)，Z=3.02，P < 0.05，歐洲人群DD/ID+DD基因型病死率未見明顯統計學差異OR=1.30(95%CI 0.78～2.17)，Z=1.02，P > 0.05(圖 2)。
圖2
ACE基因DD基因型與ALI/ARDS病死率關系的Meta分析森林圖
3.II vs. II+ID：總體異質性檢查無統計學意義(X2=4.96，P > 0.05，I2=0%)，采用M-H固定效應模型進行數據合并后顯示II及ID+DD基因型ALI/ARDS患者病死率存在統計學差異OR=0.53(95%CI 0.35～0.80)，Z=3.02，P < 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群II基因型病死率顯著低于II+ID基因型OR=0.36(95%CI 0.20～0.67)，Z=3.25，P < 0.05，歐洲人群II/II+ID基因型病死率未見明顯統計學差異OR=0.74(95%CI 0.42～1.31)，Z=1.03，P > 0.05(圖 3)。
圖3
ACE基因II基因型與ALI/ARDS病死率關系的Meta分析森林圖
討論
研究發現，腎素-血管緊張素系統通過增加血管通透性在ALI/ARDS的發病機制中起重要作用[15]。ACE是將無效的血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ并且刺激其代謝及產生生物活性肽的關鍵酶，且廣泛表達于肺上皮細胞及內皮細胞[16]。血管緊張素Ⅱ通過誘導肺上皮細胞及內皮細胞發生凋亡并且誘導肺纖維化的發生，參與ALI/ARDS的發病[16-17]。ACE可能通過調節血管緊張素Ⅱ產生參與ALI/ARDS發病中的免疫機制，而決定ACE表達的ACE基因多態性可能是引起ALI/ARDS發生、發展、治療效果及預后存在明顯個體差異性的重要因素。
此前的兩項[18-19]關于ACE基因I/D的多態性與ALI/ARDS的發病率是否有關聯的Meta分析結果存在爭議。Hu等[18]的研究主要是納入了歐洲人群與亞洲人群，結果發現DD基因在歐洲人群中有統計學差異，而對于整體人群而言未發現有相關性，提示ACE基因中等位基因D在歐洲人群中與ALI/ARDS的發病存在正相關。而Matsuda等[19]的研究與前一研究的主要不同之處在于通過納入新增研究從而增加了樣本量，結果未發現ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的發病率存在相關性，產生分歧的原因可能主要為兩者之間不同的方法學及樣本量。本文分析結果與Matsuda等[19]的研究結果一致，不論與健康對照組或疾病對照組相比，ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的發病率無明顯相關性，且不同種族間亦無明顯統計學差異。而本文較此二者研究進一步增加了兩項2013年關于歐洲人群的最新研究，且統計結果一致，提示可信度較高，但仍需進一步增加樣本量減少誤差。此外，本文進一步增加了對病死率的統計，發現ACE基因I/D的多態性與ALI/ARDS患者疾病嚴重程度和預后之間的相關性。
本文在關于病死率的統計中發現，亞洲人群中DD及ID基因型ALI/ARDS死亡率遠高于Ⅱ基因型，但I/D基因多態性與歐洲人群ALI/ARDS死亡率無明顯相關性，提示ACE基因I/D多態性影響亞洲人群ALI/ARDS患者疾病嚴重程度和預后，DD及ID基因型患者疾病更危重、預后更差。ACE基因I/D多態性與外周循環中28%~47%的ACE水平相關，DD基因型ACE表達更高水平的ACE[7-8]，DD基因型高表達的ACE可能是影響ALI/ARDS死亡率增加的原因之一。多項動物研究發現應用ACE抑制劑可以顯著改善ALI動物模型預后，增加生存率[20-22]，該Meta分析結果對DD、ID基因型ALI/ARDS患者可能通過使用ACE抑制劑改善ALI/ARDS預后提供了部分理論依據。
綜上，與疾病對照組相比，DD雙缺失型ACE基因較ID或II型ACE基因更容易發生ARDS，且I/D基因多態性與亞洲人群ALI/ARDS預后相關，D基因型亞洲ALI/ARDS患者生存率更低。隨著ALI/ARDS發病機制的不斷深入研究，人們治療ALI/ARDS的目標更趨于其發病的初始階段, 這將有助于從基因水平篩選出高危人群，也為預后判斷提供可靠的實驗室依據。但本文仍有很多不足之處，ALI/ARDS是一個極其復雜的疾病，至少需要4 000個樣本(疾病組及對照組各2 000)才能達到有效的樣本量進行統計學分析(GPR=2.0，P=5×10-7)[23-24]。本研究由于樣本量的原因，可能未能發現更詳細的I/D基因多態性與ALI/ARDS發病率的關系，以及歐洲人群I/D基因多態性與ALI/ARDS死亡率的相關性，有必要進行精心設計多中心、大樣本、無偏倚的試驗來進一步提供證據。
急性肺損傷(ALI)及其最嚴重的臨床表現形式急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是由于各種肺內或肺外的因素引起肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷而導致的彌漫性肺間質及肺泡水腫，以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征，是ICU的常見病[1-2]。其中ARDS的死亡率高達44.3%。因此，對ALI/ARDS病理生理的研究、早期識別其起病及
其預后判斷對ALI/ARDS的臨床干預有著重要意義[2]。近幾年以尋找ALI/ARDS候選基因為重點的分子遺傳流行病學的研究，確定ALI/ARDS易感性的相關基因已成為國內外病因學研究熱點，其中腫瘤壞死因子α、白細胞介素8及血管緊張素轉化酶(ACE)等基因多態性與ALI/ARDS發病的關系倍受關注[3-6]。
ACE基因位于17號染色體長臂2區3帶(17q23)，其第16內含子中的一段287堿基對的插入(Insertion，I)和缺失(Deletion，D)片段所構成多態，分為插入型(I)和缺失型(D)兩種等位基因，稱為ACE基因I/D多態性[7-8]。ACE基因存在II型、ID型和DD型3種基因型，該基因多態性存在種族和地區差異，其與ALI/ARDS的起病及預后的關系尚存在爭議。本研究收集了以往采用病例對照設計研究ACE基因I/D多態性與成人ALI/ARDS相關性的文獻，通過Meta分析以進一步提高對于ACE基因I/D多態性與成人ALI/ARDS發生及預后相關性的認識。
資料與方法
一 檢索策略
文獻檢索主要采用計算機檢索。包括Medline數據庫、Embase數據庫、Ovid數據庫、Cochrane圖書館及中文生物醫學期刊數據庫等網絡資源。不設檢索時間限制，均從建庫檢索到2014年4月，追查所有納入文獻的參考文獻。英文檢索關鍵詞為：ACE或(angiotensin-converting enzyme)、polymorphism或variant、ALI或acute lung injury、ARDS或acute respiratory distress syndrome。不限定語言。中文檢索詞為相應的主題詞。手工檢索相關論著和綜述的參考文獻。
二 數據的納入和排除標準
1.文獻納入標準：(1)?研究為探討ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的關系；(2)?病例對照研究，研究對象為成人，病例組為ALI或ARDS患者，病例對照組為入住ICU的非ALI及ARDS患者，健康對照組為與患者無親緣關系的健康成人；(3)?有ALI/ARDS明確診斷標準；(4)?原文提供基因型頻數或可推算得到；(5)?對照人群中的被研究位點符合Hardy-Weinberg平衡。同一科室或同一作者的多個文獻報道，只選取樣本例數大的文獻，如例數相同則選取發表時間較晚的文獻。
2.文獻排除標準：(1)?文獻未涉及ACE基因多態性或ALI/ARDS易感性；(2)?不是病例對照研究；(3)?沒有提供基因型頻率或數量；(4)?非臨床研究；(5)?評述、綜述、摘要及不符合Hardy-Weinberg平衡。
三 數據的提取
所有的數據都由兩位作者(第一作者、第二作者)根據設置的檢索策略和納入標準獨立進行提取。有異議的文獻數據通過第三位作者判斷，并最終達成一致。每個納入文獻中提取的信息：作者、發表年份、ALI/ARDS和對照的描述、人群、基因型及樣本例數。
四 統計學處理
資料采用比值比(OR)表示，以95%可信區間(CI)表示。有明確診斷標準的ALI或ARDS患者為研究組，入住ICU的非ALI及ARDS患者為病例對照組，健康成人為健康對照組。對于ACE基因I/D多態性計算的OR包括：I vs. D、II vs. ID+DD、ID+DD vs. DD。數據間異質性通過Q檢驗和I2進行評估。根據Cochrane組織建議：當Q檢驗P < 0.1且I2 > 50%時認為研究間存在異質性采用Dersimonian-Laird隨機效應模型(D-L法)，反之采用Mantel-Haenszel固定效應模型(M-H法)，將P < 0.05定位合并結果具有顯著統計學意義。Meta分析數據處理Cochrane協作網專用軟件RevMan 5.2版進行統計分析。
結果
一 各篇文獻資料
按擬定檢索詞在各數據庫中分別進行電子檢索，通過閱讀題目與摘要，剔除評述、綜述、摘要、不符合Hardy-Weinberg平衡、非病例對照研究、研究對象非成人等后，檢出8篇符合納入標準的文獻[5-6, 9-14]，中文文獻1篇[5]，英文文獻7篇[6, 9-15]。其中3篇是關于亞洲人群ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的分析[5, 10, 12], 5篇是關于歐洲人群ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的分析[6, 9, 11, 13-14]，2篇關于亞洲人群的研究包含了ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的預后[5, 10]，4篇關于歐洲人群的研究包含了ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的預后[6, 11, 13-14]。
被納入Meta分析的文獻的數據描述見表 1。被納入的文獻所研究的對象均為成人，ALI/ARDS的診斷均采納權威機構制定的標準，兩組基線具有可比性，所有研究檢測基因型方法明確可靠、結果數據明確。
表1
納入文獻的基本情況(例)
二 ACE基因在ALI/ARDS患者及健康對照組人群中的基因型頻率分析
有2篇文獻未納入非ALI/ARDS疾病對照組研究[11, 14]，故我們用其余的6篇文獻對比了498例ALI/ARDS患者及3 220例健康對照組[5-6, 9-10, 12-13]。
1.I vs. D：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=24.81，P < 0.05，I2=80%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=1.02(95%CI 0.72～1.44)，Z=1.14，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組較對照組均未見顯著性差異[OR=0.96(95%CI 0.72～1.44)，Z=0.32，P > 0.05；OR=1.12(95%CI 0.60～2.12)，Z=0.36，P > 0.05]。
2.DD vs. ID+DD：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=15.59，P < 0.05，I2=68%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=0.92(95%CI 0.59～1.42)，Z=0.39，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組及對照組均未見顯著性差異[OR=1.14(95%CI 0.83～1.57)，Z=0.32，P > 0.05；OR=0.66(95%CI 0.28～1.57)，Z=0.94，P > 0.05]。
3.II vs. ID+DD：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=24.81，P < 0.05，I2=80%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=0.92(95%CI 0.59～1.42)，Z=0.39，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組及對照組均未見顯著性差異[OR=0.96(95%CI 0.75～1.22)，Z=0.32，P > 0.05；OR=1.12(95%CI 0.60～2.12)，Z=0.36，P > 0.05]。
三 ACE基因在ALI/ARDS患者及疾病對照組人群中的基因型頻率分析
有2篇文獻未納入疾病對照組研究[6, 11]，故我們用其余的6篇文獻對比了470例ALI/ARDS患者及1 137例疾病對照組[5, 9-10, 12-14]。
1.I vs. D：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=70.80，P < 0.05，I2=93%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與疾病對照組無統計學差異OR=1.48(95%CI 0.73～2.99)，Z=1.08，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組較疾病對照組均未見顯著性差異[OR=0.94(95%CI 0.74～1.20)，Z=0.32，P > 0.05；OR=2.26(95%CI 0.72～9.85)，Z=1.46，P > 0.05]。
2.DD vs. ID+DD：總體異質性檢查無統計學意義(χ2=10.25，P < 0.1，I2=52%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與疾病對照組無統計學差異OR=1.56(95%CI 0.97～2.50)，Z=1.85，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群及歐洲人群病例組較疾病對照組均未見顯著性差異[OR=1.30 (95%CI 0.83～2.05)，Z=1.13，P > 0.05；OR=1.27(95%CI 0.91～1.78)，Z=0.94，P > 0.05]。
3.II vs. ID+DD：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=20.77，P < 0.05，I2=76%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示病例組與健康對照組無統計學差異OR=0.84(95%CI 0.47～1.52)，Z=0.57，P > 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群OR=1.22(95%CI 0.89～1.67)，Z=1.23，P > 0.05及歐洲人群OR=0.45(95%CI 0.15～1.33)，Z=1.45，P > 0.05病例組及對照組均未見顯著性差異。
四 ACE基因在ALI/ARDS患者病死率中的基因型頻率分析
6篇文獻納入ALI/ARDS患者病死率的研究[5-6, 10-11, 13-14]，其中2篇為亞洲人群的研究[5, 10]，4篇為于歐洲人群的研究[6, 11, 13-14]，1篇研究僅分析了II/II+ID基因型[14]。5篇評估標準為28 d病死率[5-6, 10, 13-14]，1篇評估標準為30 d病死率[11]。
1.I vs. D：總體異質性檢查有統計學意義(χ2=11.66，P < 0.05，I2=66%)，采用D-L隨機效應模型進行數據合并后顯示I及D基因型ALI/ARDS患者病死率存在統計學差異OR=1.74(95%CI 1.08～2.81)，Z=2.26，P < 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群D基因型病死率顯著高于I基因型OR=2.97(95%CI 1.86～4.74)，Z=4.60，P < 0.05，歐洲人群I/D基因型病死率未見明顯統計學差異OR=1.23(95%CI 0.82～1.84)，Z=1.01，P > 0.05(圖 1)。
圖1
ACE基因D等位基因與ALI/ARDS病死率關系的Meta分析森林圖
2.DD vs. ID+DD：總體異質性檢查無統計學意義(χ2=7.98，P > 0.05，I2=50%)，采用M-H固定效應模型進行數據合并后顯示DD及ID+DD基因型ALI/ARDS患者病死率存在統計學差異OR=1.72(95%CI 1.10～2.69)，Z=2.40，P < 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群DD基因型病死率顯著高于II+ID基因型OR=4.62(95%CI 1.71～12.45)，Z=3.02，P < 0.05，歐洲人群DD/ID+DD基因型病死率未見明顯統計學差異OR=1.30(95%CI 0.78～2.17)，Z=1.02，P > 0.05(圖 2)。
圖2
ACE基因DD基因型與ALI/ARDS病死率關系的Meta分析森林圖
3.II vs. II+ID：總體異質性檢查無統計學意義(X2=4.96，P > 0.05，I2=0%)，采用M-H固定效應模型進行數據合并后顯示II及ID+DD基因型ALI/ARDS患者病死率存在統計學差異OR=0.53(95%CI 0.35～0.80)，Z=3.02，P < 0.05。亞組分析顯示，亞洲人群II基因型病死率顯著低于II+ID基因型OR=0.36(95%CI 0.20～0.67)，Z=3.25，P < 0.05，歐洲人群II/II+ID基因型病死率未見明顯統計學差異OR=0.74(95%CI 0.42～1.31)，Z=1.03，P > 0.05(圖 3)。
圖3
ACE基因II基因型與ALI/ARDS病死率關系的Meta分析森林圖
討論
研究發現，腎素-血管緊張素系統通過增加血管通透性在ALI/ARDS的發病機制中起重要作用[15]。ACE是將無效的血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ并且刺激其代謝及產生生物活性肽的關鍵酶，且廣泛表達于肺上皮細胞及內皮細胞[16]。血管緊張素Ⅱ通過誘導肺上皮細胞及內皮細胞發生凋亡并且誘導肺纖維化的發生，參與ALI/ARDS的發病[16-17]。ACE可能通過調節血管緊張素Ⅱ產生參與ALI/ARDS發病中的免疫機制，而決定ACE表達的ACE基因多態性可能是引起ALI/ARDS發生、發展、治療效果及預后存在明顯個體差異性的重要因素。
此前的兩項[18-19]關于ACE基因I/D的多態性與ALI/ARDS的發病率是否有關聯的Meta分析結果存在爭議。Hu等[18]的研究主要是納入了歐洲人群與亞洲人群，結果發現DD基因在歐洲人群中有統計學差異，而對于整體人群而言未發現有相關性，提示ACE基因中等位基因D在歐洲人群中與ALI/ARDS的發病存在正相關。而Matsuda等[19]的研究與前一研究的主要不同之處在于通過納入新增研究從而增加了樣本量，結果未發現ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的發病率存在相關性，產生分歧的原因可能主要為兩者之間不同的方法學及樣本量。本文分析結果與Matsuda等[19]的研究結果一致，不論與健康對照組或疾病對照組相比，ACE基因I/D多態性與ALI/ARDS的發病率無明顯相關性，且不同種族間亦無明顯統計學差異。而本文較此二者研究進一步增加了兩項2013年關于歐洲人群的最新研究，且統計結果一致，提示可信度較高，但仍需進一步增加樣本量減少誤差。此外，本文進一步增加了對病死率的統計，發現ACE基因I/D的多態性與ALI/ARDS患者疾病嚴重程度和預后之間的相關性。
本文在關于病死率的統計中發現，亞洲人群中DD及ID基因型ALI/ARDS死亡率遠高于Ⅱ基因型，但I/D基因多態性與歐洲人群ALI/ARDS死亡率無明顯相關性，提示ACE基因I/D多態性影響亞洲人群ALI/ARDS患者疾病嚴重程度和預后，DD及ID基因型患者疾病更危重、預后更差。ACE基因I/D多態性與外周循環中28%~47%的ACE水平相關，DD基因型ACE表達更高水平的ACE[7-8]，DD基因型高表達的ACE可能是影響ALI/ARDS死亡率增加的原因之一。多項動物研究發現應用ACE抑制劑可以顯著改善ALI動物模型預后，增加生存率[20-22]，該Meta分析結果對DD、ID基因型ALI/ARDS患者可能通過使用ACE抑制劑改善ALI/ARDS預后提供了部分理論依據。
綜上，與疾病對照組相比，DD雙缺失型ACE基因較ID或II型ACE基因更容易發生ARDS，且I/D基因多態性與亞洲人群ALI/ARDS預后相關，D基因型亞洲ALI/ARDS患者生存率更低。隨著ALI/ARDS發病機制的不斷深入研究，人們治療ALI/ARDS的目標更趨于其發病的初始階段, 這將有助于從基因水平篩選出高危人群，也為預后判斷提供可靠的實驗室依據。但本文仍有很多不足之處，ALI/ARDS是一個極其復雜的疾病，至少需要4 000個樣本(疾病組及對照組各2 000)才能達到有效的樣本量進行統計學分析(GPR=2.0，P=5×10-7)[23-24]。本研究由于樣本量的原因，可能未能發現更詳細的I/D基因多態性與ALI/ARDS發病率的關系，以及歐洲人群I/D基因多態性與ALI/ARDS死亡率的相關性，有必要進行精心設計多中心、大樣本、無偏倚的試驗來進一步提供證據。
