引用本文： 秦湧, 崔進, 朱巖. 急性纖維素性機化性肺炎一例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(6): 577-582. doi: 10.7507/1671-6205.2015139 復制
急性纖維素性機化性肺炎(AFOP)是一種少見的間質性肺病(ILD)，于2002年首先由Beasley等[1]報道，組織病理學表現為肺泡腔內大量纖維素沉積并延伸機化呈息肉狀，伴纖維素樣紅染物質。AFOP的臨床表現及影像學表現并無特異性，確診主要依賴組織病理。現介紹我院近期經病理證實的1例AFOP患者的臨床資料，并結合文獻復習AFOP的臨床與病理特點，以提高臨床醫師對此病的認識。
臨床資料
患者女性，50歲，務農。因“畏寒發熱2周余，咳嗽咳痰1周”于2013年9月21日收住我院。患者入院前2周無明顯誘因出現發熱，最高體溫39.5 ℃，伴畏寒、寒戰、乏力、右側胸痛。1周前出現咳嗽，咳少量黃膿痰，無胸悶、盜汗，無呼吸困難。外院胸部CT顯示右肺中葉炎癥。先后予“頭孢地嗪、左氧氟沙星、阿奇霉素、比阿培南”等治療后仍有發熱，最高體溫40.7 ℃，現為進一步治療收住入院。患者既往無高血壓、糖尿病，否認肝炎和結核病史，否認食物藥物過敏史，否認吸煙飲酒史，否認粉塵、顆粒、放射線及工業毒物接觸史，否認家族性遺傳性疾病史。
實驗室檢查和輔助檢查：白細胞計數22.57×109/L，中性粒細胞百分比90.7%；肝腎功能正常，白蛋白32 g/L；血沉40 mm/1 h，C反應蛋白81.8 mg/L；IgG 6.9 g/L；鉀2.94 mmol/L，鈣2.08 mmol/L；降鈣素原0.32 ng/mL；抗中性粒細胞胞漿抗體、抗ENA抗體組套12項均陰性；冷凝集試驗陰性；血清結核抗體(金標法)陰性；γ干擾素(IFN-γ)12.7 pg/mL；痰涂片未檢到抗酸桿菌；痰培養示正常菌群生長；肺功能顯示彌散功能和通氣功能基本正常；胸部CT示右肺炎(圖 1)。
圖1
入院前的胸部CT檢查像右肺炎
入院后首先考慮肺部感染，第2 d起予萬古霉素和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，但患者仍有高熱，熱峰達39.7 ℃，伴胸痛，予吲哚美辛半枚塞肛后體溫可降至正常。治療5 d后復查部分指標：白細胞計數15.75×109/L，中性粒細胞百分比86.6%，血紅蛋白104 g/L，血小板366×109/L；C反應蛋白120 mg/L；肝腎功能正常，白蛋白34 g/L。9月24日行支氣管鏡檢查，予右肺中葉內側段灌洗、刷檢，未引流出黏液性分泌物，結果示灌洗液涂片及培養未見細菌，刷片及灌洗液中結核桿菌DNA定量均<500 copy/mL。予右肺中葉活檢，病理示少量肺組織急慢性炎，局灶纖維素增生，淋巴細胞灶性聚集，肺泡腔內泡沫細胞反應，符合AFOP病理改變(圖 2)。
圖2
患者的病理組織檢查像(HE ×400) 急性纖維素性機化性肺炎改變：肺泡腔內大量泡沫細胞，局灶性纖維素滲出，淋巴細胞聚集
結合臨床癥狀、影像學表現及病理特點，該患者被診斷為AFOP。靜脈予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd治療。1 d后患者體溫降至正常，咳嗽咳痰、乏力癥狀較前好轉。治療1周后復查胸部CT示右肺中葉炎癥較前部分吸收(圖 3)。住院期間患者靜脈滴注激素40 mg qd×10 d，出院后改為口服潑尼松龍片40 mg qd。出院2周后復查胸部CT示右側肺部炎癥較前吸收明顯(圖 4)。1個月后將激素減量為30 mg qd。然后在1個月內逐漸減量至10 mg/d，并維持10 mg/d繼續治療1個月。治療3個月后患者復診，胸部CT示病灶基本吸收(圖 5)。
圖3
治療1周后的胸部CT檢查像右肺中葉炎癥較前部分吸收 ? ?圖 4 出院2周后的胸部CT檢查像右側肺部炎癥較前吸收明顯 ? ?圖 5 出院3個月后的胸部CT檢查像病灶基本吸收
討論
AFOP最早由Beasley等[1]提出，并報道了迄今為止例數最多的病例。AFOP不同于傳統彌漫性肺泡損傷(iDAD)、隱源性機化性肺炎(COP)及嗜酸粒細胞性肺炎(AEP)，其病理特征為肺泡腔內纖維素球形成以及機化的疏松結締組織，無透明膜形成，不伴有明顯的嗜酸粒細胞浸潤，無肉芽腫形成，是一種新的彌漫性急性肺損傷類型。Hwang等[2]和Cincotta等[3]提出傳統的DAD可能是急性肺損傷的早期表現，而AFOP是其晚期表現。他們認為AFOP并不代表一種獨立的疾病實體，可能只是DAD的一種纖維素性變異類型。但是隨后越來越多的病例報道支持其是一種新的獨立的急性/亞急性肺損傷病理類型。在2012年由Ryerson等[4]報道的特發性間質性肺炎(IIP)的新分類中，AFOP雖尚未被列入IIP的臨床范疇，但已經作為少見的組織病理學類型被提及。
迄今為止AFOP的報道并不多。我們以“acute fibrinous and organizing pneumonia”為檢索詞，從Pubmed數據庫檢索到23篇文獻共51例AFOP，其中20篇為病例報道[4-23](其中包含3篇中文病例報道[24-26])，3篇為回顧性分析(表 1)[1-3]。另外還有2篇是中文綜述[27-28]在此不做討論。患者年齡從出生嬰兒到七八十歲的老人不等。男女比例并無明顯差異，其中男性占49.0%(25/51)，女性占39.2%(20/51)。35.3%的患者(18/51)未找到危險因素，為特發性。其余64.7%的患者(33/51)可能存在危險因素，包括結締組織病[1, 5, 10, 16, 21]、血液系統疾病[13, 22, 25]、細菌及病毒感染[1-3, 11, 15, 17-18]、藥物[1, 23]、原發性膽汁性肝硬化[9]、惠普爾氏病[7]、馬登-沃克綜合癥[14]和職業暴露[1]等(表 1)。本例患者既往史及個人史均無特殊，入院時實驗室檢查顯示相關感染指標(如白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原等)增高，我們認為感染可能為本例AFOP的危險因素。但入院前該患者已使用抗生素治療，入院后各項常規檢查未能查出任何病原體。
表1
已發表的AFOP病例匯總
AFOP的病程可呈急性或亞急性過程，臨床轉歸與起病方式直接相關，Beasley等[1]報道總死亡率在50%左右。在本文總結的51例AFOP中，最終45.1%的患者(23/51)死亡(表 1)，與Beasley等[1]報道相似。爆發性起病的AFOP患者的臨床表現與彌漫性肺泡損傷相似，呈急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的表現，約半數死亡。Beasley等[1]報道30%急性起病者需要機械通氣，但需要機械通氣的患者死亡率為100%，他們認為是否需要機械通氣是判斷AFOP預后的唯一因素。而Balduin等[5]、Bhatti等[6]及Rapaka等[17]各自報道的3例患者雖需要機械輔助通氣，但臨床轉歸是改善的。亞急性起病的患者在臨床表現、影像學表現及療效方面與COP類似，對糖皮質激素治療反應較好，預后也與COP類似。本例患者呈亞急性起病，經糖皮質激素治療后臨床表現及影像學表現均達到治愈。
AFOP的臨床表現無特異性，包括進行性加重的呼吸困難、發熱、咳嗽、胸痛、全身乏力等。主要的肺部體征為聽診雙肺底可聞及吸氣末捻發音。實驗室檢查也無特異性，可有白細胞計數、C反應蛋白升高，血氣分析主要為低氧血癥，肺功能檢查主要為限制性通氣功能障礙，彌散量減低。影像學表現類似COP，胸部X線表現為雙肺彌漫性浸潤影，以雙下肺顯著。胸部CT多表現為靠近基底部的雙肺彌漫性片狀影、磨玻璃影、網格影，也可表現為孤立結節影，最后可進展為大片實變影伴支氣管充氣征。本例患者的胸部CT表現為靠近右肺基底部的實變影，應注意與肺部腫瘤及淋巴瘤鑒別。
AFOP的確診需要病理學證據。2010年以前確診本病主要取自開胸肺活檢和尸檢的肺組織，2010年以后多采用胸腔鏡下肺活檢、經皮肺穿刺和經支氣管肺活檢的方法取材。在已報道的51例AFOP患者中，24例經開胸肺活檢，10例經尸檢，6例經胸腔鏡肺活檢，5例經支氣管肺活檢，4例經皮肺活檢，2例經支氣管肺活檢+經皮肺活檢。對彌漫性肺疾病的診斷而言，開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢獲得的組織病理結果更可靠。Beasley等[1]也報道肺泡內纖維素沉積和機化并非AFOP的特異性改變，在肺膿腫和壞死性肉芽腫周邊和肺癌邊緣也可見到同樣的病理學改變。但在實際臨床工作中我們需要考慮到開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢創傷及風險較大。本例患者的病理組織獲取為經支氣管鏡活檢，我們認為本例患者的病理可以作為診斷的依據。首先，我們從三個不同的病變處分別獲得了足夠量的組織標本且三處病理結果一致；其次，患者的臨床經過與轉歸與AFOP的診斷一致。我們認為雖然組織病理為確診AFOP所必須，但是在密切結合臨床表現、實驗室檢查、影像學表現以及對激素治療的反應等前提下，并無必要行開胸肺活檢或胸腔鏡活檢等創傷較大的方式來獲取病理組織[29-30]。
在已報道的病例中，多數AFOP患者因呈現急性或亞急性肺損傷的臨床表現，常被誤診為重癥肺炎、ARDS、COP及AEP等。因此，AFOP需要與上述三種疾病鑒別，主要的鑒別依據包括臨床表現及病理學證據等，見表 2[1, 31-33]。其中病理學主要鑒別點如下：AFOP：纖維素球形成、片狀分布的機化性肺炎改變，無透明膜形成，不伴有明顯的嗜酸粒細胞浸潤，無肉芽腫形成；ARDS：肺泡壁充血水腫伴透明膜形成；COP：細支氣管、肺泡管和肺泡內有疏松結締組織形成的息肉樣肉芽腫Masson小體，幾乎沒有肺泡腔內纖維素球形成。抗感染治療對AFOP不僅沒有效果，反而加重病情。因此，臨床上對于抗生素治療不佳者，應積極尋找原因，包括診斷錯誤。多數誤診患者可通過病理結果修正診斷，可見病理學證據在確診AFOP中的重要性。我們報道此病例也是為了提高臨床醫師對這種少見疾病的認識。
表2
AFOP與ARDS、COP、AEP的鑒別
目前AFOP的治療尚無統一方案，糖皮質激素是主要的治療措施，但其劑量和療程未統一。在所報道的病例中，大多數患者采用甲基潑尼松龍沖擊治療以及口服潑尼松序貫療法，總療程一般12~24個月，療效顯著。Damas等[8]報道1例糖皮質激素聯合環磷酰胺治療AFOP有效。另外Bhatti等[6]認為甲基潑尼松龍聯合霉酚酸酯可作為治療AFOP安全有效的方案。本例在確診AFOP后采用小劑量糖皮質激素維持治療，療效同樣顯著。對于病變較輕的亞急性起病患者可予小劑量激素治療。有關劑量、療程以及療效評價指標等問題尚需進一步研究。鑒于AFOP與COP的高度類似性(在臨床表現、影像學表現以及對激素治療的反應)，在激素減量及停用時應警惕疾病復發的風險。桂賢華等[24]報道1例AFOP患者在激素減量過程中病情反復，最終死于呼吸衰竭。
總之，AFOP是一種新的彌漫性肺損傷類型，確診依賴組織病理學，臨床轉歸和起病方式有關。目前關于AFOP的報道較少，其危險因素、診斷標準及治療方案等尚需進一步的研究。
急性纖維素性機化性肺炎(AFOP)是一種少見的間質性肺病(ILD)，于2002年首先由Beasley等[1]報道，組織病理學表現為肺泡腔內大量纖維素沉積并延伸機化呈息肉狀，伴纖維素樣紅染物質。AFOP的臨床表現及影像學表現并無特異性，確診主要依賴組織病理。現介紹我院近期經病理證實的1例AFOP患者的臨床資料，并結合文獻復習AFOP的臨床與病理特點，以提高臨床醫師對此病的認識。
臨床資料
患者女性，50歲，務農。因“畏寒發熱2周余，咳嗽咳痰1周”于2013年9月21日收住我院。患者入院前2周無明顯誘因出現發熱，最高體溫39.5 ℃，伴畏寒、寒戰、乏力、右側胸痛。1周前出現咳嗽，咳少量黃膿痰，無胸悶、盜汗，無呼吸困難。外院胸部CT顯示右肺中葉炎癥。先后予“頭孢地嗪、左氧氟沙星、阿奇霉素、比阿培南”等治療后仍有發熱，最高體溫40.7 ℃，現為進一步治療收住入院。患者既往無高血壓、糖尿病，否認肝炎和結核病史，否認食物藥物過敏史，否認吸煙飲酒史，否認粉塵、顆粒、放射線及工業毒物接觸史，否認家族性遺傳性疾病史。
實驗室檢查和輔助檢查：白細胞計數22.57×109/L，中性粒細胞百分比90.7%；肝腎功能正常，白蛋白32 g/L；血沉40 mm/1 h，C反應蛋白81.8 mg/L；IgG 6.9 g/L；鉀2.94 mmol/L，鈣2.08 mmol/L；降鈣素原0.32 ng/mL；抗中性粒細胞胞漿抗體、抗ENA抗體組套12項均陰性；冷凝集試驗陰性；血清結核抗體(金標法)陰性；γ干擾素(IFN-γ)12.7 pg/mL；痰涂片未檢到抗酸桿菌；痰培養示正常菌群生長；肺功能顯示彌散功能和通氣功能基本正常；胸部CT示右肺炎(圖 1)。
圖1
入院前的胸部CT檢查像右肺炎
入院后首先考慮肺部感染，第2 d起予萬古霉素和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，但患者仍有高熱，熱峰達39.7 ℃，伴胸痛，予吲哚美辛半枚塞肛后體溫可降至正常。治療5 d后復查部分指標：白細胞計數15.75×109/L，中性粒細胞百分比86.6%，血紅蛋白104 g/L，血小板366×109/L；C反應蛋白120 mg/L；肝腎功能正常，白蛋白34 g/L。9月24日行支氣管鏡檢查，予右肺中葉內側段灌洗、刷檢，未引流出黏液性分泌物，結果示灌洗液涂片及培養未見細菌，刷片及灌洗液中結核桿菌DNA定量均<500 copy/mL。予右肺中葉活檢，病理示少量肺組織急慢性炎，局灶纖維素增生，淋巴細胞灶性聚集，肺泡腔內泡沫細胞反應，符合AFOP病理改變(圖 2)。
圖2
患者的病理組織檢查像(HE ×400) 急性纖維素性機化性肺炎改變：肺泡腔內大量泡沫細胞，局灶性纖維素滲出，淋巴細胞聚集
結合臨床癥狀、影像學表現及病理特點，該患者被診斷為AFOP。靜脈予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd治療。1 d后患者體溫降至正常，咳嗽咳痰、乏力癥狀較前好轉。治療1周后復查胸部CT示右肺中葉炎癥較前部分吸收(圖 3)。住院期間患者靜脈滴注激素40 mg qd×10 d，出院后改為口服潑尼松龍片40 mg qd。出院2周后復查胸部CT示右側肺部炎癥較前吸收明顯(圖 4)。1個月后將激素減量為30 mg qd。然后在1個月內逐漸減量至10 mg/d，并維持10 mg/d繼續治療1個月。治療3個月后患者復診，胸部CT示病灶基本吸收(圖 5)。
圖3
治療1周后的胸部CT檢查像右肺中葉炎癥較前部分吸收 ? ?圖 4 出院2周后的胸部CT檢查像右側肺部炎癥較前吸收明顯 ? ?圖 5 出院3個月后的胸部CT檢查像病灶基本吸收
討論
AFOP最早由Beasley等[1]提出，并報道了迄今為止例數最多的病例。AFOP不同于傳統彌漫性肺泡損傷(iDAD)、隱源性機化性肺炎(COP)及嗜酸粒細胞性肺炎(AEP)，其病理特征為肺泡腔內纖維素球形成以及機化的疏松結締組織，無透明膜形成，不伴有明顯的嗜酸粒細胞浸潤，無肉芽腫形成，是一種新的彌漫性急性肺損傷類型。Hwang等[2]和Cincotta等[3]提出傳統的DAD可能是急性肺損傷的早期表現，而AFOP是其晚期表現。他們認為AFOP并不代表一種獨立的疾病實體，可能只是DAD的一種纖維素性變異類型。但是隨后越來越多的病例報道支持其是一種新的獨立的急性/亞急性肺損傷病理類型。在2012年由Ryerson等[4]報道的特發性間質性肺炎(IIP)的新分類中，AFOP雖尚未被列入IIP的臨床范疇，但已經作為少見的組織病理學類型被提及。
迄今為止AFOP的報道并不多。我們以“acute fibrinous and organizing pneumonia”為檢索詞，從Pubmed數據庫檢索到23篇文獻共51例AFOP，其中20篇為病例報道[4-23](其中包含3篇中文病例報道[24-26])，3篇為回顧性分析(表 1)[1-3]。另外還有2篇是中文綜述[27-28]在此不做討論。患者年齡從出生嬰兒到七八十歲的老人不等。男女比例并無明顯差異，其中男性占49.0%(25/51)，女性占39.2%(20/51)。35.3%的患者(18/51)未找到危險因素，為特發性。其余64.7%的患者(33/51)可能存在危險因素，包括結締組織病[1, 5, 10, 16, 21]、血液系統疾病[13, 22, 25]、細菌及病毒感染[1-3, 11, 15, 17-18]、藥物[1, 23]、原發性膽汁性肝硬化[9]、惠普爾氏病[7]、馬登-沃克綜合癥[14]和職業暴露[1]等(表 1)。本例患者既往史及個人史均無特殊，入院時實驗室檢查顯示相關感染指標(如白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原等)增高，我們認為感染可能為本例AFOP的危險因素。但入院前該患者已使用抗生素治療，入院后各項常規檢查未能查出任何病原體。
表1
已發表的AFOP病例匯總
AFOP的病程可呈急性或亞急性過程，臨床轉歸與起病方式直接相關，Beasley等[1]報道總死亡率在50%左右。在本文總結的51例AFOP中，最終45.1%的患者(23/51)死亡(表 1)，與Beasley等[1]報道相似。爆發性起病的AFOP患者的臨床表現與彌漫性肺泡損傷相似，呈急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的表現，約半數死亡。Beasley等[1]報道30%急性起病者需要機械通氣，但需要機械通氣的患者死亡率為100%，他們認為是否需要機械通氣是判斷AFOP預后的唯一因素。而Balduin等[5]、Bhatti等[6]及Rapaka等[17]各自報道的3例患者雖需要機械輔助通氣，但臨床轉歸是改善的。亞急性起病的患者在臨床表現、影像學表現及療效方面與COP類似，對糖皮質激素治療反應較好，預后也與COP類似。本例患者呈亞急性起病，經糖皮質激素治療后臨床表現及影像學表現均達到治愈。
AFOP的臨床表現無特異性，包括進行性加重的呼吸困難、發熱、咳嗽、胸痛、全身乏力等。主要的肺部體征為聽診雙肺底可聞及吸氣末捻發音。實驗室檢查也無特異性，可有白細胞計數、C反應蛋白升高，血氣分析主要為低氧血癥，肺功能檢查主要為限制性通氣功能障礙，彌散量減低。影像學表現類似COP，胸部X線表現為雙肺彌漫性浸潤影，以雙下肺顯著。胸部CT多表現為靠近基底部的雙肺彌漫性片狀影、磨玻璃影、網格影，也可表現為孤立結節影，最后可進展為大片實變影伴支氣管充氣征。本例患者的胸部CT表現為靠近右肺基底部的實變影，應注意與肺部腫瘤及淋巴瘤鑒別。
AFOP的確診需要病理學證據。2010年以前確診本病主要取自開胸肺活檢和尸檢的肺組織，2010年以后多采用胸腔鏡下肺活檢、經皮肺穿刺和經支氣管肺活檢的方法取材。在已報道的51例AFOP患者中，24例經開胸肺活檢，10例經尸檢，6例經胸腔鏡肺活檢，5例經支氣管肺活檢，4例經皮肺活檢，2例經支氣管肺活檢+經皮肺活檢。對彌漫性肺疾病的診斷而言，開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢獲得的組織病理結果更可靠。Beasley等[1]也報道肺泡內纖維素沉積和機化并非AFOP的特異性改變，在肺膿腫和壞死性肉芽腫周邊和肺癌邊緣也可見到同樣的病理學改變。但在實際臨床工作中我們需要考慮到開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢創傷及風險較大。本例患者的病理組織獲取為經支氣管鏡活檢，我們認為本例患者的病理可以作為診斷的依據。首先，我們從三個不同的病變處分別獲得了足夠量的組織標本且三處病理結果一致；其次，患者的臨床經過與轉歸與AFOP的診斷一致。我們認為雖然組織病理為確診AFOP所必須，但是在密切結合臨床表現、實驗室檢查、影像學表現以及對激素治療的反應等前提下，并無必要行開胸肺活檢或胸腔鏡活檢等創傷較大的方式來獲取病理組織[29-30]。
在已報道的病例中，多數AFOP患者因呈現急性或亞急性肺損傷的臨床表現，常被誤診為重癥肺炎、ARDS、COP及AEP等。因此，AFOP需要與上述三種疾病鑒別，主要的鑒別依據包括臨床表現及病理學證據等，見表 2[1, 31-33]。其中病理學主要鑒別點如下：AFOP：纖維素球形成、片狀分布的機化性肺炎改變，無透明膜形成，不伴有明顯的嗜酸粒細胞浸潤，無肉芽腫形成；ARDS：肺泡壁充血水腫伴透明膜形成；COP：細支氣管、肺泡管和肺泡內有疏松結締組織形成的息肉樣肉芽腫Masson小體，幾乎沒有肺泡腔內纖維素球形成。抗感染治療對AFOP不僅沒有效果，反而加重病情。因此，臨床上對于抗生素治療不佳者，應積極尋找原因，包括診斷錯誤。多數誤診患者可通過病理結果修正診斷，可見病理學證據在確診AFOP中的重要性。我們報道此病例也是為了提高臨床醫師對這種少見疾病的認識。
表2
AFOP與ARDS、COP、AEP的鑒別
目前AFOP的治療尚無統一方案，糖皮質激素是主要的治療措施，但其劑量和療程未統一。在所報道的病例中，大多數患者采用甲基潑尼松龍沖擊治療以及口服潑尼松序貫療法，總療程一般12~24個月，療效顯著。Damas等[8]報道1例糖皮質激素聯合環磷酰胺治療AFOP有效。另外Bhatti等[6]認為甲基潑尼松龍聯合霉酚酸酯可作為治療AFOP安全有效的方案。本例在確診AFOP后采用小劑量糖皮質激素維持治療，療效同樣顯著。對于病變較輕的亞急性起病患者可予小劑量激素治療。有關劑量、療程以及療效評價指標等問題尚需進一步研究。鑒于AFOP與COP的高度類似性(在臨床表現、影像學表現以及對激素治療的反應)，在激素減量及停用時應警惕疾病復發的風險。桂賢華等[24]報道1例AFOP患者在激素減量過程中病情反復，最終死于呼吸衰竭。
總之，AFOP是一種新的彌漫性肺損傷類型，確診依賴組織病理學，臨床轉歸和起病方式有關。目前關于AFOP的報道較少，其危險因素、診斷標準及治療方案等尚需進一步的研究。
