引用本文： 劉元元, 賈練, 李亞倫, 劉春濤. 感染性慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療后降鈣素原水平對再次加重的預測價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(5): 430-435. doi: 10.7507/1671-6205.2015107 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是最常見的慢性呼吸系統疾病，據估計在中國大約有5 000萬以上的慢阻肺患者。慢阻肺患病率高，死亡率高，是世界范圍內引起死亡的第四大病因[1]。大多數慢阻肺患者每年至少有1次急性加重，導致肺功能進一步損害、疾病進一步惡化，是造成疾病負擔的主要形式[2]。因此減少慢阻肺急性加重次數、預防復發對于延緩疾病進展至關重要。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種甲狀腺C細胞分泌的多肽，常用于預測細菌感染[3]。目前大量文獻證實PCT在指導慢阻肺急性加重患者使用抗生素方面有很高的價值，但有關PCT值是否能夠預測慢阻肺患者預后的研究甚少，且觀點不一。另外，目前臨床上習慣在出院帶藥時附加一個療程的口服抗生素治療，但并無理論上和循證醫學的充分依據，能否降低急性加重的風險亦未見報道。本研究主要探討血清PCT水平對再次發生急性加重的預測價值以及附加口服抗生素治療是否有利于降低復發風險。
對象與方法
一 對象
收集2012年10月至2013年10月因慢阻肺急性加重于華西醫院住院治療的患者臨床資料，按下述標準篩選合格的病例：(1)?既往慢阻肺診斷符合GOLD(2010)指南診斷標準；(2)?年齡45~80歲；(3)?過去1年至少有1次急性加重；(4)?住院時臨床表現符合感染性慢阻肺急性加重：具有呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰三項主要癥狀中至少兩項(包括膿性痰)，或至少1個主要癥狀(包括膿性痰)+至少1個次要癥狀(發熱、血白細胞計數或中性粒細胞比例升高)；(5)?自愿接受隨訪。排除標準：(1)?慢阻肺極重度需要有創機械通氣者；(2)?有心肝腎腦等重要臟器功能不全，對生存率有顯著影響；(3)?其他引起肺功能損害的各種急慢性呼吸系統疾病，如支氣管肺癌、支氣管哮喘、支氣管擴張、囊性纖維化、彌漫性肺間質纖維化、活動性肺結核；(4)?存在肺部氣管支氣管樹以外的其他部位感染；(5)?合并多重耐藥菌感染的細菌或病毒、真菌等特殊病原體感染；(6)?隨訪期內接種過流感疫苗、肺炎疫苗或其他免疫調節劑；(7)?不能口服藥物；(8)?不合作或精神不正常者。
二 方法
收集研究對象在出院前使用末次靜脈抗生素后次日的血清PCT值、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)值、白細胞計數及中性粒細胞比例，根據患者出院醫囑查看是否帶口服抗生素，電話核實患者是否按醫囑口服抗生素，統計抗生素的療程及種類。
三 觀察指標
自本次住院停用末次靜脈抗生素之日起，每2~3個月門診隨訪1次，因故不能門診隨訪者通過電話隨訪，隨訪期1年，記錄在隨訪期間內患者首次急性加重距離停靜脈抗生素的時間和急性加重次數。急性加重標準：呼吸困難加重、咳嗽咯痰增加，需要一個療程(5 d及以上)的抗生素或全身激素(含門診、急診、住院治療)。
四 統計學處理
應用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理，采用Cox風險回歸模型分析和Kaplan-Meier法生存分析，雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般情況
2012年10月至2013年10月有736例患者因慢阻肺急性加重于我院住院治療，因多數患者出院前未復查PCT或其他指標，僅納入合格病例共計177例，隨訪期間接種肺炎疫苗和流感疫苗16例，失訪23例(隨訪率85.7%)，最后有138例合格患者納入統計分析。其中男85例，女53例，年齡(68.58±7.03)歲，病程(15.85±10.78)年，吸煙史(23.37±24.17)包年，過去1年急性加重(2.03±0.80)次，隨訪期1年內急性加重(2.28±1.58)次。有80例患者遵醫囑口服抗生素，其中60例使用莫西沙星(療程6~12 d)，15例使用頭孢克洛(療程4~8 d)，3例使用羅紅霉素(療程7~14 d)，2例使用可樂必妥(療程8~12 d)。患者出院時基本情況見表 1。
表1
患者出院時基本情況[例(%)]
二 復發率和死亡率
138例患者中有126例在1年內再次發生急性加重(復發率91.3%)，首次加重距停用靜脈抗生素的時間平均4.72個月(95% CI 4.15~5.29個月)，中位數4個月(95% CI 3.28~4.71個月)。有8例患者因慢阻肺死亡(死亡率5.8%)，發生在距離上次出院5~8個月，均因反復急性加重2次及以上死亡。
三 單因素分析
將停用抗生素時血清PCT值、CRP值、白細胞計數、中性粒細胞比例以及是否口服抗生素引入Cox風險回歸模型中進行單因素分析，結果顯示PCT值(P=0.013)和中性粒細胞比例(P=0.002)對首次急性加重風險有影響，CRP值(P=0.330)、白細胞計數(P=0.432)和口服抗生素(P=0.231)則對急性加重風險無影響。結果見表 2。
表2
138例患者影響再次加重的單因素分析
四 多因素分析
將以上因素引入Cox風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示PCT≥0.11μg/L組的首次急性加重風險比PCT＜0.11μg/L組增加了46.2%(HR=1.462，P=0.035)，中性粒細胞比例≥70%組的首次急性加重風險比中性粒細胞比例＜70%組增加了67.3%(HR=1.673，P=0.005)，差異均有統計學意義。結果見表 3。危險函數曲線見圖 1、圖 2。
表3
138例患者影響再次加重的多因素分析
圖1
PCT水平與急性加重風險的關系
圖2
中性粒細胞比例與急性加重風險的關系
五 亞組分析
將138例患者根據不同水平的PCT值和中性粒細胞比例分為四個組，每個組再根據是否口服抗生素分為兩個亞組，口服抗生素的情況見表 4。分別引入Cox風險回歸模型進行單因素分析，結果顯示PCT≥0.11μg/L組未口服抗生素組首次急性加重的風險比口服組增加了1.29倍(HR=2.29，P=0.004)。結果見表 5。危險函數曲線見圖 3。PCT＜0.11μg/L組口服與未口服抗生素的急性加重風險差異無統計學意義(HR=1.021，P=0.933)，中性粒細胞比例≥70%與＜70%組是否口服抗生素對急性加重的風險均無影響(P=0.147，P=0.890)。結果見表 5。
表4
各個亞組口服抗生素的情況[例(%)]
表5
各個亞組口服抗生素的單因素分析
圖3
高水平PCT組是否口服抗生素對急性加重風險的影響
討論
慢阻肺是一種以持續存在的氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，氣流受限呈進行性發展，并伴有肺組織對有毒顆粒或氣體的異常炎癥反應。慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，其特征是患者的呼吸系統癥狀惡化，超過日常的波動范圍，且導致需要改變藥物治療。大約80%的慢阻肺急性加重由下呼吸道感染誘發，其中約50%是細菌感染[4-6]，表現為短期內出現咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重、痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴發熱[4]。氣道細菌閾值假說是解釋慢阻肺急性加重機制的重要理論之一。該假說認為正常人氣道也有細菌定植，慢阻肺患者氣道定植的細菌負荷大于正常人。當細菌負荷達到一定數量超過閾值時即可誘發慢阻肺急性加重，這一閾值又因不同患者存在不同的修正因素而不同。由于現有實驗條件的限制，目前尚難以對慢阻肺急性加重的閾值作出精確的定義。
PCT是一種無激素活性的糖蛋白，由116個氨基酸組成，半衰期25~30 h。生理情況下甲狀腺C細胞可產生極少量的PCT，健康人群或非細菌感染者的血清中PCT含量極少，很難被檢測到[3, 7]，當發生細菌感染時，PCT水平顯著升高，一般認為是病理情況下體內其他部位如肝臟、脾臟、外周血單核細胞、肺或小腸的神經內分泌細胞也產生PCT的緣故[7]，而病毒感染、腫瘤、非特異性炎癥時PCT濃度并不升高或低水平升高[8-9]。目前PCT在慢阻肺急性加重的診斷和治療方面有很高的價值。Christ-Crain等[10]認為PCT濃度在0.1~0.25μg/L時細菌感染的可能性小，PCT濃度≥0.25μg/L提示細菌感染。常春等[2]發現，當血清PCT濃度≥0.155μg/L時，診斷下呼吸道細菌感染的敏感性達93%以上；當血清PCT濃度≥0.25μg/L時，特異性達85%以上。大多數學者研究推薦將血清PCT濃度≥0.25μg/L作為下呼吸道感染使用抗生素的指征，PCT濃度＜0.1μg/L不應該使用抗生素，PCT濃度在0.1~0.25μg/L之間不推薦常規使用抗生素。與經驗性使用抗生素相比，PCT指導下的抗生素應用其臨床有效率、平均住院天數、住院病死率方面差異沒有顯著的統計學意義，但抗生素使用率、耐藥菌發生率、住院費用則明顯降低[11-22]。有關PCT與慢阻肺預后的相關性研究不多，且存在不同的結論。Briel等[23]研究表明使用抗生素治療后PCT水平延遲下降或長時間維持在較高水平，則提示預后不良，病死率較高。秦娥[24]發現，住院患者中PCT水平高的患者好轉率低、病死率高。Soler等[25]分析慢阻肺急性加重患者在住院期間、出院30 d、出院180 d的治療結果后，提示PCT濃度≥0.25μg/L的患者呈現死亡率較高的趨勢，但未發現統計學意義(P=0.06)。Zhao等[26]隨訪慢阻肺患者6個月后發現復發率和死亡率與PCT水平無關。本研究發現，慢阻肺急性加重患者停用靜脈抗生素轉為穩定期后，血清PCT值能預測未來急性加重的風險，當PCT≥0.11μg/L時急性加重風險升高，這可能與慢阻肺患者呼吸道內的細菌負荷有關，高水平的PCT提示患者呼吸道內殘留的細菌較多，容易達到急性加重的細菌閾值，增加了急性加重的風險。
中性粒細胞是一種數量最豐富的炎性反應細胞，處于機體抵御病原微生物入侵的第一線，在非特異性細胞免疫系統中起著十分重要的作用。中性粒細胞比例是臨床上最常用的炎癥指標之一，感染、急性出血、急性中毒、嚴重損傷或應急、惡性腫瘤等均可刺激機體，引起炎癥反應，導致中性粒細胞比例升高。慢阻肺患者多為老年人，常伴免疫功能低下和營養不良，即使很嚴重的感染外周白細胞總數也可能不升高，但中性粒細胞比例較白細胞總數敏感，即使白細胞總數正常，中性粒細胞比例往往會升高，因此在慢阻肺急性加重期常結合中性粒細胞比例判斷是否存在細菌感染。2014年Shaw等[27]的系統評價發現，慢阻肺急性期時中性粒細胞比例升高提示患者體內存在炎癥反應，中性粒細胞比例較高可增加慢阻肺急性加重的風險。本研究發現，慢阻肺急性加重患者停用靜脈抗生素轉為穩定期后，中性粒細胞比例≥70%的患者急性加重的風險增加，推測可能因為氣道內的細菌負荷較多時，刺激炎癥反應，導致中性粒細胞比例升高，易于達到急性加重的細菌閾值，增加了急性加重的風險。
CRP是一種急性時相反應蛋白，半衰期4~6 h，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。CRP在正常人血清中其含量極微，在組織受到損傷、炎癥、感染或腫瘤破壞時，CRP在4~6 h內急劇上升，36～50 h達高峰，峰值可為正常值的100～1 000倍[28]。近年來，多篇系統評價和Meta分析證實CRP值在慢阻肺急性期顯著升高，升高的幅度與慢阻肺的嚴重程度有關，但多數研究顯示CRP與慢阻肺的預后無關，不能預測急性加重的風險[29-31]，本研究也得到相似的結果。
長期以來臨床上一直在探索有無可能通過減少細菌負荷降低急性加重的風險。2015年ACCP/CTS預防慢阻肺急性加重指南推薦：年齡＞40歲，曾經或現在吸煙的中至重度慢阻肺患者，盡管有最佳的維持吸入治療，過去1年有1次或多次中至重度慢阻肺加重，建議長期使用大環內酯類藥物以預防慢阻肺的加重(2A級)，但劑量和療程無統一標準。指南同時指出該療法有QT間期延長和耳毒性不良反應，也有增加耐藥性的風險[32]。因此，宜謹慎使用大環內酯類藥物。
在臨床實踐中，部分醫生習慣性地在靜脈抗生素療程結束后，或在出院時，給患者一個療程的口服抗生素治療，呼吸喹諾酮類抗生素如莫西沙星片和左氧氟沙星，因其口服用藥具有良好的藥代動力學特征，不僅被推薦為輕中度慢阻肺急性加重的一線抗生素，尤其適合靜脈-口服序貫療法，因此常常作為附加抗生素治療的首選藥物。這種經驗性治療方案從減少細菌負荷的角度有其合理性，但是否能夠減少急性加重，是否會增加細菌耐藥和其他不良事件的風險，尚缺乏大樣本臨床試驗的驗證，也缺乏成本-效益和效益-風險的分析。由于不同的患者異質性較大，因此預防性使用抗生素適合哪些患者，客觀的評判標準是什么，抗生素種類選擇大環內酯類還是喹諾酮類，劑量多少，療程多久，均無確切的定論[33]。
本研究發現，在PCT≥0.11μg/L的患者中附加口服抗生素治療能夠降低再次急性加重的風險，推測主要是因為當患者血清PCT水平較高時，附加口服抗生素治療有可能進一步減少細菌載量，使其不易達到引起急性加重的閾值，從而能夠降低急性加重的風險。患者血清PCT水平較低時，氣道內殘留細菌較少，且可能是定植菌占多數，此時追加口服抗生素治療并不能進一步減少細菌負荷，即不能降低復發的風險。中性粒細胞比例檢測細菌感染的特異性和敏感性較PCT差，目前國內外均缺乏有關中性粒細胞指導抗生素使用的報道，本研究結果顯示不同水平中性粒細胞比例的患者是否口服抗生素的復發風險差別不大，即不能根據中性粒細胞比例指導抗生素的使用，相關機制尚不清楚，需要進一步探討。
本研究證實PCT可作為一個預測慢阻肺患者未來急性加重風險的生物學指標，并提出適合附加抗生素治療的截斷值，對于合理使用附加抗生素、減少抗生素濫用和細菌耐藥性有一定的指導意義。本研究選取Cox風險回歸模型進行單因素和多因素分析，有效控制了混雜因素，但不足之處在于樣本例數偏少，今后可擴大樣本量，繼續深入研究。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是最常見的慢性呼吸系統疾病，據估計在中國大約有5 000萬以上的慢阻肺患者。慢阻肺患病率高，死亡率高，是世界范圍內引起死亡的第四大病因[1]。大多數慢阻肺患者每年至少有1次急性加重，導致肺功能進一步損害、疾病進一步惡化，是造成疾病負擔的主要形式[2]。因此減少慢阻肺急性加重次數、預防復發對于延緩疾病進展至關重要。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種甲狀腺C細胞分泌的多肽，常用于預測細菌感染[3]。目前大量文獻證實PCT在指導慢阻肺急性加重患者使用抗生素方面有很高的價值，但有關PCT值是否能夠預測慢阻肺患者預后的研究甚少，且觀點不一。另外，目前臨床上習慣在出院帶藥時附加一個療程的口服抗生素治療，但并無理論上和循證醫學的充分依據，能否降低急性加重的風險亦未見報道。本研究主要探討血清PCT水平對再次發生急性加重的預測價值以及附加口服抗生素治療是否有利于降低復發風險。
對象與方法
一 對象
收集2012年10月至2013年10月因慢阻肺急性加重于華西醫院住院治療的患者臨床資料，按下述標準篩選合格的病例：(1)?既往慢阻肺診斷符合GOLD(2010)指南診斷標準；(2)?年齡45~80歲；(3)?過去1年至少有1次急性加重；(4)?住院時臨床表現符合感染性慢阻肺急性加重：具有呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰三項主要癥狀中至少兩項(包括膿性痰)，或至少1個主要癥狀(包括膿性痰)+至少1個次要癥狀(發熱、血白細胞計數或中性粒細胞比例升高)；(5)?自愿接受隨訪。排除標準：(1)?慢阻肺極重度需要有創機械通氣者；(2)?有心肝腎腦等重要臟器功能不全，對生存率有顯著影響；(3)?其他引起肺功能損害的各種急慢性呼吸系統疾病，如支氣管肺癌、支氣管哮喘、支氣管擴張、囊性纖維化、彌漫性肺間質纖維化、活動性肺結核；(4)?存在肺部氣管支氣管樹以外的其他部位感染；(5)?合并多重耐藥菌感染的細菌或病毒、真菌等特殊病原體感染；(6)?隨訪期內接種過流感疫苗、肺炎疫苗或其他免疫調節劑；(7)?不能口服藥物；(8)?不合作或精神不正常者。
二 方法
收集研究對象在出院前使用末次靜脈抗生素后次日的血清PCT值、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)值、白細胞計數及中性粒細胞比例，根據患者出院醫囑查看是否帶口服抗生素，電話核實患者是否按醫囑口服抗生素，統計抗生素的療程及種類。
三 觀察指標
自本次住院停用末次靜脈抗生素之日起，每2~3個月門診隨訪1次，因故不能門診隨訪者通過電話隨訪，隨訪期1年，記錄在隨訪期間內患者首次急性加重距離停靜脈抗生素的時間和急性加重次數。急性加重標準：呼吸困難加重、咳嗽咯痰增加，需要一個療程(5 d及以上)的抗生素或全身激素(含門診、急診、住院治療)。
四 統計學處理
應用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理，采用Cox風險回歸模型分析和Kaplan-Meier法生存分析，雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。
結果
一 一般情況
2012年10月至2013年10月有736例患者因慢阻肺急性加重于我院住院治療，因多數患者出院前未復查PCT或其他指標，僅納入合格病例共計177例，隨訪期間接種肺炎疫苗和流感疫苗16例，失訪23例(隨訪率85.7%)，最后有138例合格患者納入統計分析。其中男85例，女53例，年齡(68.58±7.03)歲，病程(15.85±10.78)年，吸煙史(23.37±24.17)包年，過去1年急性加重(2.03±0.80)次，隨訪期1年內急性加重(2.28±1.58)次。有80例患者遵醫囑口服抗生素，其中60例使用莫西沙星(療程6~12 d)，15例使用頭孢克洛(療程4~8 d)，3例使用羅紅霉素(療程7~14 d)，2例使用可樂必妥(療程8~12 d)。患者出院時基本情況見表 1。
表1
患者出院時基本情況[例(%)]
二 復發率和死亡率
138例患者中有126例在1年內再次發生急性加重(復發率91.3%)，首次加重距停用靜脈抗生素的時間平均4.72個月(95% CI 4.15~5.29個月)，中位數4個月(95% CI 3.28~4.71個月)。有8例患者因慢阻肺死亡(死亡率5.8%)，發生在距離上次出院5~8個月，均因反復急性加重2次及以上死亡。
三 單因素分析
將停用抗生素時血清PCT值、CRP值、白細胞計數、中性粒細胞比例以及是否口服抗生素引入Cox風險回歸模型中進行單因素分析，結果顯示PCT值(P=0.013)和中性粒細胞比例(P=0.002)對首次急性加重風險有影響，CRP值(P=0.330)、白細胞計數(P=0.432)和口服抗生素(P=0.231)則對急性加重風險無影響。結果見表 2。
表2
138例患者影響再次加重的單因素分析
四 多因素分析
將以上因素引入Cox風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示PCT≥0.11μg/L組的首次急性加重風險比PCT＜0.11μg/L組增加了46.2%(HR=1.462，P=0.035)，中性粒細胞比例≥70%組的首次急性加重風險比中性粒細胞比例＜70%組增加了67.3%(HR=1.673，P=0.005)，差異均有統計學意義。結果見表 3。危險函數曲線見圖 1、圖 2。
表3
138例患者影響再次加重的多因素分析
圖1
PCT水平與急性加重風險的關系
圖2
中性粒細胞比例與急性加重風險的關系
五 亞組分析
將138例患者根據不同水平的PCT值和中性粒細胞比例分為四個組，每個組再根據是否口服抗生素分為兩個亞組，口服抗生素的情況見表 4。分別引入Cox風險回歸模型進行單因素分析，結果顯示PCT≥0.11μg/L組未口服抗生素組首次急性加重的風險比口服組增加了1.29倍(HR=2.29，P=0.004)。結果見表 5。危險函數曲線見圖 3。PCT＜0.11μg/L組口服與未口服抗生素的急性加重風險差異無統計學意義(HR=1.021，P=0.933)，中性粒細胞比例≥70%與＜70%組是否口服抗生素對急性加重的風險均無影響(P=0.147，P=0.890)。結果見表 5。
表4
各個亞組口服抗生素的情況[例(%)]
表5
各個亞組口服抗生素的單因素分析
圖3
高水平PCT組是否口服抗生素對急性加重風險的影響
討論
慢阻肺是一種以持續存在的氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，氣流受限呈進行性發展，并伴有肺組織對有毒顆粒或氣體的異常炎癥反應。慢阻肺急性加重是一種急性起病的過程，其特征是患者的呼吸系統癥狀惡化，超過日常的波動范圍，且導致需要改變藥物治療。大約80%的慢阻肺急性加重由下呼吸道感染誘發，其中約50%是細菌感染[4-6]，表現為短期內出現咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重、痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴發熱[4]。氣道細菌閾值假說是解釋慢阻肺急性加重機制的重要理論之一。該假說認為正常人氣道也有細菌定植，慢阻肺患者氣道定植的細菌負荷大于正常人。當細菌負荷達到一定數量超過閾值時即可誘發慢阻肺急性加重，這一閾值又因不同患者存在不同的修正因素而不同。由于現有實驗條件的限制，目前尚難以對慢阻肺急性加重的閾值作出精確的定義。
PCT是一種無激素活性的糖蛋白，由116個氨基酸組成，半衰期25~30 h。生理情況下甲狀腺C細胞可產生極少量的PCT，健康人群或非細菌感染者的血清中PCT含量極少，很難被檢測到[3, 7]，當發生細菌感染時，PCT水平顯著升高，一般認為是病理情況下體內其他部位如肝臟、脾臟、外周血單核細胞、肺或小腸的神經內分泌細胞也產生PCT的緣故[7]，而病毒感染、腫瘤、非特異性炎癥時PCT濃度并不升高或低水平升高[8-9]。目前PCT在慢阻肺急性加重的診斷和治療方面有很高的價值。Christ-Crain等[10]認為PCT濃度在0.1~0.25μg/L時細菌感染的可能性小，PCT濃度≥0.25μg/L提示細菌感染。常春等[2]發現，當血清PCT濃度≥0.155μg/L時，診斷下呼吸道細菌感染的敏感性達93%以上；當血清PCT濃度≥0.25μg/L時，特異性達85%以上。大多數學者研究推薦將血清PCT濃度≥0.25μg/L作為下呼吸道感染使用抗生素的指征，PCT濃度＜0.1μg/L不應該使用抗生素，PCT濃度在0.1~0.25μg/L之間不推薦常規使用抗生素。與經驗性使用抗生素相比，PCT指導下的抗生素應用其臨床有效率、平均住院天數、住院病死率方面差異沒有顯著的統計學意義，但抗生素使用率、耐藥菌發生率、住院費用則明顯降低[11-22]。有關PCT與慢阻肺預后的相關性研究不多，且存在不同的結論。Briel等[23]研究表明使用抗生素治療后PCT水平延遲下降或長時間維持在較高水平，則提示預后不良，病死率較高。秦娥[24]發現，住院患者中PCT水平高的患者好轉率低、病死率高。Soler等[25]分析慢阻肺急性加重患者在住院期間、出院30 d、出院180 d的治療結果后，提示PCT濃度≥0.25μg/L的患者呈現死亡率較高的趨勢，但未發現統計學意義(P=0.06)。Zhao等[26]隨訪慢阻肺患者6個月后發現復發率和死亡率與PCT水平無關。本研究發現，慢阻肺急性加重患者停用靜脈抗生素轉為穩定期后，血清PCT值能預測未來急性加重的風險，當PCT≥0.11μg/L時急性加重風險升高，這可能與慢阻肺患者呼吸道內的細菌負荷有關，高水平的PCT提示患者呼吸道內殘留的細菌較多，容易達到急性加重的細菌閾值，增加了急性加重的風險。
中性粒細胞是一種數量最豐富的炎性反應細胞，處于機體抵御病原微生物入侵的第一線，在非特異性細胞免疫系統中起著十分重要的作用。中性粒細胞比例是臨床上最常用的炎癥指標之一，感染、急性出血、急性中毒、嚴重損傷或應急、惡性腫瘤等均可刺激機體，引起炎癥反應，導致中性粒細胞比例升高。慢阻肺患者多為老年人，常伴免疫功能低下和營養不良，即使很嚴重的感染外周白細胞總數也可能不升高，但中性粒細胞比例較白細胞總數敏感，即使白細胞總數正常，中性粒細胞比例往往會升高，因此在慢阻肺急性加重期常結合中性粒細胞比例判斷是否存在細菌感染。2014年Shaw等[27]的系統評價發現，慢阻肺急性期時中性粒細胞比例升高提示患者體內存在炎癥反應，中性粒細胞比例較高可增加慢阻肺急性加重的風險。本研究發現，慢阻肺急性加重患者停用靜脈抗生素轉為穩定期后，中性粒細胞比例≥70%的患者急性加重的風險增加，推測可能因為氣道內的細菌負荷較多時，刺激炎癥反應，導致中性粒細胞比例升高，易于達到急性加重的細菌閾值，增加了急性加重的風險。
CRP是一種急性時相反應蛋白，半衰期4~6 h，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。CRP在正常人血清中其含量極微，在組織受到損傷、炎癥、感染或腫瘤破壞時，CRP在4~6 h內急劇上升，36～50 h達高峰，峰值可為正常值的100～1 000倍[28]。近年來，多篇系統評價和Meta分析證實CRP值在慢阻肺急性期顯著升高，升高的幅度與慢阻肺的嚴重程度有關，但多數研究顯示CRP與慢阻肺的預后無關，不能預測急性加重的風險[29-31]，本研究也得到相似的結果。
長期以來臨床上一直在探索有無可能通過減少細菌負荷降低急性加重的風險。2015年ACCP/CTS預防慢阻肺急性加重指南推薦：年齡＞40歲，曾經或現在吸煙的中至重度慢阻肺患者，盡管有最佳的維持吸入治療，過去1年有1次或多次中至重度慢阻肺加重，建議長期使用大環內酯類藥物以預防慢阻肺的加重(2A級)，但劑量和療程無統一標準。指南同時指出該療法有QT間期延長和耳毒性不良反應，也有增加耐藥性的風險[32]。因此，宜謹慎使用大環內酯類藥物。
在臨床實踐中，部分醫生習慣性地在靜脈抗生素療程結束后，或在出院時，給患者一個療程的口服抗生素治療，呼吸喹諾酮類抗生素如莫西沙星片和左氧氟沙星，因其口服用藥具有良好的藥代動力學特征，不僅被推薦為輕中度慢阻肺急性加重的一線抗生素，尤其適合靜脈-口服序貫療法，因此常常作為附加抗生素治療的首選藥物。這種經驗性治療方案從減少細菌負荷的角度有其合理性，但是否能夠減少急性加重，是否會增加細菌耐藥和其他不良事件的風險，尚缺乏大樣本臨床試驗的驗證，也缺乏成本-效益和效益-風險的分析。由于不同的患者異質性較大，因此預防性使用抗生素適合哪些患者，客觀的評判標準是什么，抗生素種類選擇大環內酯類還是喹諾酮類，劑量多少，療程多久，均無確切的定論[33]。
本研究發現，在PCT≥0.11μg/L的患者中附加口服抗生素治療能夠降低再次急性加重的風險，推測主要是因為當患者血清PCT水平較高時，附加口服抗生素治療有可能進一步減少細菌載量，使其不易達到引起急性加重的閾值，從而能夠降低急性加重的風險。患者血清PCT水平較低時，氣道內殘留細菌較少，且可能是定植菌占多數，此時追加口服抗生素治療并不能進一步減少細菌負荷，即不能降低復發的風險。中性粒細胞比例檢測細菌感染的特異性和敏感性較PCT差，目前國內外均缺乏有關中性粒細胞指導抗生素使用的報道，本研究結果顯示不同水平中性粒細胞比例的患者是否口服抗生素的復發風險差別不大，即不能根據中性粒細胞比例指導抗生素的使用，相關機制尚不清楚，需要進一步探討。
本研究證實PCT可作為一個預測慢阻肺患者未來急性加重風險的生物學指標，并提出適合附加抗生素治療的截斷值，對于合理使用附加抗生素、減少抗生素濫用和細菌耐藥性有一定的指導意義。本研究選取Cox風險回歸模型進行單因素和多因素分析，有效控制了混雜因素，但不足之處在于樣本例數偏少，今后可擴大樣本量，繼續深入研究。
