引用本文： 強麗霞, 呂娜, 金壽德. 低分子肝素對社區獲得性肺炎臨床療效的影響. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(4): 350-353. doi: 10.7507/1671-6205.2015087 復制
社區獲得性肺炎(CAP)是臨床最常見的下呼吸道感染性疾病，是社區人群，尤其是兒童、老年人和免疫缺陷人群的常見病和多發病，也是其經濟負擔增加的主要原因，嚴重威脅人類的健康[1]。CAP的發病機制除了微生物感染產生的直接毒性外，機體的炎癥反應與凝血功能均參與其中。病原微生物等入侵后，血管通透性增加，血漿凝血因子外漏，導致血管外凝血系統激活，氣道炎癥反應加重[2]。經驗性抗感染治療是CAP治療的關鍵，但在抗感染的基礎上，抗炎、改善微循環、支持等綜合治療在CAP治療中也很重要，可明顯提高臨床療效，降低疾病的死亡率[1]。低分子肝素是臨床最重要的抗凝藥物之一，兼具抗炎的作用。研究顯示，低分子肝素通過與炎癥過程中的相關蛋白如細胞因子、生長因子、粘附因子和組織破壞性酶等非特異性結合，參與調控炎癥、組織損傷和重塑[3]。前期研究發現，在抗原誘導的肺部炎癥中，低分子肝素可抑制嗜酸粒細胞和中性粒細胞在肺部的浸潤，同時也可減少脂多糖(LPS)誘導的中性粒細胞的浸潤和腫瘤壞死因子誘導的白細胞介素8(IL-8)的分泌[4]，進一步證明了低分子肝素的抗凝和抗炎作用對炎癥性疾病具有一定的應用價值。我國目前關于低分子肝素對CAP臨床療效的相關研究甚少。我們采用前瞻性對照研究，通過對CAP病情嚴重程度分級，從C反應蛋白(CRP)、白細胞計數和血沉等方面，綜合評估低分子肝素輔助治療對CAP臨床療效的影響。
對象與方法
一 對象
采用前瞻性對照研究，收集2013年1月至2015年3月哈爾濱醫科大學附屬第四醫院呼吸內科收治的CAP住院患者78例。納入標準：符合CAP診斷標準：(1)?年齡≥18歲；(2)?白細胞＞10×109/L；(3)?胸部X線片或CT顯示新發生的肺部浸潤性病變，與CAP影像學一致；(4)?免疫健全；(5)?無肝腎功能不全；(6)?近2周內未使用過抗血小板藥物或抗凝藥物。排除標準：(1)?入院前1個月內曾住院；(2)?有低分子肝素使用禁忌；(3)?自身免疫性疾病。本研究獲得哈爾濱醫科大學附屬第四醫院倫理委員會批準，所有患者或家屬同意并簽署書面知情同意書。
二 方法
按照隨機數字表法將患者分為常規治療組和低分子肝素聯合治療組(簡稱肝素治療組)。其中，常規治療組36例，給予抗感染、祛痰、止咳、營養支持等常規治療。肝素治療組42例，在常規治療的基礎上，皮下注射低分子肝素(速碧林針)0.4 mL，每日1次，7 d為一個療程。
所有入組患者均記錄年齡、性別及病情嚴重程度，并分別于治療前及治療后第1 d、第3 d和第7 d進行如下檢查：血常規、CRP、血沉。其中，血沉利用魏氏法進行檢測，無論男女，血沉≥25 mm/1 h為血沉增快。CAP病情嚴重程度根據CRB65[5]進行分級。CRB65包括4個變量，即意識狀態(consciousness，C)-意識障礙，呼吸頻率(respiratory rate，R)≥30次/min，血壓(blood pressure，B)[舒張壓≤60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或收縮壓＜90 mm Hg]和年齡≥65歲，每項1分，評分范圍0~4分。CAP根據CRB65分為3級，即輕度(CRB65為0~1分)、中度(CRB65=2分)和重度(CRB65≥3分)。
三 統計學處理
采用SPSS 16.0統計軟件處理數據。計量資料均以
結果
一 兩組患者一般資料比較
常規治療組年齡(45.5±10.6)歲，男19例；肝素治療組年齡(46.4±14.2)歲，男22例，兩組年齡、性別比較差異無統計學意義(P＞0.05)。根據CRB65進行CAP病情嚴重程度分級，兩組輕、中、重CAP患者分布差異無統計學意義(P＞0.05)。結果見表 1。
表1
兩組患者臨床資料及病情嚴重程度比較
二 CRP的改變
在治療前及治療后的第1 d，兩組患者CRP比較差異無統計學意義(P＞0.05)。在治療后的第3 d和第7 d，肝素治療組CRP明顯低于常規治療組，差異有統計學意義(t=6.662，5.830，P＜0.05)。結果見表 2。
表2
兩組患者在不同治療時間CRP的變化(mg/mL，三 白細胞計數的變化
肝素治療組與常規治療組在治療前及治療后第1 d、第3 d白細胞計數比較，差異無統計學意義(t=0.985，0.790，2.038，P＞0.05)。在治療后第7 d，肝素治療組白細胞計數較常規治療組明顯下降，差異有統計學意義(t=8.576，P＜0.05)。結果見表 3。
表3
兩組患者在不同治療時間白細胞的變化(×109/L, 四 血沉的變化
治療前常規治療組和肝素治療組血沉差異無統計學意義(t=1.844，P=0.098)。在治療后第1 d，兩組血沉差異無統計學意義(t=1.439，P=0.184)。但在治療后第3 d，肝素治療組較常規治療組明顯下降，且降至正常范圍內，差異有統計學意義(t=6.42，P＜0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者在不同治療時間血沉的變化(mm/1 h, 五 CRB65不同分級的臨床療效
對輕度CAP患者，兩組治療前、治療后第1 d、第3 d、第7 d的CRP水平差異無統計學意義(P＞0.05)；對中度及重度CAP患者，治療第3 d和治療第7 d的CRP水平差異有統計學意義(t值分別為6.498、4.463，P＜0.05)。結果見表 5。輕度CAP患者在治療后第1 d、第3 d和第7 d，中、重度CAP患者在治療后第1 d和第3 d的白細胞計數較治療前明顯下降，但兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)。中、重度CAP患者治療后第7 d的白細胞計數明顯下降，肝素治療組較常規治療組下降明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)。結果見表 6。
表5
不同嚴重度CAP患者CRP的變化(mg/mL,
表6
不同嚴重度CAP患者白細胞計數的變化(×109/L, 討論
本研究通過回顧性對照研究，利用CRB65對住院CAP患者進行嚴重度分級，從臨床常用評估感染的指標CRP、白細胞計數和血沉，對比分析低分子肝素聯合常規治療對CAP患者的臨床療效。結果顯示低分子肝素聯合常規治療住院CAP患者的臨床療效優于常規治療。分析其可能的原因，一方面機體在急性感染時，微循環凝血功能紊亂，低分子肝素作為常規抗凝藥物可改善微循環凝血功能；另一方面，結合近年來研究發現低分子肝素可以通過干擾白細胞向內皮細胞聚集和粘附而發揮抗炎作用。
低分子肝素是臨床最常用的抗凝藥物。目前多項動物實驗和臨床研究發現低分子肝素同時兼具抗炎的作用。低分子肝素可減輕抗原誘導的哮喘小鼠氣道高反應和黏液高分泌，降低氣道阻力。在LPS誘導的大鼠模型中，低分子肝素可抑制LPS誘導的大鼠氣道內中性粒細胞浸潤，以及體外培養的人氣道上皮細胞黏液高分泌和IL-8的生成[4]。以上研究均證明低分子肝素的抗凝和抗炎作用在臨床各類疾病中的重要應用價值。在上述低分子肝素抗炎過程中，白細胞的粘附和激活發揮關鍵作用。低分子肝素通過與白細胞粘附分子相連，干擾白細胞向內皮細胞聚集和粘附[6-7]，抑制介導白細胞和內皮細胞相互作用的細胞粘附因子的功能，從而發揮抗炎作用[8-9]。也有研究顯示，低分子肝素通過與炎癥過程中的相關蛋白如細胞因子、生長因子、粘附因子和組織破壞性酶等非特異性結合，參與調控炎癥、組織損傷和重塑[3]。
CAP是全球發病率和死亡率主要原因[10]，及時評估CAP感染狀態及預后是有效治療CAP、控制或減緩疾病病死率的主要措施。CRP是臨床最常用的評估急性感染的炎癥標志物，是評估預后的重要指標。急性感染時，CRP可從小于50μg/L增加至500 mg/L以上，增加10 000倍，是評估細菌感染的重要標志物，具有重要的生物學功能[11]。研究顯示高水平的CRP可增加CAP的死亡率[12]。在慢性阻塞性肺疾病患者中，血清CRP高于50μg/L可增加罹患肺炎的風險，是慢性阻塞性肺疾病急性加重患者評估預后的生物學標志物[13-14]。本研究利用CRP作為CAP臨床治療效果的評估指標之一，結果顯示低分子肝素聯合治療可有效降低CRP、血沉和白細胞計數，縮短療程。低分子肝素可輔助應用于CAP抗感染治療，提高臨床療效。然而，本研究也存在一定的局限性，有待于大樣本量、多中心的臨床試驗進一步加以證實。
綜上所述，本研究通過臨床回顧性對照研究，證明了低分子肝素聯合應用于臨床住院CAP患者，可明顯降低感染指標CRP、血沉和白細胞計數，提高臨床治療效果，為臨床CAP的個性化、綜合性治療提供依據。
社區獲得性肺炎(CAP)是臨床最常見的下呼吸道感染性疾病，是社區人群，尤其是兒童、老年人和免疫缺陷人群的常見病和多發病，也是其經濟負擔增加的主要原因，嚴重威脅人類的健康[1]。CAP的發病機制除了微生物感染產生的直接毒性外，機體的炎癥反應與凝血功能均參與其中。病原微生物等入侵后，血管通透性增加，血漿凝血因子外漏，導致血管外凝血系統激活，氣道炎癥反應加重[2]。經驗性抗感染治療是CAP治療的關鍵，但在抗感染的基礎上，抗炎、改善微循環、支持等綜合治療在CAP治療中也很重要，可明顯提高臨床療效，降低疾病的死亡率[1]。低分子肝素是臨床最重要的抗凝藥物之一，兼具抗炎的作用。研究顯示，低分子肝素通過與炎癥過程中的相關蛋白如細胞因子、生長因子、粘附因子和組織破壞性酶等非特異性結合，參與調控炎癥、組織損傷和重塑[3]。前期研究發現，在抗原誘導的肺部炎癥中，低分子肝素可抑制嗜酸粒細胞和中性粒細胞在肺部的浸潤，同時也可減少脂多糖(LPS)誘導的中性粒細胞的浸潤和腫瘤壞死因子誘導的白細胞介素8(IL-8)的分泌[4]，進一步證明了低分子肝素的抗凝和抗炎作用對炎癥性疾病具有一定的應用價值。我國目前關于低分子肝素對CAP臨床療效的相關研究甚少。我們采用前瞻性對照研究，通過對CAP病情嚴重程度分級，從C反應蛋白(CRP)、白細胞計數和血沉等方面，綜合評估低分子肝素輔助治療對CAP臨床療效的影響。
對象與方法
一 對象
采用前瞻性對照研究，收集2013年1月至2015年3月哈爾濱醫科大學附屬第四醫院呼吸內科收治的CAP住院患者78例。納入標準：符合CAP診斷標準：(1)?年齡≥18歲；(2)?白細胞＞10×109/L；(3)?胸部X線片或CT顯示新發生的肺部浸潤性病變，與CAP影像學一致；(4)?免疫健全；(5)?無肝腎功能不全；(6)?近2周內未使用過抗血小板藥物或抗凝藥物。排除標準：(1)?入院前1個月內曾住院；(2)?有低分子肝素使用禁忌；(3)?自身免疫性疾病。本研究獲得哈爾濱醫科大學附屬第四醫院倫理委員會批準，所有患者或家屬同意并簽署書面知情同意書。
二 方法
按照隨機數字表法將患者分為常規治療組和低分子肝素聯合治療組(簡稱肝素治療組)。其中，常規治療組36例，給予抗感染、祛痰、止咳、營養支持等常規治療。肝素治療組42例，在常規治療的基礎上，皮下注射低分子肝素(速碧林針)0.4 mL，每日1次，7 d為一個療程。
所有入組患者均記錄年齡、性別及病情嚴重程度，并分別于治療前及治療后第1 d、第3 d和第7 d進行如下檢查：血常規、CRP、血沉。其中，血沉利用魏氏法進行檢測，無論男女，血沉≥25 mm/1 h為血沉增快。CAP病情嚴重程度根據CRB65[5]進行分級。CRB65包括4個變量，即意識狀態(consciousness，C)-意識障礙，呼吸頻率(respiratory rate，R)≥30次/min，血壓(blood pressure，B)[舒張壓≤60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或收縮壓＜90 mm Hg]和年齡≥65歲，每項1分，評分范圍0~4分。CAP根據CRB65分為3級，即輕度(CRB65為0~1分)、中度(CRB65=2分)和重度(CRB65≥3分)。
三 統計學處理
采用SPSS 16.0統計軟件處理數據。計量資料均以
結果
一 兩組患者一般資料比較
常規治療組年齡(45.5±10.6)歲，男19例；肝素治療組年齡(46.4±14.2)歲，男22例，兩組年齡、性別比較差異無統計學意義(P＞0.05)。根據CRB65進行CAP病情嚴重程度分級，兩組輕、中、重CAP患者分布差異無統計學意義(P＞0.05)。結果見表 1。
表1
兩組患者臨床資料及病情嚴重程度比較
二 CRP的改變
在治療前及治療后的第1 d，兩組患者CRP比較差異無統計學意義(P＞0.05)。在治療后的第3 d和第7 d，肝素治療組CRP明顯低于常規治療組，差異有統計學意義(t=6.662，5.830，P＜0.05)。結果見表 2。
表2
兩組患者在不同治療時間CRP的變化(mg/mL，三 白細胞計數的變化
肝素治療組與常規治療組在治療前及治療后第1 d、第3 d白細胞計數比較，差異無統計學意義(t=0.985，0.790，2.038，P＞0.05)。在治療后第7 d，肝素治療組白細胞計數較常規治療組明顯下降，差異有統計學意義(t=8.576，P＜0.05)。結果見表 3。
表3
兩組患者在不同治療時間白細胞的變化(×109/L, 四 血沉的變化
治療前常規治療組和肝素治療組血沉差異無統計學意義(t=1.844，P=0.098)。在治療后第1 d，兩組血沉差異無統計學意義(t=1.439，P=0.184)。但在治療后第3 d，肝素治療組較常規治療組明顯下降，且降至正常范圍內，差異有統計學意義(t=6.42，P＜0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者在不同治療時間血沉的變化(mm/1 h, 五 CRB65不同分級的臨床療效
對輕度CAP患者，兩組治療前、治療后第1 d、第3 d、第7 d的CRP水平差異無統計學意義(P＞0.05)；對中度及重度CAP患者，治療第3 d和治療第7 d的CRP水平差異有統計學意義(t值分別為6.498、4.463，P＜0.05)。結果見表 5。輕度CAP患者在治療后第1 d、第3 d和第7 d，中、重度CAP患者在治療后第1 d和第3 d的白細胞計數較治療前明顯下降，但兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)。中、重度CAP患者治療后第7 d的白細胞計數明顯下降，肝素治療組較常規治療組下降明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)。結果見表 6。
表5
不同嚴重度CAP患者CRP的變化(mg/mL,
表6
不同嚴重度CAP患者白細胞計數的變化(×109/L, 討論
本研究通過回顧性對照研究，利用CRB65對住院CAP患者進行嚴重度分級，從臨床常用評估感染的指標CRP、白細胞計數和血沉，對比分析低分子肝素聯合常規治療對CAP患者的臨床療效。結果顯示低分子肝素聯合常規治療住院CAP患者的臨床療效優于常規治療。分析其可能的原因，一方面機體在急性感染時，微循環凝血功能紊亂，低分子肝素作為常規抗凝藥物可改善微循環凝血功能；另一方面，結合近年來研究發現低分子肝素可以通過干擾白細胞向內皮細胞聚集和粘附而發揮抗炎作用。
低分子肝素是臨床最常用的抗凝藥物。目前多項動物實驗和臨床研究發現低分子肝素同時兼具抗炎的作用。低分子肝素可減輕抗原誘導的哮喘小鼠氣道高反應和黏液高分泌，降低氣道阻力。在LPS誘導的大鼠模型中，低分子肝素可抑制LPS誘導的大鼠氣道內中性粒細胞浸潤，以及體外培養的人氣道上皮細胞黏液高分泌和IL-8的生成[4]。以上研究均證明低分子肝素的抗凝和抗炎作用在臨床各類疾病中的重要應用價值。在上述低分子肝素抗炎過程中，白細胞的粘附和激活發揮關鍵作用。低分子肝素通過與白細胞粘附分子相連，干擾白細胞向內皮細胞聚集和粘附[6-7]，抑制介導白細胞和內皮細胞相互作用的細胞粘附因子的功能，從而發揮抗炎作用[8-9]。也有研究顯示，低分子肝素通過與炎癥過程中的相關蛋白如細胞因子、生長因子、粘附因子和組織破壞性酶等非特異性結合，參與調控炎癥、組織損傷和重塑[3]。
CAP是全球發病率和死亡率主要原因[10]，及時評估CAP感染狀態及預后是有效治療CAP、控制或減緩疾病病死率的主要措施。CRP是臨床最常用的評估急性感染的炎癥標志物，是評估預后的重要指標。急性感染時，CRP可從小于50μg/L增加至500 mg/L以上，增加10 000倍，是評估細菌感染的重要標志物，具有重要的生物學功能[11]。研究顯示高水平的CRP可增加CAP的死亡率[12]。在慢性阻塞性肺疾病患者中，血清CRP高于50μg/L可增加罹患肺炎的風險，是慢性阻塞性肺疾病急性加重患者評估預后的生物學標志物[13-14]。本研究利用CRP作為CAP臨床治療效果的評估指標之一，結果顯示低分子肝素聯合治療可有效降低CRP、血沉和白細胞計數，縮短療程。低分子肝素可輔助應用于CAP抗感染治療，提高臨床療效。然而，本研究也存在一定的局限性，有待于大樣本量、多中心的臨床試驗進一步加以證實。
綜上所述，本研究通過臨床回顧性對照研究，證明了低分子肝素聯合應用于臨床住院CAP患者，可明顯降低感染指標CRP、血沉和白細胞計數，提高臨床治療效果，為臨床CAP的個性化、綜合性治療提供依據。
