引用本文： 張慧芳, 王瑞蘭. 凝固酶陰性葡萄球菌感染的流行病學及耐藥機制研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 307-309. doi: 10.7507/1671-6205.2015076 復制
凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)是皮膚、口腔及腸道的正常菌群之一，由于大多數的凝固酶陰性葡萄球菌能與人體建立共生關系而被視為非致病菌，但是隨著凝固酶陰性葡萄球菌在無菌體液及感染部位中的檢出率不斷增加，其致病作用越來越受到關注。20世紀80年代后，醫院內感染日漸增多，病原學方面最顯著的變化是多重耐藥菌株的出現，凝固酶陰性葡萄球菌成為了主要的致病菌之一。凝固酶陰性葡萄球菌可在機體免疫功能低下或進入非正常寄居部位時通過粘附作用在局部形成生物膜，使得藥物難以發揮作用，同時耐藥菌株的耐藥質粒可通過轉化、轉導等方式在不同細菌之間轉移耐藥性，而且凝固酶陰性葡萄球菌還具有異質性耐藥的特點。因此，探討凝固酶陰性葡萄球菌感染的特點，做好預防措施，顯得尤為重要。現就凝固酶陰性葡萄球菌感染的流行病學及耐藥因素作一綜述，為防治凝固酶陰性葡萄球菌感染提供新思路。
一 流行病學
自1880年Pasteur和Ogston檢出第一株凝固酶陰性葡萄球菌以來，目前鑒定出的凝固酶陰性葡萄球菌已超過了40種[1]。健康成人皮膚表面寄居的凝固酶陰性葡萄球菌有10~1×105 CFU/cm3[2]，其中表皮葡萄球菌就有10~24種不同類型[3]，因此各種有創操作都極易將正常寄居的細菌帶入無菌體腔而引起感染。
早在1985年Anday等[4]就發現凝固酶陰性葡萄球菌極易在新生兒中引起感染，在美國重癥加強治療病房患兒中，凝固酶陰性葡萄球菌感染占所有致病菌的34%，而在菌血癥中的比例可高達71%。2013年中國CHINET細菌耐藥性監測結果顯示，血液和無菌體液中分離的凝固酶陰性葡萄球菌占葡萄球菌屬的34.9%，其中甲氧西林耐藥菌株占73.5%[5]。此外，該研究還發現在革蘭陽性球菌中腸球菌屬和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率較往年增多，金黃色葡萄球菌和鏈球菌屬減少。2012年加拿大一項關于導管相關性血流感染的研究發現，凝固酶陰性葡萄球菌在導管相關性感染中所占的比例高達53%，而甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌所占的比例從原來的70%降至40%以下[6]。假體瓣膜心內膜炎感染雖然不常見，但是一旦感染，致病菌通常也是凝固酶陰性葡萄球菌(主要為表皮葡萄球菌)。肺部感染的病原菌與發病時間及發病場所有關，2012歐陽穎等[7]在新生兒呼吸機相關性肺炎病原菌的研究中發現，凝固酶陰性葡萄球菌占全部病原菌的28.75%，而且表皮葡萄球菌的檢出有增多趨勢。
其他常見的感染部位還有手術后感染和泌尿系統感染。外科手術部位感染中凝固酶陰性葡萄球菌所占的比例僅次于金黃色葡萄球菌，其中表皮葡萄球菌感染和醫療器械的植入密切相關，并通過粘附在移植物表面產生致密的生物膜而阻擋抗菌藥物發揮作用，最終常常需要移除相關植入物才能實現徹底治愈，這對骨和關節修補術有著毀滅性的影響。腐生葡萄球菌由于其獨特的產粘附蛋白的功能，可粘附于人體泌尿系統上皮細胞，并且能快速適應滲透壓和pH的改變，通過產尿素酶在尿液中生長繁殖，是泌尿系統感染中最常見的革蘭陽性菌。
二 耐藥機制
1．耐藥率：近年來，凝固酶陰性葡萄球菌越來越受到大家的關注，除感染發生率高外，另一個重要的原因是凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率也很高，而且容易發生多重耐藥(一種或多種耐藥率可高達80.4%[8])。意大利、西班牙等歐洲國家關于無菌體液標本的臨床數據顯示，就甲氧西林而言，金黃色葡萄球菌耐藥比例為30%，而凝固酶陰性葡萄球菌耐藥比例可高達60%~70%[9-11]。2002年一項澳大利亞和德國多家醫院合作進行的關于敗血癥病原菌的研究顯示，就苯唑西林而言，金黃色葡萄球菌耐藥比例為15%，而凝固酶陰性葡萄球菌耐藥比例高達68%[12]。甲氧西林耐藥的葡萄球菌不僅對β內酰胺類抗生素耐藥，也對很多其他類型的抗生素耐藥。一項關于假體關節葡萄球菌感染的研究發現，和金黃色葡萄球菌相比，凝固酶陰性葡萄球菌更易發生甲氧西林和氟喹諾酮類耐藥[13]。而另一項相似的研究則發現，對替考拉寧敏感性降低的表皮葡萄球菌百分之百對甲氧西林耐藥[14]。
2．生物膜：醫療器械相關的凝固酶陰性葡萄球菌感染通常很難治愈，最終常常需要移除植入物，這主要和凝固酶陰性葡萄球菌強大的產生物膜能力相關。有研究提示，65%的醫院內感染和生物膜形成有關[15]。凝固酶陰性葡萄球菌中表皮葡萄球菌產生物膜的比例最高，其次為溶血性葡萄球菌和路鄧葡萄球菌，而mecA基因陽性和甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌產生物膜的能力更強[16]。凝固酶陰性葡萄球菌形成生物膜經過兩步，開始細菌粘附是通過莢膜類多糖粘附素(PSA)，以后細菌間粘附與聚集則主要是由ica(intercellular adhesion)操縱子編碼的細胞間多糖粘附素(PIA)完成。凝固酶陰性葡萄球菌通過產生的粘附素和人體蛋白特異性結合，并快速在血管導管及其他植入物表面形成頑固的生物膜，從而逃避宿主免疫和阻擋抗菌藥物發揮作用[17]，而處于生物膜階段的細菌由于發生表型變化、增殖減慢等環境適應性改變，使之對抗生素的耐藥性增加數倍[18]，最終導致抗菌藥物治療失敗而不得不移除植入物，這不僅增加了住院費用和住院時間，同時也增加了患者的痛苦。
3．耐藥質粒(plasmid)：凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率及多重耐藥率高，與耐藥質粒有關。這些質粒可通過轉化、轉導等方式進行耐藥性轉移，使得耐藥細菌得以不斷繁殖和擴散。一項關于產β內酰胺酶葡萄球菌耐藥性的研究顯示，耐藥細菌的傳播主要和耐藥質粒的轉移有關，只有少數和染色體介導有關[19]。此外，耐藥質粒還可以介導細菌耐藥性的水平轉移。中國2大省市31個牧場禽類感染菌的研究發現，介導細菌多重耐藥的cfr基因廣泛存在于雞、鴨、豬之間[20]。2013年中國衛生部耐藥監測網中檢測到4株利奈唑胺耐藥凝固酶陰性葡萄球菌，進一步分析發現此4株耐藥菌和最早從豬身上分離所得的耐藥菌攜帶著同樣的cfr耐藥質粒[21]。由此可見，耐藥質粒轉移是凝固酶陰性葡萄球菌高耐藥率及多重耐藥率的重要影響因素。
4．異質性耐藥：異質性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(hVISA)是指金黃色葡萄球菌母代對萬古霉素的最小抑菌濃度(MIC)在敏感范圍以內(MIC≤ 2 mg/L)，而子代卻含有少量能在≥4 mg/L的萬古霉素培養基上生長的耐藥亞群，發生率為1/100萬[22]。 有文獻指出hVISA是萬古霉素治療失敗的獨立相關因素[23]，而Park等[24]研究發現，與金黃色葡萄球菌相比，凝固酶陰性葡萄球菌更易發生異質性萬古霉素中介現象，而且異質性萬古霉素中介的凝固酶陰性葡萄球菌多見于萬古霉素MIC值為2 mg/L或4 mg/L的菌株[25]。凝固酶陰性葡萄球菌中最具多重耐藥趨勢的溶血性葡萄球菌，最先表現出對糖肽類抗生素敏感性降低，有研究顯示這可能與替考拉寧耐藥異質性基因在溶血性葡萄球菌中的廣泛表達有關[26-27]。因此，在治療溶血性葡萄球菌感染時，需謹慎參考標準肉湯稀釋法測定的糖肽類藥物敏感性。對于萬古霉素MIC值≥2 mg/L的凝固酶陰性葡萄球菌，若萬古霉素臨床療效不佳，應警惕異質性耐藥的可能，并根據藥敏結果盡早更換其他抗生素治療。
三 預防
由于凝固酶陰性葡萄球菌強大的粘附及產生物膜的特性，一旦感染，很難徹底清除細菌，這不僅會增加住院費用和延長住院時間，也會因為需要移除植入物而增加患者的痛苦。因此，預防凝固酶陰性葡萄球菌感染顯得尤為重要。凝固酶陰性葡萄球菌主要是在機體免疫功能低下或進入非正常寄居部位時引起感染，增強機體免疫力和防止菌群移位是預防凝固酶陰性葡萄球菌感染的主要措施。住院患者，尤其是危重病患者，其自身抗感染能力受原發疾病的影響均有不同程度的下降，所以在積極治療原發疾病的同時，必須加強營養支持，增強患者的自身免疫力，以守好感染的第一道防線。其次，醫生需準確把握診療操作及手術適應證，避免不必要的有創檢查及操作，減少醫療器械的植入，降低細菌在移植物表面粘附并形成生物膜的風險。最后，所有的有創操作前都必須嚴格按照診療規范進行皮膚表面及黏膜的消毒，杜絕將體表正常寄居的細菌帶入無菌體內。有研究顯示規范的診療操作可減少6%~32%的醫院內感染，預防10%~70%的導管相關性血流感染[28]。對已經感染凝固酶陰性葡萄球菌的患者，先按照社區獲得性感染還是醫院內感染選擇合適的經驗性治療抗菌藥物，并根據最終鑒定出的細菌類型和藥敏結果結合臨床療效及時調整用藥。
凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)是皮膚、口腔及腸道的正常菌群之一，由于大多數的凝固酶陰性葡萄球菌能與人體建立共生關系而被視為非致病菌，但是隨著凝固酶陰性葡萄球菌在無菌體液及感染部位中的檢出率不斷增加，其致病作用越來越受到關注。20世紀80年代后，醫院內感染日漸增多，病原學方面最顯著的變化是多重耐藥菌株的出現，凝固酶陰性葡萄球菌成為了主要的致病菌之一。凝固酶陰性葡萄球菌可在機體免疫功能低下或進入非正常寄居部位時通過粘附作用在局部形成生物膜，使得藥物難以發揮作用，同時耐藥菌株的耐藥質粒可通過轉化、轉導等方式在不同細菌之間轉移耐藥性，而且凝固酶陰性葡萄球菌還具有異質性耐藥的特點。因此，探討凝固酶陰性葡萄球菌感染的特點，做好預防措施，顯得尤為重要。現就凝固酶陰性葡萄球菌感染的流行病學及耐藥因素作一綜述，為防治凝固酶陰性葡萄球菌感染提供新思路。
一 流行病學
自1880年Pasteur和Ogston檢出第一株凝固酶陰性葡萄球菌以來，目前鑒定出的凝固酶陰性葡萄球菌已超過了40種[1]。健康成人皮膚表面寄居的凝固酶陰性葡萄球菌有10~1×105 CFU/cm3[2]，其中表皮葡萄球菌就有10~24種不同類型[3]，因此各種有創操作都極易將正常寄居的細菌帶入無菌體腔而引起感染。
早在1985年Anday等[4]就發現凝固酶陰性葡萄球菌極易在新生兒中引起感染，在美國重癥加強治療病房患兒中，凝固酶陰性葡萄球菌感染占所有致病菌的34%，而在菌血癥中的比例可高達71%。2013年中國CHINET細菌耐藥性監測結果顯示，血液和無菌體液中分離的凝固酶陰性葡萄球菌占葡萄球菌屬的34.9%，其中甲氧西林耐藥菌株占73.5%[5]。此外，該研究還發現在革蘭陽性球菌中腸球菌屬和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率較往年增多，金黃色葡萄球菌和鏈球菌屬減少。2012年加拿大一項關于導管相關性血流感染的研究發現，凝固酶陰性葡萄球菌在導管相關性感染中所占的比例高達53%，而甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌所占的比例從原來的70%降至40%以下[6]。假體瓣膜心內膜炎感染雖然不常見，但是一旦感染，致病菌通常也是凝固酶陰性葡萄球菌(主要為表皮葡萄球菌)。肺部感染的病原菌與發病時間及發病場所有關，2012歐陽穎等[7]在新生兒呼吸機相關性肺炎病原菌的研究中發現，凝固酶陰性葡萄球菌占全部病原菌的28.75%，而且表皮葡萄球菌的檢出有增多趨勢。
其他常見的感染部位還有手術后感染和泌尿系統感染。外科手術部位感染中凝固酶陰性葡萄球菌所占的比例僅次于金黃色葡萄球菌，其中表皮葡萄球菌感染和醫療器械的植入密切相關，并通過粘附在移植物表面產生致密的生物膜而阻擋抗菌藥物發揮作用，最終常常需要移除相關植入物才能實現徹底治愈，這對骨和關節修補術有著毀滅性的影響。腐生葡萄球菌由于其獨特的產粘附蛋白的功能，可粘附于人體泌尿系統上皮細胞，并且能快速適應滲透壓和pH的改變，通過產尿素酶在尿液中生長繁殖，是泌尿系統感染中最常見的革蘭陽性菌。
二 耐藥機制
1．耐藥率：近年來，凝固酶陰性葡萄球菌越來越受到大家的關注，除感染發生率高外，另一個重要的原因是凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率也很高，而且容易發生多重耐藥(一種或多種耐藥率可高達80.4%[8])。意大利、西班牙等歐洲國家關于無菌體液標本的臨床數據顯示，就甲氧西林而言，金黃色葡萄球菌耐藥比例為30%，而凝固酶陰性葡萄球菌耐藥比例可高達60%~70%[9-11]。2002年一項澳大利亞和德國多家醫院合作進行的關于敗血癥病原菌的研究顯示，就苯唑西林而言，金黃色葡萄球菌耐藥比例為15%，而凝固酶陰性葡萄球菌耐藥比例高達68%[12]。甲氧西林耐藥的葡萄球菌不僅對β內酰胺類抗生素耐藥，也對很多其他類型的抗生素耐藥。一項關于假體關節葡萄球菌感染的研究發現，和金黃色葡萄球菌相比，凝固酶陰性葡萄球菌更易發生甲氧西林和氟喹諾酮類耐藥[13]。而另一項相似的研究則發現，對替考拉寧敏感性降低的表皮葡萄球菌百分之百對甲氧西林耐藥[14]。
2．生物膜：醫療器械相關的凝固酶陰性葡萄球菌感染通常很難治愈，最終常常需要移除植入物，這主要和凝固酶陰性葡萄球菌強大的產生物膜能力相關。有研究提示，65%的醫院內感染和生物膜形成有關[15]。凝固酶陰性葡萄球菌中表皮葡萄球菌產生物膜的比例最高，其次為溶血性葡萄球菌和路鄧葡萄球菌，而mecA基因陽性和甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌產生物膜的能力更強[16]。凝固酶陰性葡萄球菌形成生物膜經過兩步，開始細菌粘附是通過莢膜類多糖粘附素(PSA)，以后細菌間粘附與聚集則主要是由ica(intercellular adhesion)操縱子編碼的細胞間多糖粘附素(PIA)完成。凝固酶陰性葡萄球菌通過產生的粘附素和人體蛋白特異性結合，并快速在血管導管及其他植入物表面形成頑固的生物膜，從而逃避宿主免疫和阻擋抗菌藥物發揮作用[17]，而處于生物膜階段的細菌由于發生表型變化、增殖減慢等環境適應性改變，使之對抗生素的耐藥性增加數倍[18]，最終導致抗菌藥物治療失敗而不得不移除植入物，這不僅增加了住院費用和住院時間，同時也增加了患者的痛苦。
3．耐藥質粒(plasmid)：凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率及多重耐藥率高，與耐藥質粒有關。這些質粒可通過轉化、轉導等方式進行耐藥性轉移，使得耐藥細菌得以不斷繁殖和擴散。一項關于產β內酰胺酶葡萄球菌耐藥性的研究顯示，耐藥細菌的傳播主要和耐藥質粒的轉移有關，只有少數和染色體介導有關[19]。此外，耐藥質粒還可以介導細菌耐藥性的水平轉移。中國2大省市31個牧場禽類感染菌的研究發現，介導細菌多重耐藥的cfr基因廣泛存在于雞、鴨、豬之間[20]。2013年中國衛生部耐藥監測網中檢測到4株利奈唑胺耐藥凝固酶陰性葡萄球菌，進一步分析發現此4株耐藥菌和最早從豬身上分離所得的耐藥菌攜帶著同樣的cfr耐藥質粒[21]。由此可見，耐藥質粒轉移是凝固酶陰性葡萄球菌高耐藥率及多重耐藥率的重要影響因素。
4．異質性耐藥：異質性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(hVISA)是指金黃色葡萄球菌母代對萬古霉素的最小抑菌濃度(MIC)在敏感范圍以內(MIC≤ 2 mg/L)，而子代卻含有少量能在≥4 mg/L的萬古霉素培養基上生長的耐藥亞群，發生率為1/100萬[22]。 有文獻指出hVISA是萬古霉素治療失敗的獨立相關因素[23]，而Park等[24]研究發現，與金黃色葡萄球菌相比，凝固酶陰性葡萄球菌更易發生異質性萬古霉素中介現象，而且異質性萬古霉素中介的凝固酶陰性葡萄球菌多見于萬古霉素MIC值為2 mg/L或4 mg/L的菌株[25]。凝固酶陰性葡萄球菌中最具多重耐藥趨勢的溶血性葡萄球菌，最先表現出對糖肽類抗生素敏感性降低，有研究顯示這可能與替考拉寧耐藥異質性基因在溶血性葡萄球菌中的廣泛表達有關[26-27]。因此，在治療溶血性葡萄球菌感染時，需謹慎參考標準肉湯稀釋法測定的糖肽類藥物敏感性。對于萬古霉素MIC值≥2 mg/L的凝固酶陰性葡萄球菌，若萬古霉素臨床療效不佳，應警惕異質性耐藥的可能，并根據藥敏結果盡早更換其他抗生素治療。
三 預防
由于凝固酶陰性葡萄球菌強大的粘附及產生物膜的特性，一旦感染，很難徹底清除細菌，這不僅會增加住院費用和延長住院時間，也會因為需要移除植入物而增加患者的痛苦。因此，預防凝固酶陰性葡萄球菌感染顯得尤為重要。凝固酶陰性葡萄球菌主要是在機體免疫功能低下或進入非正常寄居部位時引起感染，增強機體免疫力和防止菌群移位是預防凝固酶陰性葡萄球菌感染的主要措施。住院患者，尤其是危重病患者，其自身抗感染能力受原發疾病的影響均有不同程度的下降，所以在積極治療原發疾病的同時，必須加強營養支持，增強患者的自身免疫力，以守好感染的第一道防線。其次，醫生需準確把握診療操作及手術適應證，避免不必要的有創檢查及操作，減少醫療器械的植入，降低細菌在移植物表面粘附并形成生物膜的風險。最后，所有的有創操作前都必須嚴格按照診療規范進行皮膚表面及黏膜的消毒，杜絕將體表正常寄居的細菌帶入無菌體內。有研究顯示規范的診療操作可減少6%~32%的醫院內感染，預防10%~70%的導管相關性血流感染[28]。對已經感染凝固酶陰性葡萄球菌的患者，先按照社區獲得性感染還是醫院內感染選擇合適的經驗性治療抗菌藥物，并根據最終鑒定出的細菌類型和藥敏結果結合臨床療效及時調整用藥。